招遠(yuǎn)祺，馮婧，招敏娟，謝雁鳴，蔡業(yè)峰，王永炎

1.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院博士后流動(dòng)站，北京 100700

3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

4.佛山市南海區(qū)羅村醫(yī)院，廣東 佛山 528226

5.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

基于真實(shí)世界的臨床研究方法研究中藥注射劑的安全性

招遠(yuǎn)祺1，2，馮婧3，招敏娟4，謝雁鳴5，蔡業(yè)峰1，王永炎5

1.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院博士后流動(dòng)站，北京 100700

3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

4.佛山市南海區(qū)羅村醫(yī)院，廣東 佛山 528226

5.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

中醫(yī)藥因具有療效好、不良反應(yīng)相對(duì)少的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于治療急慢性疾病。中藥注射劑作為中藥制劑之一，因其吸收快、生物利用度高的特點(diǎn)，其有效性在臨床中獲得肯定。其不良事件/反應(yīng)時(shí)有報(bào)道，加上化學(xué)成分復(fù)雜、化學(xué)活性不穩(wěn)定、運(yùn)用不規(guī)范等原因，其安全性受到關(guān)注。上市后安全性再評(píng)價(jià)作為評(píng)價(jià)中藥安全性的重要方式，其研究方法眾多。本研究以基于真實(shí)世界的臨床研究方法，研究燈盞細(xì)辛注射液上市后的安全性為例，對(duì)實(shí)施前及實(shí)施過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行歸納梳理，以期為開(kāi)展中藥注射劑上市后的安全性再評(píng)價(jià)提供方法學(xué)上的經(jīng)驗(yàn)與借鑒。

燈盞細(xì)辛注射液；真實(shí)世界研究；實(shí)施與管理；不良事件反應(yīng)；上市后再評(píng)價(jià)

中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)最重要的部分之一，廣泛用于各類(lèi)疾病的預(yù)防與治療，具有療效好、不良反應(yīng)相對(duì)少等特點(diǎn)。隨著時(shí)代發(fā)展，應(yīng)用人群多、病種覆蓋廣，有關(guān)中藥的不良事件/反應(yīng)報(bào)道也隨之上升，特別是中藥注射劑，其不良反應(yīng)發(fā)生率為中藥制劑之首［1］。國(guó)家有關(guān)部門(mén)和專(zhuān)家為了切實(shí)保障患者用藥安全，減少不良事件/反應(yīng)造成的危害，呼吁對(duì)中藥尤其是中藥注射劑開(kāi)展深入研究與再評(píng)價(jià)［2］。由于中藥注射劑的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥方面包含病種、證候，因此在“同病異治”的學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下，中藥注射劑常常被臨床醫(yī)生廣泛應(yīng)用，對(duì)于這種在常規(guī)醫(yī)療條件下，相對(duì)于“理想世界”而言，醫(yī)務(wù)人員以患者為核心，充分發(fā)揮自己的主觀能動(dòng)性，運(yùn)用日常醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程產(chǎn)生的信息進(jìn)行科學(xué)研究，正是“真實(shí)世界”研究的核心和優(yōu)勢(shì)所在。

燈盞細(xì)辛注射液常聯(lián)合多種藥物廣泛應(yīng)用于臨床治療缺血性卒中及冠心病等疾病，其不良事件/反應(yīng)主要來(lái)自文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道或者部分臨床研究，目前對(duì)于其聯(lián)合用藥的安全性仍缺乏大樣本的真實(shí)世界研究，2012年2月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所啟動(dòng)了“中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測(cè)注冊(cè)登記研究”［3］，燈盞細(xì)辛注射液作為研究品種之一，該研究采用大樣本、多中心、注冊(cè)登記研究方式，以獲得燈盞細(xì)辛注射液在“真實(shí)世界”中不良事件/反應(yīng)發(fā)生率［4］。該研究已于2012年7月底召開(kāi)了課題啟動(dòng)會(huì)，并于2012年8月1日開(kāi)始納入病例，在本課題的實(shí)施過(guò)程中，課題組對(duì)中藥注射劑（以燈盞細(xì)辛注射液為例）上市后真實(shí)世界研究，進(jìn)行了探索，現(xiàn)將研究方法與實(shí)施過(guò)程中的體會(huì)報(bào)道如下。

1　研究目的

本研究旨在通過(guò)使用寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排除標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)獲得一組無(wú)選擇偏倚或較少選擇偏倚的受試者的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，捕捉偶發(fā)或者罕見(jiàn)的、遲發(fā)的、超劑量的、長(zhǎng)期用藥、聯(lián)合用藥等情況下發(fā)生的不良事件/反應(yīng)及年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、給藥方式、過(guò)敏體質(zhì)等相關(guān)影響因素，分析其不良反應(yīng)的發(fā)生率、表現(xiàn)形式、影響因素，研究其安全性。

2　研究設(shè)計(jì)與實(shí)施

2.1研究設(shè)計(jì)本研究采用前瞻性、多中心、大樣本、注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方式，在真實(shí)世界中進(jìn)行大樣本的燈盞細(xì)辛注射液的安全性監(jiān)測(cè)，按照對(duì)真實(shí)世界不干預(yù)的觀察性研究原則［5］，根據(jù)自然病案，監(jiān)測(cè)以醫(yī)院或病房科室為單位，監(jiān)測(cè)對(duì)象為2013年8月1日入住研究單位并在住院期間使用燈盞細(xì)辛注射液的患者。燈盞細(xì)辛注射液上市后臨床安全性監(jiān)測(cè)研究，由全國(guó)18家醫(yī)院共同參與，廣東省中醫(yī)院為本研究的牽頭單位。大型臨床研究項(xiàng)目的組織與實(shí)施是一個(gè)龐大的系統(tǒng)工程，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所謝燕鳴教授團(tuán)隊(duì)在真實(shí)世界研究中開(kāi)展了許多有益的實(shí)驗(yàn)［6］，具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，謝雁鳴教授團(tuán)隊(duì)對(duì)整個(gè)研究項(xiàng)目進(jìn)行了頂層設(shè)計(jì)，除外方案的制定，還建立了相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)錄入平臺(tái)，以便于數(shù)據(jù)及時(shí)錄入和存儲(chǔ)，規(guī)范數(shù)據(jù)管理。

2.2研究實(shí)施的過(guò)程與步驟

2.2.1進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員宣布，任何臨床干預(yù)研究在啟動(dòng)前應(yīng)在官方網(wǎng)站登記該研究的主要方案［7～8］。本研究已在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（www.clinicaltrials. gov）進(jìn)行了注冊(cè)（編號(hào)：NCT01612585）。此舉可增加本臨床試驗(yàn)的透明度，保證本臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性、完整性和科學(xué)性。

2.2.2招募參研單位廣東省中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科腦病重點(diǎn)學(xué)科是國(guó)家中醫(yī)藥管理局建設(shè)單位，同時(shí)是國(guó)家中醫(yī)藥管理局中風(fēng)病重點(diǎn)研究室及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腦病分會(huì)主任委員掛靠單位，既往有豐富的大型臨床研究主持經(jīng)驗(yàn)，作為本次研究的牽頭單位，以中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腦病分會(huì)為依托進(jìn)行參研單位招募。著重對(duì)參研單位的資質(zhì)及既往合作研究經(jīng)歷進(jìn)行考量，將醫(yī)院是否具備 HIS及實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（Laboratory Information System，LIS）作為必要的硬件條件，召開(kāi)招募會(huì)議，選擇具有研究資質(zhì)及合作意向的單位作為參研單位，本次研究最后共遴選出18家醫(yī)院進(jìn)行合作研究。

2.2.3選擇合適的合同研究組織合同研究組織（Contract Research Organization，CRO），是指一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)，申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作與任務(wù)，此種委托必須做書(shū)面規(guī)定［9］。本研究選擇CRO主要委托其在參研單位的招募及質(zhì)量控制的實(shí)施方面的任務(wù)。在選擇CRO時(shí)，必須對(duì)其規(guī)模大小、是否具備承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)的資格、以往合同履行能力、其既往合作者的評(píng)價(jià)及滿意程度進(jìn)行審核后，并且結(jié)合課題經(jīng)費(fèi)和具體任務(wù)來(lái)選擇性?xún)r(jià)比較高的CRO。

2.2.4探索引入哨點(diǎn)博士后哨點(diǎn)博士后的引入是本次真實(shí)世界研究的新嘗試，在本次研究當(dāng)中，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所在全國(guó)范圍內(nèi)招募及遴選博士后，對(duì)每一個(gè)上市后的中成藥品種，配備至少一名博士后。哨點(diǎn)博士后的要求一般為該領(lǐng)域年富力強(qiáng)年輕專(zhuān)家，具有一定專(zhuān)業(yè)能力、方法學(xué)素養(yǎng)與管理素質(zhì)，主要為項(xiàng)目的組織實(shí)施提供全面的服務(wù)與協(xié)調(diào)工作，肩負(fù)起相應(yīng)研究區(qū)域的哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)作用；同時(shí)在總課題學(xué)術(shù)委員會(huì)的指導(dǎo)下，對(duì)課題的研究?jī)?nèi)容進(jìn)一步深化。本次燈盞細(xì)辛注射液上市后“真實(shí)世界”研究配備了一名博士后，除獲取燈盞細(xì)辛注射液上市后在真實(shí)世界中的應(yīng)用數(shù)據(jù)外，擬對(duì)燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)的發(fā)生特征及與基因多態(tài)性的相關(guān)性進(jìn)行探索研究。

2.2.5研究方案的預(yù)試驗(yàn)所有試驗(yàn)設(shè)計(jì)都不可能完美無(wú)缺，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)有利于研究方案的優(yōu)化，提高臨床試驗(yàn)過(guò)程的科學(xué)性和結(jié)果的可靠性。為了測(cè)試研究方案，本研究選擇了有代表性的牽頭單位廣東省中醫(yī)院進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)是考察研究方案的可操作性，如病例入選進(jìn)度、病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）、HIS信息提取等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題以進(jìn)行討論和修改。

2.2.6培訓(xùn)研究人員中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院從北京、濟(jì)南、杭州和重慶4個(gè)城市的5所三級(jí)甲等醫(yī)院參加過(guò)臨床試驗(yàn)的醫(yī)師中隨機(jī)抽取160名臨床醫(yī)師進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知水平較低，基本上未獲系統(tǒng)培訓(xùn)［10］?？梢?jiàn)，研究者培訓(xùn)是多中心臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)，合格的研究者是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究的培訓(xùn)工作包括三個(gè)階段：第一階段的培訓(xùn)，由總課題組針對(duì)課題研究骨干進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容主要為研究項(xiàng)目的背景、目的、意義、方法學(xué)等；第二階段的培訓(xùn)，牽頭單位對(duì)參研單位進(jìn)行培訓(xùn)，針對(duì)預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題及對(duì)策進(jìn)行講解；第三階段的培訓(xùn)是現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)，由牽頭單位奔赴各參研醫(yī)院，針對(duì)具體的試驗(yàn)任務(wù)、試驗(yàn)環(huán)境，讓各位研究者掌握如何在臨床上開(kāi)展病例的入組觀察工作，提高研究者對(duì)研究方案的依從性，保證納入病例的連續(xù)性及真實(shí)性。

3　監(jiān)測(cè)內(nèi)容與數(shù)據(jù)管理

3.1首次質(zhì)量控制因本課題研究中心較多，研究人員涉及醫(yī)生、護(hù)士、藥師等，在最初納入的10個(gè)病例，必須進(jìn)行首次現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量質(zhì)控，質(zhì)控內(nèi)容包括研究者對(duì)研究方案的熟悉程度，就現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的情況與參研單位進(jìn)行討論，內(nèi)容包括合格病例標(biāo)準(zhǔn)的界定、不良事件上報(bào)的流程、病例報(bào)告表（CRF）填寫(xiě)的規(guī)范性、完整性及真實(shí)性。

3.2過(guò)程質(zhì)量控制為保證研究的科學(xué)性、真實(shí)性、可溯源性，總課題組建立了四級(jí)檢查制度［2］：一級(jí)檢查（質(zhì)控檢查）由承擔(dān)課題的臨床單位負(fù)責(zé)；二級(jí)檢查（監(jiān)察）由牽頭單位或合同研究組織負(fù)責(zé)；三級(jí)檢查（稽查）由總課題組負(fù)責(zé)；四級(jí)檢查（視察）由總課題組委派專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行。檢查內(nèi)容主要為研究進(jìn)度、研究數(shù)據(jù)真實(shí)性、研究數(shù)據(jù)的連續(xù)性、研究數(shù)據(jù)的可溯源性等。

3.3不良事件/反應(yīng)的管理不良事件是指“病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系”［11］，不良反應(yīng)是指“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)”；不良事件/反應(yīng)的管理是所有大樣本多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)。因參研中心多，監(jiān)測(cè)者對(duì)不良事件/反應(yīng)的理解參差不齊，因此，應(yīng)記錄所有患者用藥期間發(fā)生的不良事件，并判斷其是否為不良反應(yīng)。對(duì)于不良反應(yīng)難以判斷者，監(jiān)測(cè)者首先應(yīng)判斷為不良事件，由牽頭單位組織不良事件/反應(yīng)判讀專(zhuān)家委員會(huì)召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)議討論并確定。

3.4數(shù)據(jù)管理大型、多中心臨床試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，研究者在采集、記錄、錄入等環(huán)節(jié)都可能伴隨諸多的錯(cuò)誤，對(duì)于采集、記錄方面，本研究主要是利用過(guò)程質(zhì)量控制降低錯(cuò)誤的發(fā)生，在數(shù)據(jù)錄入方面，總課題組已經(jīng)建立了“燈盞細(xì)辛注射液安全性檢測(cè)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”，為保證錄入的質(zhì)量，由牽頭單位廣東省中醫(yī)院培訓(xùn)專(zhuān)人錄入員進(jìn)行雙人雙錄，既及時(shí)了解參研單位CRF填寫(xiě)的質(zhì)量，又提高了錄入速度，對(duì)于錯(cuò)漏的CRF及時(shí)返回各參研單位進(jìn)行修正或補(bǔ)填。

3.5研究檔案資料及生物標(biāo)本的管理研究檔案資料包括研究方案、研究工作流程、操作規(guī)程、CRF表、倫理委員會(huì)審查批件、國(guó)際臨床注冊(cè)證明、研究者資格證書(shū)等規(guī)范化文書(shū)及試驗(yàn)歸檔資料，研究檔案資料記錄了藥物臨床試驗(yàn)從準(zhǔn)備階段、進(jìn)行階段乃至完成后整個(gè)過(guò)程，是對(duì)臨床試驗(yàn)全面總結(jié)的真實(shí)資源。在硬件管理方面，建立專(zhuān)門(mén)的文件柜，并具有保密、防火、防盜、防蟲(chóng)、防霉、防污染等功能，軟件方面，指定專(zhuān)人保管，建立管理目錄，并制定相應(yīng)檔案資料的裝訂、保存、查閱、借閱等相關(guān)細(xì)則。本研究還涉及到發(fā)生不良事件/不良反應(yīng)患者生物標(biāo)本的采集、運(yùn)輸、儲(chǔ)存，利用規(guī)范化的研究文件可提高研究者對(duì)生物標(biāo)本處理的依從性。

4　討論

我國(guó)中藥注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)目前處于初始階段，目前仍以不良反應(yīng)的病例報(bào)告與文獻(xiàn)綜述為主，此方式方法學(xué)質(zhì)量較差、不全面，且不能獲得不良反應(yīng)的影響因素。如燈盞細(xì)辛注射液上市后的不良反應(yīng)時(shí)見(jiàn)報(bào)道，作為第一手資料，其有重要的啟示作用，但其例數(shù)少，報(bào)道不全面，是否合理用藥等相關(guān)因素容易遺漏，而不能全面評(píng)價(jià)其安全性。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)作為一種較新的藥物安全性評(píng)價(jià)方法，可全面而及時(shí)地監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)；作為前瞻性研究，其由醫(yī)生、護(hù)士觀察并記錄患者在用藥時(shí)與用藥后所表現(xiàn)的不良事件/反應(yīng)，一般不受醫(yī)護(hù)人員主觀因素的影響［12］。此方法利于統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率與分析不良反應(yīng)的影響因素，及時(shí)建立中藥注射劑不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，為中醫(yī)臨床醫(yī)生提供準(zhǔn)確、可靠的參考數(shù)據(jù)［13］。但是其執(zhí)行需要較長(zhǎng)時(shí)間和較大的財(cái)力，且不易發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)不良反應(yīng)的缺點(diǎn)。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是真實(shí)世界研究當(dāng)中的一種監(jiān)測(cè)手段之一，而非等同于上市后真實(shí)世界研究，本研究中需要對(duì)醫(yī)生及護(hù)士培訓(xùn)，因此，在一定程度上有別于醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)。

本研究組以實(shí)施燈盞細(xì)辛注射液上市后真實(shí)世界研究為例，通過(guò)對(duì)課題實(shí)施前、實(shí)施過(guò)程的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，認(rèn)為建立研究平臺(tái)、進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)、招募參研單位、培訓(xùn)研究者、實(shí)施質(zhì)量控制等是保證真實(shí)世界研究質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，重視上述環(huán)節(jié)的管理與實(shí)施，有利于提高真實(shí)世界研究質(zhì)量。

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（責(zé)任編輯：劉淑婷）

Researches on Safety of Chinese Medicine Injection by Clinical Research Method Based on Real World

ZHAO Yuanqi，F(xiàn)ENG Jing，ZHAO Minjuan，XIE Yanming，CAI Yefeng，WANG Yongyan

The Chinese medicine（CM）is widely used in treating acute and chronic diseases due to its characteristics of good clinical effect and relative few adverse response.As one of CM preparations，validity of CM injection gets praise in clinical practice due to its characteristics of fast absorption and high bioavailability.Its adverse events/responses are reported sometimes，with addition of other reasonssuch ascomplex chemical component，unstable chemical activity，and nonstandard application.Safety of CM has received attentions.As an important method of evaluating safety of CM，there are many methods to study reevaluation post marketing.Taking study on safety of Herba Erigerontis injection post marketing of real world clinical study method as example，this study summed up the key problem before implementation and during implementation，so as to provide methodology experience and reference for safety reevaluation of CM injection post marketing.

Herba Erigerontis injection；Real world research；Implementation and management；Adverse events response；Reevaluation post marketing

R283

A

0256-7415（2016）09-0160-04

10.13457/j.cnki.jncm.2016.09.071

2016-03-12

科技部科技重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目（2009ZX09502．030）；中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2013M530858）

招遠(yuǎn)祺（1978-），男，醫(yī)學(xué)博士，主任中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)腦病基礎(chǔ)與臨床。

謝雁鳴，E-mail：zhinanb2012@yahoo.com.cn；蔡業(yè)峰，E-mail：caiyefeng@126.com。