高方銘 易江華 葉興東 肖常青 高愛莉 劉玉梅 戴向農(nóng)

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所 廣州市皮膚病防治所,廣州 510095;2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科，廣州 510145)

1%盧立康唑乳膏治療念珠菌性包皮龜頭炎多中心療效觀察

高方銘1易江華2葉興東1肖常青1高愛莉1劉玉梅1戴向農(nóng)1

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所 廣州市皮膚病防治所,廣州 510095;2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科，廣州 510145)

目的 觀察1%盧立康唑乳膏治療念珠菌性包皮龜頭炎臨床療效及安全性。方法 70例患者隨機(jī)分為兩組，治療組38例，對照組32例，分別外涂1%盧立康唑乳膏與2%酮康唑乳膏，每日1次，治療1周及2周后根據(jù)臨床癥狀、體征及真菌學(xué)檢查判定療效，并根據(jù)不良反應(yīng)評價其安全性。結(jié)果 盧立康唑乳膏組1周真菌學(xué)清除率高于酮康唑乳膏組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，而臨床療效及2周真菌學(xué)清除率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)；兩組在臨床療效、癥狀及體征評分方面未見明顯差異 (P>0.05)。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏治療念珠菌性包皮龜頭炎具有良好的療效及安全性，值得臨床推廣。

盧立康唑；念珠菌性包皮龜頭炎；療效觀察

[Chin J Mycol，2016，11(6):381-384]

念珠菌性包皮龜頭炎 (candidal balanoposthitis，CB)是由念珠菌感染所致的男性龜頭包皮炎癥性疾病，是一種性接觸傳播疾病。人群發(fā)病率視年齡組及患者自身特征而異，本病復(fù)發(fā)率高，尤其合并包皮過長及性伴患復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病者[1]。念珠菌性龜頭炎治療的主要方法還是外用抗真菌制劑，如酮康唑或制霉素制劑，但不同制劑療效不一[2]。盧立康唑是一種較新的唑類抗真菌藥物，2012年進(jìn)入臨床使用，已有報道用來治療皮膚表皮癬菌病并取得良好效果，但治療念珠菌性包皮龜頭炎的報道少見。本文總結(jié)了2015年6月～2016年6月使用1%盧立康唑乳膏治療38例念珠菌性包皮龜頭炎的病例，并與酮康唑乳膏進(jìn)行對照，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選共70例，其中，廣州市皮膚病防治所30例，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科40例。患者知情同意后進(jìn)行皮屑真菌鏡檢和念珠菌培養(yǎng)，常規(guī)血液、尿液、肝腎功能檢測。入選標(biāo)病例符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①患者有不同程度包皮龜頭潮紅、丘疹、斑丘疹、糜爛，膿皰等，包皮內(nèi)板或龜頭冠狀溝有奶酪樣斑片，可伴有不同程度的瘙癢或不適感。②10%KOH鏡檢可見假菌絲和 (或)真菌培養(yǎng)鑒定為念珠菌屬。③4周內(nèi)未局部或全身使用激素、抗真菌藥物；無糖尿病、HIV感染、重要免疫缺陷性疾病等。排除病例標(biāo)準(zhǔn)為：①繼發(fā)嚴(yán)重感染或伴有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者。②8周內(nèi)系統(tǒng)使用激素或4周內(nèi)使用過抗真菌。③納入研究后不到一周中途退出或連用其他可能影響結(jié)果判斷的治療措施者。

1.2 藥物及治療方法

1%盧立康唑乳膏，由海南海靈制藥有限公司生產(chǎn) (國藥準(zhǔn)字H20120047,批號1305102)。對照組應(yīng)用酮康唑乳膏 (西安楊森制藥有限公司產(chǎn)金達(dá)克寧，國藥準(zhǔn)字H20043172)。清水洗凈患處后，用手指將藥膏涂抹在全部皮損表面及其外圍2.5 cm健康皮膚以內(nèi)，然后自然暴露干燥5 min，每日1次，連續(xù)14 d。所有患者于初診當(dāng)天及用藥第7天、第14天記錄臨床癥狀、體征、不良反應(yīng)，并進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)，治療前及治療結(jié)束查血、尿常規(guī)及肝腎功能。并囑治療期間避免性生活。

1.3 臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效以療效指數(shù)作為評定指標(biāo)，包括自覺癥狀 (按無=0，輕度不適感=1分，癢但不影響生活=2分，瘙癢且影響生活=3分)；皮損炎癥程度 (按無明顯體征=0，紅斑丘疹脫屑=1分，糜爛滲出=2分，膿皰=3分。療效指數(shù)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%；痊愈為臨床癥狀與體征完全消失,療效指數(shù)為100%；顯效為皮損和自覺癥狀顯著改善，療效指數(shù)≥60%；好轉(zhuǎn)為皮損和自覺癥狀減輕，療效指數(shù)≥30%；無效為皮損和自覺癥狀無減輕，或療效指數(shù)<30%?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)合計×100%。

1.4 真菌學(xué)療效評價標(biāo)準(zhǔn)

清除為真菌學(xué)檢查陰性；未清除為真菌學(xué)檢查陽性。

1.5 安全性評估

治療前與停藥時均進(jìn)行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查，隨時觀察藥物試驗期間發(fā)生的不良事件，并分析藥物與不良現(xiàn)象之間的因果關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Epidata數(shù)據(jù)錄入，SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

患者年齡16～78歲，平均41.5歲；病程2 d～2個月，平均9.7 d。未婚17例，已婚53例,合并有不同程度包皮過長56例，所有患者均有不潔性接觸史，性伴或配偶有念珠菌陰道炎史。兩組患者年齡及病程均比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

兩組1周時與2周時臨床療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2分別為0.959、0.443，P均>0.05)。兩組臨床療效見表1。

兩種藥物對患者癥狀體征改善情況比較：為了解兩種外用唑類藥物對患者癥狀、體征改善的差異，我們對其進(jìn)行進(jìn)一步統(tǒng)計分析，兩組藥物在治療前、治療1周、治療2周時，癥狀、體征及總積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，提示兩組臨床療效相近。見表2。

兩組藥物1周時真菌清除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.58，P<0.05)；2周時真菌清除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.01，P>0.05)。兩組真菌學(xué)療效見圖1。

不良反應(yīng)：停藥后復(fù)查所有患者血、尿常規(guī)，肝腎功能均示正常。兩組在2周末時各發(fā)現(xiàn)1例不良事件。盧立康唑組1例出現(xiàn)局部輕度灼熱感及紅腫；酮康唑組1例出現(xiàn)局部輕度紅腫、潮紅伴瘙癢加重。均為一過性刺激反應(yīng)，兩組均未見全身毒副反應(yīng)。兩組不良事件比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.015，P>0.05)。

3 討 論

念珠菌性包皮龜頭炎屬于一種常見的性傳播性疾病。念珠菌為條件致病菌，在機(jī)體患糖尿病、抵抗力下降、長期口服激素或抗生素引起菌群失調(diào)時，可大量繁殖并引起皮膚黏膜炎癥，尤其合并包皮過長者，往往遷延難愈[3-4]，嚴(yán)重者影響患者自信心與夫妻生活。

表1 兩組藥物臨床療效對比 (n=70)

積分治療時間治療組對照組t值P值自覺癥狀積分治療前1.76±0.541.75±0.620.100.931周末0.74±0.450.75±0.720.090.932周末0.63±0.540.72±0.580.650.52體征積分治療前2.11±0.861.84±0.771.330.191周末1.03±0.911.03±1.000.020.982周末0.47±0.640.72±0.811.410.17總積分治療前3.87±0.913.59±0.951.240.221周末1.76±1.281.98±1.580.110.962周末1.10±1.371.44±1.361.020.32

圖1 兩組真菌學(xué)清除率對比 (%)

Fig.1 Comparison of mycological clearance rate in two groups (%)

盧立康唑是一種新型唑類廣譜抗真菌藥物，作用機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞色素P450，從而減少細(xì)胞膜麥角固醇生物合成[5]。體內(nèi)外實驗均證明盧立康唑?qū)δ钪榫?、馬拉色菌以及煙曲霉均有很好的抗菌效果，對紅色毛癬菌效果與特比萘芬類似[6]。體外研究發(fā)現(xiàn)，盧立康唑?qū)ΤＲ娔钪榫哂休^好的敏感性，其最小抑菌濃度 (MIC)范圍為0.03～8 mg/L，與酮康唑、克霉唑相似，幾何均數(shù)為0.087 mg/L，優(yōu)于聯(lián)苯芐唑 (1.050 mg/L)、舍得康唑 (0.187 mg/L)及益康唑 (0.207 mg/L)[7]。

以往的研究表明，1%盧立康唑乳膏用于治療表皮癬菌病具有顯著的療效[8-9]。本次臨床觀察1%盧立康唑乳膏用于治療念珠菌性包皮龜頭炎，結(jié)果顯示，1周時真菌學(xué)清除率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，而2周時真菌學(xué)清除率、臨床療效、癥狀及體征評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。個別患者在用藥后局部出現(xiàn)輕度灼熱感及紅腫，停藥后癥狀逐漸消退，未見全身不良反應(yīng)。結(jié)果表明1%盧立康唑乳膏不僅對皮膚癬菌病，而且念珠菌性包皮龜頭炎具有良好的療效，其臨床療效與酮康唑相近。直接外用1次/d，相比以往多數(shù)抗真菌外用藥2～3次/d，患者具有更好的依從性，并且具有良好的安全性，無口服抗真菌藥物的副作用。

本試驗不足之處，由于試驗設(shè)計初為考慮藥物的安全性及患者依從性，僅設(shè)計用藥頻率1次/d，連續(xù)2周，未進(jìn)行2次/d或延長療程對療效的觀察，屬于臨床開放性試驗，再者，本次觀察患者例數(shù)不多，時間不足，未能進(jìn)行后期隨訪了解其長期療效及復(fù)發(fā)率等，其長期療效有待進(jìn)一步觀察。

[1] Achkar JM,Fries BC.Candidainfections of the genitourinary tract[J].Clin Microbiol Rev,2010,23(2):253-273.

[2] 趙辨.中國臨床皮膚病學(xué)[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2010:1333.

[3] 楊連娟,高志琴,龔偉明,等.念珠菌性包皮龜頭炎56例臨床分析[J].中國真菌學(xué)雜志,2013,8(2):87-89.

[4] Lakshmi N,Hemalatha N,Krishna P.Isolation,speciation and antifungal susceptibility patterns of candida isolated from cases of chronic balanoposthitis[J].Int J Med Sci,2016,4(7):2817-2821.

[5] Jarratt M,Jones T,Adelglass J,et al.Efficacy and safety of once-daily luliconazole 1% cream in patients≥12 years of age with interdigitaltineapedis:a phase 3,randomized,double-blind,vehicle-controlled study[J].J Drugs Dermatol,2014,13(7):838-846.

[6] Khanna D,Bharti S.Luliconazole for the treatment of fungal infections:an evidence-based review[J].Core evidence,2014,9:113.

[7] 蔡晴,王樂,曾榮,等.盧立康唑等七種咪唑類抗真菌藥物對常見念珠菌的體外活性檢測[J].中華皮膚科雜志,2012,45(8):538-540.

[8] 符美華,李岷,李若瑜,等.不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心,隨機(jī)雙盲對照研究[J].中華皮膚科雜志,2014,47(7):453-456.

[9] Jarratt M,Jones T,Kempers S,et al.Luliconazole for the treatment of interdigital tinea pedis:a double-blind,vehicle-controlled study[J].Cutis,2013,91(4):203-210.

[本文編輯] 施 慧

A multicenter study on curative effect of 1% luliconazole cream in treatment of candidal balanoposthitis

GAO Fang-ming1,YI Jiang-hua2,YE Xing-dong1,XIAO Chang-qing1,GAO Ai-li1,LIU Yu-mei1,DAI Xiang-nong1

(1.DepartmentofDermatology，GuangzhouInstituteofDermatology,Guangzhou510095，China；2.DepartmentofDermatology，TheAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510145,China)

Objective To investigate the curative efficiency and safety of luliconazole 1% cream in treating candidal balanoposthitis.Methods A total of 70 outpatients from department of Dermatology & STD were randomly divided into two groups.Among them,38 were given luliconazole 1% cream once a day (study group) while the others were given ketoconazole cream once a day (control group).The effect was evaluated based on scores of relief for symptoms,skin signs,and mycology inspection,while the safety was evaluated according to the side effects.Results The mycological clearance rate of 1% luliconazole cream was significantly higher than that of 2% ketoconazole cream one week after treatment (P<0.05),but there was no significant difference of clinical efficacy and mycological clearance rate between the two groups two weeks after treatment (P>0.05).No significant difference was observed between the two groups in evaluation scores of clinical effect,symptom and skin sign aspects.Conclusions The curative effect and safety for 1% luliconazole cream were comparable to those of 2% ketoconazole cream in treating candidal balanoposthitis.It is worth popularizing and applying clinically.

luliconazole；candidal balanoposthitis；curative effect

中國中西醫(yī)結(jié)合臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-002)

高方銘，男 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:469427058@qq.com

葉興東,E-mail:yxingdong@qq.com

R 519.3

A

1673-3827(2016)11-0381-04

2016-11-14