唐佩華，樊少儀，陳博南，黃超原，陳剛毅

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

補(bǔ)體系統(tǒng)活化對(duì)糖尿病腎病的影響及中醫(yī)藥干預(yù)作用

唐佩華1，樊少儀1，陳博南1，黃超原1，陳剛毅2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

糖尿病腎病；補(bǔ)體系統(tǒng)；中醫(yī)藥干預(yù)；綜述

糖尿病腎病(DN)逐漸成為慢性腎衰竭的主要原因，其日漸上升的發(fā)病率對(duì)社會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)和國家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大影響。調(diào)查顯示，亞洲人群2型糖尿病患者中有58.6%的患者進(jìn)展為臨床蛋白尿并出現(xiàn)腎功能損害[1]。雖然近年有許多對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的研究，但其機(jī)制尚未能完全闡明，其中，補(bǔ)體系統(tǒng)的作用在腎臟疾病中得到重視。隨著研究的進(jìn)展，補(bǔ)體系統(tǒng)在DN中的作用逐步被闡明。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)與DN

補(bǔ)體系統(tǒng)是由補(bǔ)體及其調(diào)節(jié)因子和相關(guān)膜蛋白組成的機(jī)體免疫反應(yīng)系統(tǒng)?？捎山?jīng)典激活途徑、凝集素激活途徑及旁路激活途徑3條途徑被激活，從而產(chǎn)生溶細(xì)胞、清除免疫復(fù)合物、介導(dǎo)炎癥[2]等效應(yīng)。經(jīng)典途徑從補(bǔ)體(C)1q開始，依次激活C2、C3，最終形成膜攻擊復(fù)合物(MAC)；旁路途徑由直接激活C3開始[3]；甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑是通過MBL與甘露聚糖、N-乙酰葡萄糖胺等糖蛋白結(jié)合，對(duì)內(nèi)皮糖基化起作用，并導(dǎo)致補(bǔ)體激活和組織損傷[4～5]，MBL與其相關(guān)的絲氨酸蛋白激酶MASP-1和MASP-2形成復(fù)合物，通過水解C4、C2后形成C3轉(zhuǎn)換酶，后者進(jìn)一步酶解C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5，形成由C5b-9組成的末端效應(yīng)產(chǎn)物即膜攻擊復(fù)合物(MAC)[6]。MAC可導(dǎo)致細(xì)胞穿孔壞死，且可插入細(xì)胞膜，激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和凋亡[7]。此外，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白在防御免疫介導(dǎo)的腎臟損傷中起重要作用[3]。其中，MBL途徑補(bǔ)體激活可能與DN的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)[8]。

補(bǔ)體系統(tǒng)參與DN的發(fā)生發(fā)展。正常情況下，補(bǔ)體成分以無活性狀態(tài)存在于血液和組織液中。補(bǔ)體過度活化是多種腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制之一[9]。在糖尿病患者血管、腎臟、視網(wǎng)膜等組織器官中，補(bǔ)體活化的終末產(chǎn)物C5b-9廣泛沉積[10～13]。研究顯示，DN患者機(jī)體內(nèi)MBL水平與微量白蛋白尿之間存在密切的關(guān)系[14]，可能與糖基化的改變可鈍化細(xì)胞表面重要的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致了MBL在腎臟的不適當(dāng)沉積和激活有關(guān)。由此可知，補(bǔ)體系統(tǒng)參與了DN的發(fā)生發(fā)展。

C3對(duì)DN的作用機(jī)制明確。血清中補(bǔ)體C3的含量最高，且補(bǔ)體激活的3條途徑均要通過活化C3。研究顯示，在DN的動(dòng)物模型中，C3膜攻擊單位廣泛沉積在腎小球基底膜、腎小球系膜和腎小管毛細(xì)血管壁中[15]，提示，補(bǔ)體系統(tǒng)C3是參與DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，其機(jī)制與C3a的化學(xué)趨化作用有關(guān)。補(bǔ)體活化時(shí)產(chǎn)生的片段導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集并釋放補(bǔ)體C3a，C3a可刺激肥大細(xì)胞釋放組胺和其他活性物質(zhì)[16]，引起血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管壁通透性增加、平滑肌收縮等效應(yīng)，從而導(dǎo)致腎臟病理損傷。特異性拮抗C3aR可以減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)和組織損傷[17]。

CD59是重要的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，參與調(diào)控補(bǔ)體的激活機(jī)制，對(duì)DN的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。CD59對(duì)細(xì)胞膜的攻擊破壞：CD59分子是以糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨著于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，能抑制C9與C5b-8結(jié)合，干擾MAC的形成，保護(hù)宿主細(xì)胞免受補(bǔ)體的攻擊[18]。有研究表明，人CD59發(fā)生突變后容易導(dǎo)致糖化失活，膜保護(hù)作用下降，從而引起DN的發(fā)生發(fā)展[19]。CD59抗補(bǔ)體攻擊的保護(hù)作用：CD59屬于膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，3種腎小球細(xì)胞(上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、膜細(xì)胞)均可表達(dá)CD59，被抗體中和后，補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解作用易感性增加[20]。在體條件下CD59在腎小球受到補(bǔ)體攻擊時(shí)具有重要的保護(hù)作用。

補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解作用主要針對(duì)病原體(細(xì)菌、病毒)以及受感染的細(xì)胞，通過一系列級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)，導(dǎo)致補(bǔ)體C9錨定在被攻擊細(xì)胞的細(xì)胞膜表面即C5b－9n，形成MAC。CD59是膜結(jié)合性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白中唯一作用于補(bǔ)體系統(tǒng)激活中末階段的抑制性蛋白[21]。研究表明，正常腎組織無或有極少量的C5b-9，C5b-9水平與組織病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，糖化CD59形成使補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解作用增強(qiáng)[22]。

2 中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DN具有一定的局限性，中醫(yī)藥治療日益受到患者的關(guān)注與信任，越來越多的患者求助于中醫(yī)藥治療。近年來進(jìn)行的諸多臨床試驗(yàn)也為臨床用藥和科學(xué)研究提供了大量的證據(jù)。但目前暫無通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)影響DN進(jìn)展的藥物研究。通過綜述中藥對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的影響，有望為DN的臨床用藥提供借鑒依據(jù)。

2.1 單味中藥 黃芪廣泛應(yīng)用于糖尿病及腎臟疾病治療，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在常用的518個(gè)中醫(yī)治療糖尿病的處方中黃芪使用頻率最高[23]，研究表明，黃芪可提高補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫復(fù)合物溶解能力及C3水平[24]。在腫瘤與自然免疫調(diào)節(jié)作用的研究中表明，大黃有降低血清補(bǔ)體總活性的作用，可抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的活化，減少組織的損傷，表明疾病發(fā)展與大黃作用后補(bǔ)體活性的變化有關(guān)，但具體的作用機(jī)理尚未明確[25]。在中藥杜仲對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的研究中，發(fā)現(xiàn)杜仲樹皮部位可以抑制補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑達(dá)到抑制補(bǔ)體溶血作用。其抑制補(bǔ)體溶血的作用位點(diǎn)可能位于補(bǔ)體系統(tǒng)C3、C4段上[26]，對(duì)于DN患者可能有減緩血管并發(fā)癥的作用。

2.2 單味中藥提取物 雷公藤多苷有獨(dú)特的抗炎及免疫抑制作用[27]，目前已廣泛用于多種腎臟疾病，可有效減少蛋白尿的排出。吳勝斌[28]認(rèn)為，雷公藤多甙具有抑制補(bǔ)體生成、活化及細(xì)胞表面黏附分子合成等作用，從而減輕DN的腎組織病變，阻止腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)積聚。苷類化合物主要通過影響特異性免疫系統(tǒng)和產(chǎn)生非特異性免疫功能兩方面影響機(jī)體內(nèi)補(bǔ)體的活性[29]。付麗娜等[30]通過溶血試驗(yàn)對(duì)白茅根進(jìn)行抗補(bǔ)體活性測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)β－谷甾醇、反式對(duì)羥基桂皮酸、5-羥甲基糠醛對(duì)經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活具有抑制作用。汪秀等[31]檢測(cè)白蘞提取物的抗補(bǔ)體和抗菌活性，發(fā)現(xiàn)白蘞正丁醇萃取物具有較好的抗補(bǔ)體和抗菌作用。

2.3 中藥復(fù)方 沈莉等[32]在復(fù)方芍根口服液修復(fù)放射性食管炎免疫功能損傷的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)復(fù)方芍根口服液大劑量可提高大鼠血清中補(bǔ)體C3的含量。其余針對(duì)腎臟疾病補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)的中藥復(fù)方研究甚少，需要進(jìn)一步的觀察和研究。

綜上所述，補(bǔ)體系統(tǒng)活化對(duì)DN的進(jìn)展起重要作用。如果其作用機(jī)制能得到更多的實(shí)驗(yàn)及臨床驗(yàn)證，并在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，充分利用現(xiàn)代科技，闡明中醫(yī)藥治療對(duì)DN條件下補(bǔ)體系統(tǒng)的影響，中醫(yī)藥治療DN的研究可望取得新的進(jìn)展。

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（責(zé)任編輯：駱歡歡）

R587.2

A

0256-7415（2016）03-0211-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.03.084

2015-06-19

廣州中醫(yī)藥大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（201410572030）

唐佩華（1993-），女，本科生。

陳剛毅，E-mail：13763391386@126.com。