張曉曉綜述，于潔審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，重慶400014）

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的生物學(xué)特征

張曉曉綜述，于潔△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，重慶400014）

前體細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病淋巴瘤；分子生物學(xué)；兒童；綜述

兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）占兒童急性白血病的75%～80%。根據(jù)淋巴細(xì)胞類型，ALL可分為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙ALL）和急性T細(xì)胞白血?。═-ALL），其中B-ALL占85%，T-ALL占15%。B-ALL的預(yù)后較T-ALL相對(duì)好。在目前規(guī)范、先進(jìn)的治療方案下，緩解率可達(dá)到90%以上，5年無事件生存率（event flee survival，EFS）已超過80%。近年來，隨著診療技術(shù)的發(fā)展使ALL患兒的生存率顯著提升，但是與疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)和藥物毒性反應(yīng)相關(guān)的死亡率仍較高，目前有10%～15%的ALL患兒死于疾病本身和治療相關(guān)的并發(fā)癥。

兒童ALL是一種具有多種生物學(xué)特性的疾病，是由一系列細(xì)胞和遺傳學(xué)改變所引起。對(duì)ALL生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)有助于其治療效果、預(yù)后和生存質(zhì)量更進(jìn)一步的提高。隨著細(xì)胞和分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，染色體異常檢出率越來越多，相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)也逐漸深入，兒童ALL染色體中隱含的亞顯微基因增加或缺失逐漸被發(fā)現(xiàn)；許多新的ALL相關(guān)的遺傳學(xué)改變通過全基因表達(dá)譜分析、全基因組測(cè)序、DNA拷貝數(shù)變異（CAN）、單核苷酸多態(tài)性（SNP）和表觀遺傳學(xué)研究逐漸被認(rèn)識(shí)，ALL的發(fā)病機(jī)制也日漸清晰，目前已經(jīng)成為影響診斷、治療和預(yù)后的重要因素，并有助于學(xué)者尋找新的分子靶向治療靶點(diǎn)。本文簡(jiǎn)要綜述兒童ALL的生物學(xué)特征。

1　B-ALL

1.1細(xì)胞及分子遺傳學(xué)異常

1.1.1細(xì)胞遺傳學(xué)異常在過去30年，近90%的ALL被檢測(cè)出有染色體的改變。兒童ALL常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括：（1）染色體數(shù)量改變，超二倍體（染色體數(shù)量大于46）和亞二倍體（染色體數(shù)量小于46）；（2）染色體結(jié)構(gòu)改變，4種常見染色體易位及其形成的融合基因有t（12；21）（p13；q22）/TEL-AML1（ETV6-RUNX1）、t（1；19）（q23；p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1）、t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1及MLL基因重排。

有ETV6-RUNX1（占20%～26%）和超二倍體（占25%～30%）的ALL亞型預(yù)后較好，總生存率（overall survival，OS）達(dá)90%以上。t（1；19）可見于5%～6%的兒童ALL，既往被認(rèn)為預(yù)后不良，但近年來由于化療強(qiáng)度增大，其預(yù)后已有改觀。融合基因1（BCR-ABL1）陽性ALL約占兒童ALL的2%～6%，既往其易復(fù)發(fā)、緩解期短、預(yù)后極差，屬于難治性ALL，但隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如伊馬替尼的使用，其完全緩解（CR）率超過90%，治愈率在過去10年得到很大提升（從35%提升到70%）［1］。MLL基因重排在兒童發(fā)生率約是成人的4倍，6個(gè)月內(nèi)嬰兒發(fā)生率最高，接近90%，隨著年齡增大，發(fā)病率逐漸下降，6～12個(gè)月嬰兒及兒童發(fā)生率分別為30%～50%及8%左右；其中以t（4；11）（q21；q23）最常見，形成MLL/AF4融合基因，其潑尼松治療反應(yīng)不良，且易復(fù)發(fā)、預(yù)后極差。亞二倍體在兒童ALL中的發(fā)病率為1%～7%，預(yù)后較差，且染色體越少，預(yù)后越差。

1.1.2分子遺傳學(xué)異常細(xì)胞遺傳學(xué)異常在誘發(fā)白血病的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，同時(shí)也直接影響ALL的治療和預(yù)后。然而，細(xì)胞遺傳學(xué)異常并不能代表ALL發(fā)生、發(fā)展的全部，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，基因協(xié)作突變是誘發(fā)ALL的必要條件。高分辨全基因組分析方法的出現(xiàn)，使作者能夠檢測(cè)出更多新的分子遺傳學(xué)異常，指導(dǎo)ALL的分型、治療，有助于提高預(yù)后。

SNP芯片研究發(fā)現(xiàn)，平均6.4個(gè)CAN可從每例ALL患兒中被鑒別出，相關(guān)基因包括腫瘤抑制基因、凋亡相關(guān)基因、細(xì)胞周期調(diào)控基因、淋巴細(xì)胞分化調(diào)節(jié)基因、信號(hào)肽、小分子RNA和藥物反應(yīng)性相關(guān)基因等［2］。近年來，基因組分析及SNP等相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，40%的B-ALL存在基因異常，其中最常見的調(diào)控B淋巴細(xì)胞發(fā)展的基因是PAX5，此外還有IKZF1及EBF1。研究顯示，伴PAX5基因缺失較不伴PAX5基因缺失的兒童ALL，其在治療第8天及第29天微小殘留?。∕RD）水平較低［3］，提示PAX5基因缺失可能與預(yù)后相關(guān)。IKZF1基因是淋巴細(xì)胞形成過程中必需的轉(zhuǎn)錄因子，IKZF1基因缺失的發(fā)生率為28.6%，存在于80.0%的BCR/ABL陽性ALL患者，與ALL復(fù)發(fā)、死亡及第二腫瘤發(fā)生等不良預(yù)后密切相關(guān)。

1.2高危B-ALL

1.2.1BCR-ABL樣ALLIKZF1基因缺失是BCR-ABL1陽性ALL的特殊標(biāo)記，但是，在BCR-ABLl陰性、無Ph染色體及BCR-ABL1融合基因的高危ALL亞型中也發(fā)現(xiàn)了IKZF1基因缺失，其與BCR-ABL1陽性ALL有相似的基因表達(dá)譜，稱之為BCR-ABL1樣ALL。BCR-ABL樣ALL在兒童的發(fā)病率為10%，在年長(zhǎng)兒可達(dá)30%。Vitanza等［4］發(fā)現(xiàn)，IKZF1基因缺失與如PAX5、CRLF2等其他基因發(fā)生協(xié)同作用可能是導(dǎo)致BCR/ABL陰性B-ALL患兒發(fā)生耐藥的原因。此外，在高危BCR-ABL1陰性ALL中大約10%檢測(cè)出JAK基因突變，其與IKZF1基因改變和CDKN2A/B基因缺失有一定相關(guān)性［5］。也有研究表明，CRLF改變與JAK1或JAK2的活性突變相關(guān)，且可發(fā)生協(xié)同作用，共同引發(fā)JAK-STAT通路激活，促進(jìn)ALL的發(fā)生［6］。這使酪氨酸激酶抑制劑治療這一高危ALL成為可能。

1.2.2ALL伴21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增（iAMP21）iAMP21可見于2%的兒童ALL，其具有21號(hào)染色體的不穩(wěn)定性，被視為細(xì)胞遺傳學(xué)的高風(fēng)險(xiǎn)，是新近發(fā)現(xiàn)的具有預(yù)后指導(dǎo)意義的遺傳學(xué)改變。通過熒光原位雜交技術(shù)方法發(fā)現(xiàn)，其最常見的擴(kuò)增區(qū)域包含RUNX1基因。iAMP21最常見于7～13歲兒童，具有初診低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高復(fù)發(fā)率、低生存率的特點(diǎn)，需要進(jìn)行高強(qiáng)度化療［7］。

1.2.3與唐氏綜合征（Down′s syndrome，DS）伴發(fā)的ALL21號(hào)染色體三體是DS的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。DS兒童的ALL患病風(fēng)險(xiǎn)是正常兒童的10～20倍。目前，這條多出的21號(hào)染色體在ALL發(fā)生機(jī)制中的具體角色尚不清楚。DS-ALL在T-ALL中發(fā)生率低，常發(fā)生如ETV6-RUNX1等染色體易位。DS-ALL由于易復(fù)發(fā)且治療相關(guān)死亡率高而預(yù)后不良［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，DS-ALL患者中CRLF2基因過度表達(dá)可高達(dá)50%～60%［9］，提示其與DS患兒的ALL形成密切相關(guān)。CRLF基因與JAK基因的突變協(xié)同作用導(dǎo)致JAK-STAT通路激活，這使JAK酪氨酸激酶抑制劑成為DS-ALL的潛在治療靶點(diǎn)。

2　T-ALL

2.1細(xì)胞及分子遺傳學(xué)異常

2.1.1細(xì)胞遺傳學(xué)異常兒童T-ALL存在多種染色體易位，從而形成了T細(xì)胞受體（TCR）基因與編碼轉(zhuǎn)錄因子基因的融合，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子在白血病細(xì)胞內(nèi)的畸形表達(dá)。目前已確定了約40%涉及TCR的T-ALL染色體易位，例如t（10；14）（q24；q11）可導(dǎo)致TLX1（HOX11）過表達(dá)，常預(yù)后較好，其在兒童T-ALL中發(fā)生率為7%；而t（5；14）（q35；q32）在T-ALL發(fā)生率為13%，其引起的TLX3（HOX11L2）過表達(dá)系高危因素，預(yù)后較差。t（1；14）（p32；q11）或t（1；7）（p32；q35）可導(dǎo)致TAL/LMO亞型中TAL1的激活，預(yù)后良好。此外，有5%～10%的TALL患兒存在MLL基因重排。

2.1.2分子遺傳學(xué)異常以基因表達(dá)譜為基礎(chǔ)的TALL可分為4種主要遺傳學(xué)亞型：TLX3、LYL1+LM02、TALl+LM01/LM02、TLX1。超過50%的T-ALL存在NOTCH1基因突變，其是T-ALL中常見的體細(xì)胞突變［10］。FBXW7基因突變見于8%～10%的T-ALL患兒，其與NOTCH1基因突變伴生提示預(yù)后良好［10］。SIL-TAL1融合基因見于3%的T-ALL，可導(dǎo)致TAL1基因過表達(dá)，從而使T細(xì)胞過度增殖發(fā)育進(jìn)而導(dǎo)致白血病發(fā)生。NUP214-ABL1融合基因發(fā)生率約為6%，可引起酪氨酸激酶活性異常，對(duì)酪氨酸激酶抑制劑治療有效。30%～70%的T-ALL患者存在CDKN2A/2B抑癌基因丟失，可導(dǎo)致白血病發(fā)生。

2.2早期前體T細(xì)胞ALL（early T-cell precursors ALL，ETP-ALL）ETP-ALL是T-ALL中預(yù)后極差的獨(dú)立生物學(xué)因素，發(fā)病率約為13%，是一種極高危T-ALL亞型。ETP-ALL細(xì)胞是一組仍然保留有干細(xì)胞樣特征的不成熟胸腺細(xì)胞。一項(xiàng)全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，ETP-ALL患者存在細(xì)胞因子受體、RAS信號(hào)基因、造血相關(guān)基因、組蛋白修飾基因的高頻突變，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些新的如DNM2、ECT2L和RELN的復(fù)發(fā)突變［11］。ETP-ALL對(duì)常規(guī)潑尼松、長(zhǎng)春新堿及門冬酰胺酶療效欠佳。研究發(fā)現(xiàn)ETPALL存在糖皮質(zhì)激素耐藥，ETP-ALL誘導(dǎo)治療第1療程后MRD檢出率、誘導(dǎo)緩解失敗率及血液學(xué)復(fù)發(fā)率均顯著高于典型T-ALL；且ETP-ALL相較于MRD而言，對(duì)預(yù)后不良有更強(qiáng)的預(yù)示作用［12］。因此，早期識(shí)別ETP和及早調(diào)整治療方案，對(duì)提高療效至關(guān)重要。

3　ALL的表觀遺傳學(xué)

細(xì)胞和分子遺傳學(xué)進(jìn)展為ALL的診治和預(yù)后做出了巨大貢獻(xiàn)。但是，伴隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，越來越多的研究者開始意識(shí)到腫瘤的形成不單單依賴于遺傳物質(zhì)的改變，在很多情況下，表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和惡化中均是必需的。表觀遺傳學(xué)包括DNA甲基化、組蛋白乙?；?。其中DNA甲基化是最主要的分子機(jī)制。DNA甲基化與基因表達(dá)譜密切相關(guān)，不同的DNA甲基化使ALL的不同亞型各具特色［13］。一些發(fā)生在ALL促凋亡基因或細(xì)胞周期調(diào)控基因的啟動(dòng)區(qū)超甲基化，可能與預(yù)后不良相關(guān)。復(fù)發(fā)患者啟動(dòng)子甲基化的增強(qiáng)證實(shí)表觀遺傳可以影響ALL的藥物耐藥性的形成。組蛋白修飾的基因突變?cè)赥-ALL中更常見［14］。不同的MLL融合蛋白對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的特色調(diào)控是通過組蛋白修飾實(shí)現(xiàn)的，這說明伴MLL重排的ALL是表觀遺傳的惡性腫瘤。表觀遺傳學(xué)和基因結(jié)構(gòu)改變之間的相互影響及表觀遺傳治療（如組蛋白去乙酰化酶抑制劑和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）的發(fā)展為干預(yù)治療提供了契機(jī)。

4　ALL復(fù)發(fā)的生物學(xué)特性

通過對(duì)同一病例初診和復(fù)發(fā)樣本的研究［15］，使復(fù)發(fā)克隆進(jìn)化理論及與藥物耐藥和靶向治療相關(guān)的通路得到更充分的認(rèn)識(shí)。在該研究中，盡管90%的病例呈現(xiàn)出不同的CNA，但86%的復(fù)發(fā)樣本與初診樣本存在克隆相關(guān)性，復(fù)發(fā)克隆常常在初診時(shí)已經(jīng)存在，提示它們通過治療“選擇”而呈現(xiàn)出來。在一些病例中，復(fù)發(fā)樣本和初診樣本存在相同或相反的遺傳學(xué)改變，而后者很可能標(biāo)志著第二腫瘤的發(fā)生。同時(shí)發(fā)現(xiàn)許多復(fù)發(fā)病例優(yōu)勢(shì)克隆的出現(xiàn)與如CDKN2A/B、IKZF1等耐藥基因的出現(xiàn)相關(guān)。在近期的研究中發(fā)現(xiàn)，約20%的復(fù)發(fā)ALL存在NT5C2基因突變［16］。NT5C2基因編碼與核苷酸及核苷酸類似藥物代謝有關(guān)的酶，促進(jìn)核苷酸類似物如巰嘌呤和硫鳥嘌呤的失活。巰嘌呤和甲氨蝶呤作為ALL維持治療中的主要藥物，NT5C2基因突變會(huì)導(dǎo)致藥物耐藥和早期復(fù)發(fā)。此外，復(fù)發(fā)ALL中存在CREBBP基因（削弱組蛋白乙?；饔煤蛯?duì)CREBBP靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控）突變、MSH6基因的片段性缺失和糖皮質(zhì)激素受體NR3C1的缺失。這些與復(fù)發(fā)相關(guān)的克隆選擇或克隆進(jìn)化，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生和預(yù)后不良，今后也可能成為ALL的治療靶點(diǎn)。

5　ALL的遺傳易感性

除DS和少數(shù)DNA修復(fù)機(jī)制缺失（如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和布魯姆綜合征）外，ALL的遺傳易感性很少被得知。在常見的有腫瘤易感性的疾病如李-佛美尼綜合征（由TP53遺傳基因突變引起）中惡性血液病的發(fā)生率為4%，其中約一半是ALL。一項(xiàng)關(guān)于ALL亞二倍體全基因組和全外顯子測(cè)序的研究揭示，91%的低亞二倍體ALL患兒（32～39個(gè)染色體）存在TP53突變［17］。在43%的這部分患者中，TP53基因突變也存在于非腫瘤細(xì)胞的DNA中，這暗示李-佛美尼綜合征和低亞二倍體ALL之間存在一種尚未明確的聯(lián)系，這對(duì)遺傳咨詢有一定影響。最近，家系的全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)一種新的家族性白血病綜合征，其PAX5基因發(fā)生遺傳性突變［18］。PAX5基因是一種轉(zhuǎn)錄因子，其對(duì)維持B細(xì)胞的功能和特性具有重要意義。

目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，ARID5B、IKZF1、CEBPE、CDKN2A和PIP4K2A-BMI1基因存在多態(tài)性，這些基因在ALL中占主導(dǎo)地位。不同種族患者的基因突變發(fā)生率存在極大差異，可能導(dǎo)致ALL發(fā)病率的種族差異。每一個(gè)變異型在ALL的發(fā)生上均占有一定比例（優(yōu)勢(shì)比為1.5∶1～2∶1），但又獨(dú)立地、累積地促成ALL的遺傳易感性［19］。在ALL患者中，CDKN2A和IKZF1也是體細(xì)胞突變的靶點(diǎn)，揭示遺傳和體細(xì)胞突變?cè)贏LL的發(fā)病機(jī)制上有協(xié)同作用。有趣的是，ALL不同于亞型的發(fā)生，也受基因遺傳的影響。在TP63基因（TP53家族成員之一）內(nèi)含子區(qū)的SNP使ETV6-RUNX1基因陽性ALL具有遺傳易感性［20］，在GATA3基因上的SNP使BCR-ABL1樣ALL與其潛在的體細(xì)胞突變（IKZF1基因缺失、CRLF2基因重排和JAK基因突變）具有遺傳易感性［21］。

6　毒性反應(yīng)

個(gè)體的基因組成可以影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、藥效和毒性反應(yīng)。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性缺失發(fā)生在約10%的具有TPMT基因多態(tài)性的個(gè)體中。TPMT活性減低導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)有活性的巰嘌呤代謝產(chǎn)物堆積，從而引起嚴(yán)重的骨髓抑制。研究發(fā)現(xiàn)，巰嘌呤相關(guān)的骨髓抑制在TPMT基因純合子、雜合子和野生型患者中的累積發(fā)生率分別為100%、35%和7%。在藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)臨床治療中，根據(jù)TPMT的基因型調(diào)整巰嘌呤的劑量可使化療能夠耐受且依然有效。在候選基因和全基因組研究中發(fā)現(xiàn)了與類固醇激素誘發(fā)的骨壞死［22］、長(zhǎng)春新堿誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變［23］、蒽環(huán)類抗生素誘發(fā)的心臟毒性［24］和天門冬氨酸過敏［25］相關(guān)的生殖細(xì)胞變異型。這些均可用于指導(dǎo)臨床治療。

7　治療反應(yīng)

遺傳基因突變可以通過影響宿主抗白血病的傾向、腫瘤微環(huán)境和ALL的相互作用及腫瘤的生物學(xué)特性導(dǎo)致ALL患者治療反應(yīng)的改變。在全基因組水平，一項(xiàng)關(guān)于487例ALL兒童中超過40萬生殖細(xì)胞基因多態(tài)性的研究中，共鑒別出102個(gè)與誘導(dǎo)緩解治療末期的MRD有顯著關(guān)系的SNPs（代表71個(gè)獨(dú)特的基因位點(diǎn)）［26］。20%具有高水平MRD的SNP基因型與甲氨蝶呤和依托泊苷的暴露減低有關(guān)，這歸因于化療間歇的延長(zhǎng)和細(xì)胞內(nèi)有活性的多聚谷氨酸甲氨蝶呤的減少。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了宿主基因?qū)χ委煼磻?yīng)的影響。一項(xiàng)關(guān)于2 535例ALL兒童的GWAS，鑒別出134個(gè)始終與預(yù)后相關(guān)的SNP，它們中的大多數(shù)即使在根據(jù)已知危險(xiǎn)因素（如MRD、分子學(xué)亞型）調(diào)整治療后對(duì)預(yù)后仍有影響。

8　小結(jié)

充分了解兒童ALL生物學(xué)特性，有助于研究ALL的發(fā)病機(jī)制、預(yù)后和治療。除常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常對(duì)預(yù)后的影響之外，關(guān)鍵基因改變的功能研究有助于對(duì)ALL發(fā)病機(jī)制的理解。根據(jù)遺傳學(xué)異常進(jìn)行危險(xiǎn)度分層并指導(dǎo)治療，可以改善預(yù)后，提高患兒生存率。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.024

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（2016-01-13）