李彥文　葉田園　林　靈　烏恩奇　李志勇

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京　100700)

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血管老化研究熱點(diǎn)的聚類分析

李彥文葉田園1林靈1烏恩奇1李志勇1

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京100700)

摘要〔〕目的對近年來血管老化的研究熱點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)聚類分析。方法采用Pubmed分面檢索與聚類分析系統(tǒng)，以“Vascular Aging(血管老化)”為檢索主題詞，提取Medline對血管老化涉及的藥物、疾病、癥狀、基因本體與基因蛋白等聚類信息，并進(jìn)行文獻(xiàn)驗證與分析。結(jié)果經(jīng)聚類發(fā)現(xiàn)與血管老化相關(guān)的主要疾病10種，如高血壓、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等；獲得了血管老化相關(guān)的基因本體信息，從生物過程分析涉及血管擴(kuò)張、血管生成、細(xì)胞凋亡等；從分子功能上涉及激活乙醇胺磷酸胞苷酰轉(zhuǎn)移酶、激活脫氧核糖二嘧啶光裂解酶和激活RNA指導(dǎo)的RNA聚合酶等；細(xì)胞組件有膠原蛋白、基底膜、染色體端粒酶等；獲得血管老化相關(guān)基因60個；在藥物方面聚類得到血管內(nèi)皮生長因子、去甲腎上腺素等主要化藥15種，茶樹根、昆布、大蒜等中草藥30種。結(jié)論P(yáng)ubMedplus是一種非常實(shí)用的生物醫(yī)藥信息文本挖掘工具，對血管老化研究熱點(diǎn)的聚類分析將為基礎(chǔ)和臨床研究提供極具價值的線索。

關(guān)鍵詞〔〕血管老化；PubMedplus

1中央民族大學(xué)中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院

第一作者：李彥文(1980-)，女，博士，助理研究員，主要從事中醫(yī)藥信息學(xué)研究。

血管老化曾被認(rèn)為是導(dǎo)致心腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病的一個必然發(fā)展的風(fēng)險因素〔1～3〕，但新的觀點(diǎn)表明可通過適度干預(yù)血管老化而實(shí)現(xiàn)老年健康目標(biāo)〔4〕。Pubmed分面檢索與聚類分析系統(tǒng)是基于Pubmed的一款文獻(xiàn)分析軟件，采用Pubmed官方授權(quán)的接口，可從期刊、國家、機(jī)構(gòu)、作者等30多個層面實(shí)現(xiàn)對文獻(xiàn)的聚類分析。本文利用PubMedplus文獻(xiàn)聚類功能，描繪近年來血管老化的研究熱點(diǎn)，以期為血管老化相關(guān)疾病的預(yù)防與基礎(chǔ)研究提供新的線索。

1數(shù)據(jù)來源及分析方法

使用PubMedplus，以“Vascular Aging(血管老化)”檢索pubmed，檢索日期為2013年10月，共檢出文獻(xiàn)15 702條。采用PubMedplus提供的分析方法，對血管老化相關(guān)疾病、癥狀、生物學(xué)過程、功能基因、使用的藥物等進(jìn)行分析。經(jīng)專業(yè)判斷，剔除重復(fù)內(nèi)容。

2結(jié)果與分析

2.1與血管老化相關(guān)的疾病將聚類疾病信息在Medline中與“Vascular Aging”共檢，并剔除重復(fù)項，得到與血管老化相關(guān)的疾病，以文獻(xiàn)數(shù)量作為排序依據(jù)，前10位依次為高血壓(Hypertensive disease)2 779篇；動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)1 814篇；阿爾茨海默病(Alzheimers disease)1 533篇；心血管疾病(Cardiovascular diseases)1 503篇；老年性癡呆(Dementia)1 452篇；記憶障礙(Memory disorders)139篇；過早老化綜合征(Premature aging syndrome)119篇；高胰島素血癥(Hyperinsulinism)51篇；血液凝固障礙(Blood coagulation disorders)33篇；Werner綜合征(Werner syndrome)19篇。與血管老化關(guān)系最為密切的疾病仍是高血壓、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等。

2.2血管老化相關(guān)癥狀經(jīng)PubMedplus聚類，剔除重復(fù)項并選擇篇數(shù)≥20的癥狀，依次為：僵硬(stiffness)731篇；體重問題(body weight problem)577篇；無感覺(absence of sensation)154篇；無力虛弱(asthenia)119篇；癲癇發(fā)作(seizures)94篇；心絞痛(angina pectoris)92篇；抑郁癥狀(depressive symptoms)59篇；疲勞(fatigue)77篇；高碳酸血癥(hypercapnia)44篇；暈厥(syncope)37篇；頭痛(headache)35篇；眩暈(vertigo)34篇；肌肉抽搐(muscle twitch)25篇；運(yùn)動功能減退(hypokinesia)23篇。血管老化是一個漸進(jìn)的生物過程，涉及血管細(xì)胞、酶、生物化學(xué)變化及信號通路修飾等，雖然已知其與動脈硬度增加、中央彈性動脈擴(kuò)張及血管內(nèi)皮功能受損等病理過程關(guān)聯(lián)〔5〕，但并無典型的臨床變化特征益于確診。無癥狀表現(xiàn)(absence of sensation)亦是血管老化早期預(yù)防的難點(diǎn)，有研究者提出采用X射線與CT圖像進(jìn)行血管鈣化定量評估以了解血管老化進(jìn)展〔6〕。

2.3血管老化相關(guān)的基因信息聚類將文獻(xiàn)聚類得到的血管老化相關(guān)基因信息，在NCBI的GenBank數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行修正，保留源于人(Homo sapiens)的基因信息，剔除無用或錯誤信息，以文獻(xiàn)數(shù)量作為該基因的關(guān)注度并排序。見表1。

表1　與血管老化相關(guān)基因的信息

2.4血管老化基因本體(GO)分析GO是在生物信息領(lǐng)域廣泛使用的本體，表示生物知識基因產(chǎn)物功能的信息〔7〕，涉及生物過程、 分子功能、細(xì)胞組件之間內(nèi)在的關(guān)系〔8〕。GO和GO注釋是生物信息管理和知識發(fā)現(xiàn)的重要資源〔9〕。Zhang等〔10〕即利用GO和KEGG的pathway數(shù)據(jù)庫預(yù)測了年齡相關(guān)性眼黃斑變性(AMD)的致病基因與信號通路。本文分別對血管老化涉及的生物過程、分子功能、細(xì)胞組件進(jìn)行GO聚類，剔除重復(fù)項并選擇篇數(shù)≥20的文獻(xiàn)，其中血管老化涉及的分子功能有：激活乙醇胺磷酸胞苷酰轉(zhuǎn)移酶(ethanolamine-phosphate cytidylyltransferase activity)342篇，激活脫氧核糖二嘧啶光裂解酶(deoxyribodipyrimidine photo-lyase activity)303篇，激活RNA指導(dǎo)的RNA聚合酶(rna-directed rna polymerase activity)212篇，激活MAP激酶(map kinase activity)137篇，胰島素樣生長因子受體結(jié)合(insulin-like growth factor receptor binding)112篇，激活氧化物歧化酶(superoxide dismutase activity)111篇，成纖維細(xì)胞生長因子受體結(jié)合(fibroblast growth factor receptor binding)110篇，血小板源性生長因子受體結(jié)合(platelet-derived growth factor receptor binding)90篇，白細(xì)胞介素-6受體結(jié)合(interleukin-6 receptor binding)89篇，激活泛素蛋白連接酶(ubiquitin-protein ligase activity)85篇，激活β-腎上腺素能受體(beta-adrenergic receptor activity)60篇，激活α-腎上腺素能受體(alpha-adrenergic receptor activity)39篇，與白細(xì)胞介素-1受體結(jié)合(interleukin-1 receptor binding)30篇，激活過氧化物酶(peroxidase activity)24篇，激活磷脂酶A2(phospholipase a2 activity)20篇。血管老化涉及的生物過程有：血管擴(kuò)張(vasodilation)851篇，血管收縮(vasoconstriction)547篇，血管生成(angiogenesis)516篇，細(xì)胞凋亡(apoptosis)434篇，依賴于DNA的轉(zhuǎn)錄414篇，細(xì)胞循環(huán)(cell cycle)191篇，血小板聚集(platelet aggregation)120篇，細(xì)胞周期的調(diào)控(regulation of cell cycle)101篇，細(xì)胞增殖(cell growth)92篇，生物礦化組織的發(fā)展(biomineral tissue development)54篇，平滑肌細(xì)胞增殖(smooth muscle cell proliferation)54篇，突觸傳遞(synaptic transmission)53篇，神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)44篇，血壓調(diào)控(regulation of blood pressure)38篇，肌細(xì)胞增殖(muscle cell proliferation)36篇，一氧化氮生物合成過程(nitric oxide biosynthetic process)31篇。血管老化涉及的細(xì)胞組件有：膠原蛋白(collagen)794篇，基底膜(basement membrane)236篇，質(zhì)膜(plasma membrane)201篇，染色體端粒區(qū)(chromosome;telomeric region)165篇，subrhabdomeral池134篇，軸突(axon)125篇，細(xì)胞骨架(cytoskeleton)117篇，髓鞘(myelin sheath)115篇，質(zhì)體球(plastoglobule)103篇，Ⅲ型中間絲(type iii intermediate filament)102篇，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum)87篇，基底層(basal lamina)51篇，過氧化物酶體(peroxisome)46篇，彈性纖維(elastic fiber)43篇，肌漿網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum)36篇，神經(jīng)絲蛋白(neurofilament)24篇。

2.5血管老化相關(guān)的化藥聚類經(jīng)Pubmedpro聚類，剔除重復(fù)項并選擇文獻(xiàn)數(shù)量排序前15的藥物，其中血管內(nèi)皮生長因子504篇，去甲腎上腺素359篇，血管擴(kuò)張劑291篇，抗高血壓藥255篇，抗氧化劑244篇，胰島素167篇，血管收縮劑164篇，精氨酸139篇，硝普鈉128篇，糖胺聚糖127篇，去氧腎上腺素114篇，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑111篇，雌激素108篇，異丙腎上腺素103篇，依前列醇92篇。經(jīng)文獻(xiàn)驗證，血管內(nèi)皮生長因子、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑等均具有調(diào)控血管的作用。雌激素對血管內(nèi)皮具有保護(hù)和調(diào)控作用，可通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS)和調(diào)節(jié)前列環(huán)素、血栓素A2的釋放而增加血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性NO水平，調(diào)節(jié)血管張力〔11〕。左旋精氨酸對缺血后血管新生有促進(jìn)作用，其能誘導(dǎo)人低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1表達(dá)，增加缺氧耐受和增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的保護(hù)內(nèi)皮作用〔12〕。珠母貝糖胺聚糖能抑制腫瘤血管生成〔13〕，而異丙腎上腺素能損傷血管內(nèi)皮分泌功能，致P-選擇素、人組織型纖溶酶原激活因子(tPA)等分泌增多，cNOS活性下降〔14〕。

2.6血管老化相關(guān)中草藥的聚類文獻(xiàn)聚類發(fā)現(xiàn)對血管老化有影響的中草藥共30種，未在表2列出的有雞內(nèi)金、豌豆、麥芽、番荔枝、馬錢子、海藻、豬膽汁、川芎、白芥子、向日葵花、蓖麻子、元寶草、番木瓜、丹參、刺桐花、水牛角，無法指認(rèn)的有GOU Shu Pi、XIANG Hei Zhong Cao Zi、HA Jie、HA Shi Mo、YE ZI。凡屬《中國藥典》(2010年版)收載的中草藥，按《藥典》補(bǔ)充來源、功效；未在《藥典》收錄的中草藥，從其他書籍中補(bǔ)充來源、功效，并以文獻(xiàn)篇數(shù)排序，見表2。經(jīng)文獻(xiàn)再驗證，茶樹根能抗動脈粥樣硬化〔15〕；昆布多糖具有調(diào)血脂、降血糖、抗凝血、抑制血管生成等作用〔16〕；大蒜素能抗糖尿病所致的大鼠血管內(nèi)皮損傷〔17〕，抑制家兔血管成形術(shù)后的內(nèi)膜增生，干預(yù)血管重塑〔18〕；紅花的活性成分羥基紅花黃色素能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和提高內(nèi)皮細(xì)胞線粒體活性〔19〕。

表2　血管老化防治用中草藥信息

1)參考《中華人民共和國藥典》(2010年版)

從海量文本中發(fā)現(xiàn)潛在規(guī)律和趨勢為主要任務(wù)的文本挖掘工具越來越受到科研工作者歡迎，其對文獻(xiàn)的分類、回歸、聚類和關(guān)聯(lián)等功能可以幫助科研工作者更快地發(fā)現(xiàn)有益信息。Medline是當(dāng)前國際上最權(quán)威的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，PubMed分面檢索與聚類分析系統(tǒng)是基于Medline和Pubmed搜索引擎的文獻(xiàn)檢索和聚類分析工具，分為定制版(PubMedplus)和免費(fèi)版(PubMedpro)，具有輔助檢索、課題輔助分析、指導(dǎo)文章發(fā)表和機(jī)構(gòu)分析等功能，除了可實(shí)現(xiàn)對文獻(xiàn)發(fā)表年代分布、產(chǎn)出機(jī)構(gòu)、發(fā)表期刊、作者與合作團(tuán)隊、國家地區(qū)等的聚類外；利用主題詞間聚類還能發(fā)現(xiàn)潛在的研究熱點(diǎn)，這一功能是通過對文獻(xiàn)涉及的藥物、疾病、治療、癥狀、基因本體、基因蛋白、食品、解剖等的文本聚類和排序得到的。本文即是使用了PubMedplus的主題詞間聚類，對血管老化相關(guān)的研究熱點(diǎn)進(jìn)行了聚類和分析。雖然導(dǎo)致心血管疾病的危險因素如高血壓、高膽固醇血癥已有有效方法控制，但血管硬化、重構(gòu)等“血管老化”異常病理改變對心血管疾病發(fā)生的影響卻往往被忽略〔20〕。新近的研究越來越將血管老化指向動脈粥樣硬化、腦卒中、老年性癡呆等疾病的危險因素。本文結(jié)果將有益于血管老化的臨床觀察、診斷與防治；而在GO、基因蛋白方面的聚類信息將為基礎(chǔ)研究工作提供有益指引。

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〔2015-03-17修回〕

(編輯袁左鳴)

·心、腦血管及代謝性疾病·

Information visualization analysis of the hotspots research in the vascular aging

LI Yan-Wen，YE Tian-Yuan，LIN Ling，etal.

Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the research hotspot of vascular aging in recent years.MethodsThe cluster information of drugs,diseases,symptoms,gene ontology and gene protein which were related to vascular aging were extracted by Aced research and cluster analysis of Pubmed.ResultsThere were 10 main diseases related to vascular aging:hypertention,atherosclerosis,Alzheimer's disease,and so on.Biological process of gene ontology contained vasodilation,angiogenesis,apoptosis,etc.Ethanolamine-phosphate cytidylyltransferase activity,deoxyribodipyrimidine photo-lyase activity,RNA-directed RNA polymerase activity and other molecular function,collagen,basement membrane,plasma membrane and other cell components participated in vascular aging.60 related genes were obtained.In the determination of drugs,15 kinds of chemical drugs and 30 kinds of traditional Chinese medicines were obtained.ConclusionsPubMedplus is a very useful text mining tool for biopharmaceutics information.Cluster analysis of vascular aging will provide valuable clue for fundamental and clinical studies.

【Key words】Vascular aging;PubMedplus

通訊作者：李志勇(1978-)，男，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥與民族藥的藥效與物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

基金項目：國家自然科學(xué) (No.81473797)；北京市教委青年英才項目(No.YETP1293)

中圖分類號〔〕R54〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0058-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.025