格桑曲珍綜述，喻紅審校

（1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏拉薩850000；2.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430071）

甘草抗動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

格桑曲珍1綜述，喻紅2審校

（1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏拉薩850000；2.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430071）

動脈粥樣硬化；甘草；綜述

近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民生活、醫(yī)療條件的改善，我國居民疾病死亡模式由過去的傳染病、寄生蟲病等為主向以心腦血管疾病為代表的慢性非傳染性疾病轉(zhuǎn)變，使我國心腦血管事件的發(fā)病率、致死率及致殘率逐年上升［1］。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管事件發(fā)生的主要原因。中草藥是我國醫(yī)藥業(yè)的一塊瑰寶，從中草藥中提取出的具有廣泛生理功能的活性天然產(chǎn)物能夠通過多靶點的綜合效應(yīng)對疾病進(jìn)行系統(tǒng)的治療，且其毒性反應(yīng)普遍較小，具有非常大的應(yīng)用優(yōu)勢。因此，目前中草藥對于AS的治療越來越受到人們的關(guān)注。

1　AS的病理與機(jī)制

機(jī)體的血管系統(tǒng)主要由動脈、靜脈和毛細(xì)血管構(gòu)成。動脈管壁由內(nèi)而外可以分為內(nèi)膜、中膜和外膜，內(nèi)膜表面覆蓋著一層單層扁平上皮構(gòu)成的內(nèi)皮，正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮完整且不具有黏附性，是機(jī)體抵御外來刺激的天然屏障。當(dāng)機(jī)體受到各種因素的刺激時，血管內(nèi)膜受損，內(nèi)膜的完整性被破壞。內(nèi)皮功能障礙是AS的主要原因［2］，尤其是在機(jī)體血脂升高時，單核細(xì)胞游走至內(nèi)皮下，過多的脂質(zhì)堆積在動脈內(nèi)壁，巨噬細(xì)胞集落刺激因子作用于單核細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬堆積在血管內(nèi)皮的脂質(zhì)轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞凋亡、壞死，繼而在內(nèi)膜損傷處形成糜粥樣的脂紋。這一病理變化被稱為AS。AS是許多心腦血管疾病發(fā)病的病理基礎(chǔ)，其主要累及體內(nèi)大中動脈的血管內(nèi)膜［3］。而動脈粥樣斑塊易發(fā)生纖維化，很不穩(wěn)定，極易脫落，形成血栓，引起心腦血管事件的發(fā)生［4］。

目前，AS的發(fā)病機(jī)制存在多種假說，如氧化應(yīng)激學(xué)說、炎癥學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血小板聚集和血栓形成學(xué)說等，其中氧化應(yīng)激及炎癥被認(rèn)為是AS的核心發(fā)病機(jī)制。在氧化應(yīng)激學(xué)說中，氧化型的低密度脂蛋白（ox-LDL）是AS的核心，血液中的LDL被體內(nèi)的活性氧（ROS）等氧自由基氧化后生成ox-LDL，ox-LDL可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，繼而使內(nèi)皮下的單核細(xì)胞游走至血管壁，衍生成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞吞噬ox-LDL轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮積聚、細(xì)胞隨即變性、壞死，產(chǎn)生糜粥樣的壞死物聚集在血管壁形成粥樣斑塊。ox-LDL的攝取在巨噬細(xì)胞泡沫化的過程中發(fā)揮著非常重要的作用［5-6］。而炎癥學(xué)說認(rèn)為，感染是發(fā)生AS的原因之一，感染時白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)釋放大量的炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）和血管黏附分子（VCAM-1、ICAM-1等），在各種炎癥因子的趨化作用下使內(nèi)皮下的單核細(xì)胞游走至血管壁，并在黏附分子的作用下黏附在血管壁，轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在AS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，因此，各種炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物參與了AS的啟動及進(jìn)展過程［7］。巨噬細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)重要的免疫細(xì)胞能夠應(yīng)對外界刺激，發(fā)揮保護(hù)作用，尤其是體內(nèi)脂質(zhì)紊亂時，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，保護(hù)血管內(nèi)皮組織保持完整，當(dāng)血液中的脂質(zhì)超出肝臟對脂質(zhì)的清除能力時，多余的脂質(zhì)將沉積在血管內(nèi)皮，造成內(nèi)皮損傷，隨即在單核細(xì)胞趨化因子（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的作用下單核細(xì)胞移行至內(nèi)皮下，在巨噬細(xì)胞集落因子（macrophage colony stmiulating factor，MCSF）的進(jìn)一步作用下，單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，吞噬脂質(zhì)產(chǎn)生大量的泡沫細(xì)胞，從而啟動脂紋的形成，隨著脂質(zhì)沉積的加重及炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、血小板聚集，使動脈粥樣斑塊進(jìn)一步加劇，形成纖維斑塊［8］。

2　甘草的分類及其作用

古往今來，中草藥在我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，從中草藥中能夠提取出許多具有重要生理功能的活性天然產(chǎn)物。AS作為一種由多種原因引起的慢性疾病，近年來，中草藥抗AS的研究也取得了很大的進(jìn)步，大量的研究發(fā)現(xiàn)，中草藥抗AS的機(jī)制主要集中在調(diào)節(jié)脂質(zhì)，抗炎、抗氧化，調(diào)節(jié)免疫，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、保護(hù)血管內(nèi)膜、穩(wěn)定斑塊等方面。甘草就是一種補(bǔ)益中草藥，屬于豆科系多年生草本植物，其藥用部分主要為多年生草本植物甘草的根與根莖，具有緩急止痛、清熱解毒、補(bǔ)脾益氣和化痰止咳等作用。根據(jù)甘草提取物的化學(xué)組成成分的不同，甘草又細(xì)分為三萜類、黃酮類和多糖類化合物。隨著對甘草藥理作用的不斷研究，人們開始關(guān)注甘草的藥用價值。早期研究已經(jīng)證實，三萜類化合物具有抗腫瘤、抑制病毒、抑制細(xì)菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用［9］。近年來還有許多研究者在探討黃酮類化合物的作用時發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降血脂、抑制自由基生成等多種功效［10］。因此，作為含有三萜類化合物和黃酮類化合物的甘草，由于其有效成分的聯(lián)合作用，可通過調(diào)控脂質(zhì)代謝、抗氧化、抗炎癥及抗血小板聚集等聯(lián)合作用達(dá)到抗AS的效果［11］。

2.1甘草酸（glycyrrhiza acid，GA）的研究進(jìn)展GA為三萜類化合物，又稱甘草甜素或甘草皂苷，是甘草根部提取物中的有效成分之一，含有兩分子葡萄糖醛酸和一分子甘草次酸，具有水溶性［12］。研究證實，GA具有抗病毒、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗炎及保護(hù)肝臟等多種藥理作用［13］。GA被認(rèn)為是甘草中調(diào)控脂質(zhì)代謝的活性成分之一［11］。近年來，在小鼠等高脂血癥動物模型中，有研究報道了GA具有調(diào)節(jié)血脂及降低血糖的作用，調(diào)節(jié)血脂主要表現(xiàn)為降低血總膽固醇、三酰甘油等［14］。甘草次酸是GA的主要分解產(chǎn)物，甘草次酸的結(jié)構(gòu)為五環(huán)三萜，甘草具有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于臨床治療支氣管炎、急慢性肝炎、艾滋病等［15］。機(jī)體在受到氧化應(yīng)激的刺激時，體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)蓄積，引起氧化損傷；此時，體內(nèi)的抗氧化防御機(jī)制包括抗氧化酶系統(tǒng)就會發(fā)揮作用，各種抗氧化物協(xié)同清除過量的氧自由基，從而減輕和消除氧化損傷。氧化應(yīng)激在許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著非常重要的作用，因此，抗氧化劑的使用在心血管疾病的治療方面起著至關(guān)重要的作用。有研究報道，GA能夠使肝臟谷胱甘肽過氧化物酶活性顯著提高，丙二醛生成減少，肝臟產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)減少［16］。盧世明等［17］研究發(fā)現(xiàn)，GA對糖尿病腎病的防治作用，與抗氧化劑α-硫辛酸的作用效果相似，能夠使腎組織中丙二醛水平有效降低，并使超氧化物歧化酶活性升高。作者在前期實驗中發(fā)現(xiàn)，GA能夠顯著降低高脂喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除小鼠血漿總膽固醇水平和主動脈竇及主動脈胸腹部的斑塊面積，證實GA能夠抑制載脂蛋白E基因敲除小鼠AS的發(fā)生及發(fā)展［18］。

2.2異甘草素的研究進(jìn)展異甘草素是從甘草根莖中提取的另一種有效成分，其分子結(jié)構(gòu)為多羥基查爾酮類，屬黃酮類化合物，難溶于水。甘草中的疏水性黃酮是甘草調(diào)控脂質(zhì)代謝的另一類活性成分［11］。將含有甘草類黃酮油的高脂飼料喂養(yǎng)飲食性肥胖大鼠和小鼠8周后，與高脂對照組比較，發(fā)現(xiàn)小鼠腹部白色脂肪組織質(zhì)量和體質(zhì)量增長幅度顯著降低，血漿三酰甘油水平降低，可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)，防止并改善飲食性肥胖［19］。有相關(guān)文獻(xiàn)報道，異甘草素具有抗氧化、抗炎、抗病毒及抗腫瘤、擴(kuò)張動脈、保護(hù)心腦血管、調(diào)節(jié)免疫功能等作用［20］。對于異甘草素抗氧化的作用，陳朋等［21］在異甘草素對Hela細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的影響一文中描述了異甘草素對生物體內(nèi)羥自由基、二苯基苦酰肼基自由基、超氧陰離子具有清除作用，并對脂質(zhì)過氧化具有抑制作用。

3　AS治療現(xiàn)狀

目前，臨床上治療AS的主要方法包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、保護(hù)內(nèi)皮功能、降低炎性反應(yīng)、抗血小板聚集，從而最終達(dá)到抑制斑塊增長，減少心腦血管事件的發(fā)生［22］。如前所述，AS的發(fā)生機(jī)制并非單一因素引起，因此，AS的治療如果使用單一的抗氧化藥物或抗炎癥藥物，治療效果不會非常理想。例如，他汀類藥物調(diào)脂，是目前臨床上各種原因引起的高脂血癥的首選藥物，其能夠降低血漿總膽固醇水平、抑制AS病變的發(fā)展［23］。但眾所周知，任何藥物治療疾病，其發(fā)揮作用均是有限的。如果能夠?qū)?種以上的藥物聯(lián)合用于治療疾病（當(dāng)然聯(lián)合治療的前提是需要保證藥物聯(lián)合后對機(jī)體有安全性保障），就能夠作用互補(bǔ)，發(fā)揮最佳治療效果。近年來，治療心血管疾病的臨床研究已經(jīng)開始使用聯(lián)合調(diào)脂的新方案，盡管他汀類藥物有較強(qiáng)的調(diào)脂作用，但當(dāng)單純使用時只能減少部分心血管事件，AS事件殘余風(fēng)險依然很高，當(dāng)提高用藥劑量時又會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)加重的情況。有調(diào)查表明，不同藥物聯(lián)合治療與他汀類藥物或其他調(diào)脂藥物單獨使用相比較，不僅能夠降低血脂，還能夠降低藥物不良反應(yīng)［24］，因此，聯(lián)合調(diào)脂是可行的。聯(lián)合調(diào)脂方案通常由他汀類藥物與其他降脂藥物組合，聯(lián)合干預(yù)血脂的治療方案是治療心血管疾病、改善其預(yù)后，降低心腦血管事件的一項值得重視的策略［25］。單一藥物的治療不及聯(lián)合治療效果，這一點是毋庸置疑的。郭玉松等［26］在觀察普羅布考和阿托伐他汀聯(lián)合治療心血管疾病急性冠脈綜合征患者時，將患者分成單純阿托伐他汀治療組和阿托伐他汀加普羅布考聯(lián)合治療組，經(jīng)治療后兩組患者血漿ox-LDL明顯降低，降低幅度聯(lián)合治療組大于單純阿托伐他汀組，所有患者血漿氧磷酶1（PON1）活性升高，聯(lián)合治療組效果優(yōu)于單純阿托伐他汀組，提示2種以上藥物聯(lián)合治療心血管疾病療效更好。因此，應(yīng)開發(fā)資源，研究發(fā)現(xiàn)更多的可能抗AS的藥物，為將來臨床聯(lián)合治療心血管疾病提供更多、更好的選擇。

4　小結(jié)

綜上所述，GA和異甘草素均為甘草中具有代表性的有效成分，目前對于GA和異甘草素的研究主要集中于抗腫瘤方面，但甘草中所含的三萜類和黃酮類化合物的抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)血脂等作用使甘草同樣具有抗AS的作用。隨著人們生活條件的改善，飲食結(jié)構(gòu)的改變，心腦血管事件的發(fā)生越來越多，且逐漸具有年輕化的趨勢。而AS是心腦血管事件發(fā)生的主要原因，因此，應(yīng)致力于研究發(fā)現(xiàn)更多的抗AS的中草藥，為臨床治療AS提供更多選擇。

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（2015-12-28）