謝英花，楊雪

1.寧波市江東區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，浙江 寧波 315100 2.中國(guó)人民解放軍第113醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 寧波 315040

壽胎丸合四物湯加地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床療效觀察

謝英花1，楊雪2

1.寧波市江東區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，浙江 寧波 315100 2.中國(guó)人民解放軍第113醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 寧波 315040

目的：觀察壽胎丸合四物湯加地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。方法：將72例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者隨機(jī)分為2組各36例，對(duì)照組以地屈孕酮片治療，觀察組于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用壽胎丸合四物湯加減治療。統(tǒng)計(jì)2組的臨床療效及妊娠結(jié)局，觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分、D-二聚體、腫瘤細(xì)胞因子（TNF）-α水平的變化，觀察治療期間的不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療后，觀察組治療總有效率91.7%，明顯高于對(duì)照組的52.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組再次流產(chǎn)率19.4%，對(duì)照組再次流產(chǎn)率69.4%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療后，2組中醫(yī)證候積分、D-二聚體、TNF-α水平均較治療前下降，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)值均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01，P<0.05）。結(jié)論：壽胎丸合四物湯加地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者療效顯著且安全。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；腎虛血瘀型；壽胎丸合四物湯；地屈孕酮片

臨床上，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要是指患者與同一性伴侶發(fā)生2次或以上自然流產(chǎn)，且大多發(fā)生于孕12周前。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制主要是因患者胎盤(pán)血管微血栓形成而致胎盤(pán)血液循環(huán)障礙，最終影響胎兒的血氧供應(yīng)而使胎兒處于缺氧狀態(tài)導(dǎo)致流產(chǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要是對(duì)癥支持治療，因此存在一定局限性。中醫(yī)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的認(rèn)識(shí)、治療歷史悠久，且積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。中西醫(yī)結(jié)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，療效可靠，深受臨床醫(yī)生及患者所青睞。本研究觀察壽胎丸合四物湯加地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血β-HCG提示早孕，既往自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，抗子宮內(nèi)膜抗體等免疫性抗體為陰性，夫妻雙方染色體檢查正常且無(wú)家族遺傳病，婦科B超等檢查提示無(wú)生殖器官解剖畸形或器質(zhì)性疾病、無(wú)生殖道感染，甲狀腺功能及性軸等內(nèi)分泌檢查提示正常。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 辨證基本證型屬腎虛血瘀型，主癥：屢孕屢墮連續(xù)2次或以上，現(xiàn)再次妊娠、腰酸痛等；次癥：面色晦暗，頭暈耳鳴，夜尿頻數(shù)，兩膝酸軟，性欲減退，倦怠乏力，舌淡苔白，或舌紫暗，有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉細(xì)等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)，22～40歲間

有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的早孕女性，同意參與研究且簽署知情同意書(shū)，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，近1月內(nèi)未服用過(guò)激素類或抗凝藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 夫妻雙方染色體異常，內(nèi)分泌檢查異常，妊娠期因外傷所致自然流產(chǎn)，患有內(nèi)科疾病或嚴(yán)重性肝腎功能障礙或自身免疫性疾病、精神疾病，過(guò)敏體質(zhì)等。

1.5 一般資料 以寧波市江東區(qū)婦幼保健院2014年1月—2015年9月收治的72例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)拋硬幣法分為2組各36例。觀察組年齡22～37歲，平均(30.5±3.1)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均(2.7±0.3)次；孕周37～75天，平均(52.1±3.6)天。對(duì)照組年齡23～39歲，平均(30.7±3.3)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均(2.6±0.2)次；孕周38～79天，平均(52.4±3.7)天。2組年齡、流產(chǎn)次數(shù)和孕周等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，大體上具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 地屈孕酮片[商品名：達(dá)芙通，規(guī)格：10 mg，生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.(荷蘭)，生產(chǎn)批號(hào)：349505]，每次口服10 mg，每天2次。

2.2 觀察組 于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加壽胎丸合四物湯加減(去川芎，加丹參)，處方：菟絲子、桑寄生各30 g，續(xù)斷、杜仲各20 g，阿膠、當(dāng)歸、丹參各12 g，炒白芍、熟地黃各10 g，甘草6 g。肝郁者加香附6 g，氣虛明顯者加黃芪15 g，惡心明顯者加砂仁12 g，腰痛者加補(bǔ)骨脂15 g。由醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一熬制，每袋200 mL，每天2袋，早晚各服1次，7天為1療程。

2組患者均連續(xù)用藥28天。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)2組患者的臨床療效及妊娠結(jié)局，觀察2組患者治療前、后的中醫(yī)證候積分變化，檢測(cè)2組患者治療前、后的D-二聚體、腫瘤細(xì)胞因子(TNF)-α水平，觀察治療期間的不良反應(yīng)情況。采集2組患者的空腹靜脈血液2 mL，采用膠乳免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)分析儀檢測(cè)TNF-α水平。妊娠成功：妊娠超過(guò)以往月份且12周經(jīng)B超檢查提示胎兒發(fā)育正常；否則為妊娠失敗。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：0分：無(wú)任何癥狀；1分：偶爾發(fā)生腰酸痛、小腹墜痛等；2分：時(shí)有時(shí)無(wú)出現(xiàn)腰酸痛、小腹墜痛等；3分：持續(xù)存在腰酸痛、小腹墜痛等。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[3]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。痊愈：腰酸痛、小腹墜痛等癥狀不斷減輕直至消失，中醫(yī)證候積分減少＞80%；有效：腰酸痛、小腹墜痛等癥狀減輕，但癥狀存在，中醫(yī)證候積分減少40%～80%；無(wú)效：腰酸痛、小腹墜痛等癥狀持續(xù)存在，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少＜40%。

4.2 2組臨床療效比較 見(jiàn)表1。治療后，觀察組治療總有效率91.7%，明顯高于對(duì)照組的52.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 2組臨床療效比較 例

4.3 2組妊娠結(jié)局比較 觀察組妊娠成功29例，妊娠失敗(再次流產(chǎn))7例，再次流產(chǎn)率19.4%；對(duì)照組分別為11例、25例，再次流產(chǎn)率69.4%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 18.23，P=0.00)。

4.4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組中醫(yī)證候積分均較治療前下降，觀察組積分值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

4.5 2組治療前后D-二聚體、TNF-α水平比較 見(jiàn)表3。治療前，2組D-二聚體、TNF-α比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組D-二聚體、TNF-α水平均較治療前下降(P＜0.05)，觀察組2項(xiàng)指標(biāo)值均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s，n=36) 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s，n=36) 分

組別對(duì)照組觀察組t值P值治療前12.11±2.21 11.96±2.18治療后t值6.45 11.07 P值0.00 0.00 0.31 0.76 9.65±1.26 7.46±1.02 8.34 0.00

表3 2組治療前后D-二聚體、TNF-α水平比較(±s，n=36)

表3 2組治療前后D-二聚體、TNF-α水平比較(±s，n=36)

與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P< 0.05

組別對(duì)照組D-二聚體(μg/mL)時(shí)間治療前治療后治療前治療后1.61±0.31 0.98±0.21①觀察組1.58±0.35 0.72±0.13①②TN F-α(ng/L) 452.91±139.98 326.74±62.36①453.21±141.21 278.86±52.36①②

4.6 不良反應(yīng) 隨訪10月，2組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，同時(shí)未對(duì)胎兒產(chǎn)生影響。

5 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是婦產(chǎn)科的常見(jiàn)疾病，且發(fā)病率逐年升高，該病發(fā)病因素較多，如解剖因素、遺傳因素及感染等，但仍有部分患者發(fā)病原因不明[4]。TNF-α為T(mén)h1細(xì)胞的重要因子，大多認(rèn)為T(mén)NF-α由單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，妊娠期，大量巨噬細(xì)胞存在于胎盤(pán)及蛻膜附近的纖維組織中，該巨噬細(xì)胞在接受同種異型胎兒抗原刺激后將產(chǎn)生TNF-α。相關(guān)研究顯示，TNF-α與妊娠呈負(fù)相關(guān)性，TNF-α對(duì)胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化和增殖產(chǎn)生一定影響，并損傷蛻膜血管而致不良妊娠[5]。D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下而產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其含量升高則說(shuō)明患者體內(nèi)存在纖維蛋白血栓形成的纖溶，同時(shí)也是患者處于血栓前狀態(tài)的標(biāo)志。

胚胎形成起源于父母生殖之精的結(jié)合，而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精為生命之本，同時(shí)也是構(gòu)成生命的原始物質(zhì)。精在生命之初則已形成，在胎兒生長(zhǎng)、發(fā)育和誕生后的過(guò)程中，寄藏于腎，并在人的生、長(zhǎng)、壯、老、已的整個(gè)生命過(guò)程中起主導(dǎo)作用。《女科集略》云：“女子之腎脈系先于胎，是母之真氣，子所系也?！彼?，腎虛乃復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的根本病因，再考慮到臨床所見(jiàn)患者多兼夾血瘀，因此治療原則有健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)腎益氣及活血化瘀等[6]。古代醫(yī)家對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)十分重視通過(guò)補(bǔ)腎活血來(lái)防治，如壽胎丸、少腹逐瘀湯等。

從本次研究結(jié)果可知，治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P＜0.01)，再次流產(chǎn)率低于對(duì)照組(P＜0.01)。觀察組中醫(yī)證候積分、D-二聚體、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P＜0.01，P＜0.05)。隨訪期間，2組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，同時(shí)未對(duì)胎兒產(chǎn)生影響。這說(shuō)明采用壽胎丸合四物湯聯(lián)合地屈孕酮治療的療效優(yōu)于單純西藥治療。壽胎丸合四物湯方中的菟絲子可補(bǔ)腎固精；當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、潤(rùn)燥滑腸；熟地黃可補(bǔ)血滋陰及益精填髓；丹參可祛瘀止痛及活血通經(jīng)等。諸藥合用，具有補(bǔ)陽(yáng)益陰、補(bǔ)血活血等功效。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子中含有生物堿、多糖類及揮發(fā)油、黃酮類等化合物，菟絲子黃酮可調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能[7]；當(dāng)歸可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，然其所含的多糖成分可增強(qiáng)白細(xì)胞介素(IL)-2等表達(dá)，促進(jìn)TNF-α分泌[8]。白芍含芍藥苷等，而白芍總苷可降低TNF-α[9]。單純西醫(yī)治療雖可改善患者的臨床癥狀及血液循環(huán)，避免再次流產(chǎn)發(fā)生，但對(duì)患者的免疫損傷未產(chǎn)生抑制效果[10]；中西醫(yī)合用可有效改善患者的微循環(huán)，增強(qiáng)患者子宮與胎盤(pán)間的血液循環(huán)，促進(jìn)蛻膜發(fā)育，從而防止蛻膜血栓胎盤(pán)灶梗死，抑制母體對(duì)胚胎的排斥，從而起到顯著療效[11]。

綜上所述，應(yīng)用壽胎丸合四物湯加地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者療效顯著且安全。但本次研究因受時(shí)間等因素影響而致研究結(jié)果不全面，所以為得出更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，需收集更多樣本，并對(duì)患者進(jìn)行更細(xì)致地分組以得出更好的結(jié)論。

[1] 樂(lè)杰．?huà)D產(chǎn)科學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：123-145.

[2] 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002.

[3]曹澤毅．中華婦產(chǎn)科學(xué)[M]．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：4287.

[4]郭玉琪，李曉倩，張俊清，等．復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者免疫治療前后T淋巴細(xì)胞表達(dá)率與治療效果的臨床觀察[J]．中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014，22(1)：41-43．

[5]張勁豐，蘇榮，莊健海，等．復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血清學(xué)診斷中3種 ELISA試劑檢測(cè)封閉抗體的比較[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2013，34(6)：925-927．

[6]何軍琴，李瑪建，王玉雯，等．養(yǎng)血安胎顆粒對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的中西結(jié)合干預(yù)模式的建立[J]．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9(6)：620-623．

[7]朱曉南，宗利麗，張宸銘，等．菟絲子及其主要成分黃酮對(duì)腎虛排卵障礙大鼠的影響[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(8)：169-172．

[8]李曦，張麗宏，王曉曉，等．當(dāng)歸化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]．中藥材，2013，36(6)：1023-1028．

[9]夏穎，殷志爽，石晨，等．白芍提取物及其有效成分抗氧化活性的研究[J]．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34(1)：120-125．

[10]趙靜，鞏曉蕓，胡泊，等．復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者Th1/Th2細(xì)胞因子失衡及淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療的療效[J]．中國(guó)婦幼保健，2013，28(5)：804-806．

[11]譚展望，雷磊，羅蕾，等．壽胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)小鼠蛻膜蛋白質(zhì)組的影響[J]．中國(guó)中藥雜志，2013，38(4)：591-596．

（責(zé)任編輯：吳凌）

R714.21

A

0256-7415（2016）06-0156-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.06.068

2016-02-10

謝英花（1963-），女，副主任醫(yī)師，研究方向：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。