周 毅 周 健 鐘盛潔

(廣西醫(yī)科大學第七附屬醫(yī)院暨梧州市工人醫(yī)院腫瘤科，梧州市 543001，E-mail：2907918756@qq.com)

臨床創(chuàng)新

長春瑞濱聯合順鉑方案治療中晚期非小細胞肺癌的療效及經濟學評價▲

周 毅 周 健 鐘盛潔

(廣西醫(yī)科大學第七附屬醫(yī)院暨梧州市工人醫(yī)院腫瘤科，梧州市 543001，E-mail：2907918756@qq.com)

目的 評價NP(長春瑞濱+順鉑)方案治療中晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療效果及藥物經濟學成本。方法 ⅢA-Ⅳ期中晚期NSCLC患者30例，隨機分為NP組(NP方案)和GP(吉西他濱+順鉑)組(GP方案)，各15例。治療兩個療程后評價兩組患者的療效、藥物毒性。結果 NP組總有效率為53.3%，GP組總有效率為46.7%；兩組患者總體療效、不同病理類型、不同臨床分期者療效分別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；NP組患者疾病進展時間為(5.1±0.5)個月，略長于GP組(4.8±0.5)個月，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。 NP組患者白細胞下降、靜脈炎程度明顯高于GP組(P<0.05)；NP組患者血小板下降、血紅蛋白下降程度明顯低于GP組(P<0.05)；2個周期化療后，NP組患者治療費用明顯低于GP組患者(P<0.05)。結論 NP方案與GP方案治療中晚期NSCLC的療效相當，但NP方案較GP方案更經濟。

非小細胞肺癌；長春瑞濱；吉西他濱；順鉑；藥物經濟學；成本-效果

肺癌的治療效果一直令人不滿意的主要原因為疾病確診時病情已進展到中晚期。非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的75%～80%，對化療不敏感，患者預后較差，如果治療不及時其生存期短暫[1]。外科手術對中晚期NSCLC的治療效果較差，臨床上多采用以全身化療為主的綜合治療。目前，中晚期NSCLC的化療仍然以鉑類為基礎，聯合新藥組成兩藥方案，但它們之間的療效、治療費用及不良反應有所不同[2]，而且目前中晚期NSCLC無統一的化療方案，新藥的療效有待臨床進一步驗證。本研究觀察NP(長春瑞濱+順鉑)方案治療NSCLC的療效及經濟成本，為中晚期NSCLC患者提供有效的、經濟成本低的化療方案，減輕患者醫(yī)療費用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年7月至2015年7月我科收治NSCLC患者30例，均經病理組織學確診ⅢA～Ⅳ期。病例納入標準：(1)經病理組織學檢查確診初治或復治的ⅢA～Ⅳ期NSCLC；(2)世界衛(wèi)生組織體力評分(ECOG)為0～2分；(3)肝腎功能、血常規(guī)和心電圖檢查無明顯異常。病例排除標準：有化療禁忌證的患者；均未合并其他嚴重疾病。將30例患者按入院日期單雙隨機分為NP組15例和GP組15例。兩組患者性別、年齡、組織學類型、病理分期等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法 NP組：在第1天和第8天給予長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產)25 mg/m2靜脈滴注；順鉑(云南個舊生物藥業(yè)有限公司生產)劑量為75 mg/m2，分4～5 d靜脈滴注，給予長春瑞濱靜脈滴注后再給予順鉑滴注。GP組：在第1天和第8天給予吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，給予吉西他濱靜滴后再給予順鉑滴注，分4～5 d靜脈滴注。兩組的治療方案均是21～28 d為1個療程，治療2個療程后評價療效。如果患者病情達到完全緩解或部分緩解，繼續(xù)以原方案化療2個療程。全部患者化療30 min前均給予甲氧氯普胺與昂丹司瓊進行止吐治療。1.3 觀察指標 (1)療效?；熐凹盎熀蟪Ｒ?guī)行血常規(guī)，生化檢查，化療前行心電圖檢查，2個療程復查CT，并按照世界衛(wèi)生組織規(guī)定的評價標準評估患者的治療效果。療效分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進展(progression disease，PD)。有效(RR)=CR+PR。(2)疾病進展時間(time to progression，TTP)。(3)毒副反應。參照WHO抗癌藥物毒性反應標準[3]進行評定，分為Ⅰ～Ⅳ級。(4)入院后至出院即刻的所有醫(yī)療費用。(5)成本-效果分析。采用增量分析的方法比較兩組治療方案的經濟學效果，研究達到某一治療效果時成本最低的方案。增量分析是指一個方案的成本-效果與另一個方案比較獲得的結果，以最低的成本為參照，其他方案與之對比而得△C/△E。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0進行統計分析，計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 NP組總RR率為53.3%(8/15)，鱗癌RR率為60.0%(3/5)，腺癌RR率為50.0%(5/10)，Ⅲ期患者RR率為50.0%(6/12)，Ⅳ期患者RR率為66.7%(2/3)。GP組總RR率為46.7%(7/15)，鱗癌RR率為50.0%(4/8)，腺癌RR率為42.9%(3/7)，Ⅲ期RR率為50.0%(5/10)，Ⅳ期RR率為40.0%(2/5)。兩組患者總體療效，不同病理類型、不同臨床分期者療效分別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較(n)

注：*為NP、GP組間比較。

2.2 疾病進展時間比較 NP組和GP組中位隨訪時間均為18個月，NP組失訪2例，GP組失訪1例，隨訪率分別為86.7%和93.3%。NP組患者TTP為(5.1±0.5)個月，略長于GP組(4.8±0.5)個月，但兩組間差異無統計學意義(t=1.727，P=0.654)。

2.3 兩組毒副反應比較 兩組患者均可耐受化療，無1例因嚴重毒性反應而終止化療。NP組患者WBC下降、靜脈炎程度明顯高于GP組(P<0.05)；NP組患者PLT下降、Hb下降程度明顯低于GP組(P<0.05)。兩組惡心嘔吐、脫發(fā)、ALT升高程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。NP組患者WBC下降Ⅲ+Ⅳ的比例為33.3%，GP組為13.3%，GP組患者PLT下降和Hb下降Ⅲ+Ⅳ比例分別為46.6%、13.3%，高于NP組患者的20.0%和6.7%。見表3。

2.4 兩組成本-效果分析 2個周期化療后，NP組患者治療費用明顯低于GP組患者(t=146.779，P<0.001)。成本-效果分析結果顯示，NP組和GP組的費用/有效率(C/E)為220.31和377.08。見表4。

表3 兩組患者毒副反應情況(n)

表4 兩組患者成本-效果比較

3 討 論

近年來，因為吸煙和環(huán)境污染等因素致使肺癌的發(fā)病率和死亡率迅速增長，肺癌已經成當今世界上對人類生命健康危害最大的惡性腫瘤之一。肺癌占我國男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位，女性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位[4]。肺癌患者的臨床癥狀較為復雜，腫瘤的發(fā)生位置、病理類型、有無轉移及有無并發(fā)癥等情況可直接影響患者的癥狀和體征[5]。肺癌患者發(fā)病初期多無明顯的不適，隨著病情發(fā)展，患者可出現咳嗽、痰中帶血、胸痛等。NSCLC在早期主要采用手術治療，中晚期患者因發(fā)生局部或遠處轉移而使手術治療效果差，此時主要采用姑息性化療。有文獻報告[6]，以順鉑為基礎的化療方案與單純支持治療相比，患者的死亡率降低了27%，1年生存率升高10%，中位生存期延長1.5個月。

長春瑞濱最早是由法國研究開發(fā)的一種半合成長春堿類抗癌藥物，被劃分為長春堿的第三代產物，可特異性作用于細胞有絲分裂周期。長春瑞濱的作用機制主要為使細胞中微管蛋白聚合形成微管過程障礙，使微管合成減少，同時增加微管降解，使細胞有絲分裂停止在細胞周期的中期，從而阻止細胞分裂[7]。長春瑞濱注入機體內，主要分布在肺部，所以該藥主要應用于NSCLC的治療，而且大量臨床實踐證明，該藥的臨床療效佳[8]。國內文獻報告[9]，采用長春瑞濱聯合順鉑治療NSCLC 42例和98例，臨床有效率分別為47.6%和35.7%。本研究NP方案治療NSCLC的有效率為53.3%，高于上述文獻報告，可能與本文所選患者中期所占比例較高有關。

吉西他濱作為一種新型的脫氧胞苷類藥物，在體內脫氧胞苷激酶作用下轉化為具有活性的二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，插入DNA，導致DNA合成中斷，由于其良好的膜穿透性、與脫氧胞苷激活酶更強的親和力以及細胞內更長的滯留時間，一直顯示較好的抗癌治療[10-11]。吉西他濱特異性作用于細胞周期，主要是作用于細胞有絲分裂的S期，可以有效地阻止細胞有絲分裂的G1期轉化為S期。除此之外，吉西他濱可有效抑制脫氧嘧啶脫氨酶，減少細胞內代謝物的降解，導致代謝物在細胞內積聚，具有很好的自我增效功能。本文GP方案治療NSCLC的總RR率為46.7%，略高于相關研究的41.3%，可能因為后者主要研究GP方案治療晚期NSCLC的療效。本文結果顯示，兩組患者總體療效，不同病理類型、不同臨床分期者療效分別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；NP組患者TTP為(5.1±0.5)個月，略長于GP組(4.8±0.5)個月，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。說明NP方案與GP方案的療效、TTP相近。

順鉑可以造成DNA雙鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子而抑制腫瘤生長，是NSCLC基礎化療藥物之一。順鉑對患者的腎臟損害嚴重，一次注射較大劑量時需要配合水化治療，惡心嘔吐和骨髓抑制較重，患者治療的依從性較差。吉西他濱和長春瑞濱的作用機制不同，與順鉑間都具有協同作用，可很好地發(fā)揮抗腫瘤效應。骨髓抑制是吉西他濱和長春瑞濱兩化療藥的毒性反應。本文結果顯示，NP組患者WBC下降、靜脈炎程度明顯高于GP組(P<0.05)；NP組患者PLT下降、Hb下降程度明顯低于GP組(P<0.05)；NP組患者WBC下降Ⅲ+Ⅳ的比例為33.3%，GP組為13.3%，較相關報告低[12]，可能因為初治患者骨髓功能較好。GP組患者PLT下降和Hb下降Ⅲ+Ⅳ的比例分別為46.6%、13.3%，明顯高于NP組患者的20.0%和6.7%，采用對癥治療后恢復正常。本文結果顯示，2個周期化療后，NP組患者治療費用明顯低于GP組患者(P<0.05)。

綜上所述，NP與GP方案治療中晚期NSCLC的療效相當，TTP相近，但NP方案治療的經濟成本明顯低于GP方案，可大大減輕患者的治療費用，能作為中晚期NSCLC治療的有效方案。

[1] 王廣占,趙靜梅,竇永起.益氣滋陰固本方聯合DP方案治療中晚期肺癌的臨床研究[J].現代儀器與醫(yī)療,2013,19(3):38-40.

[2] 何 平,程 穎,張志茹.氬氦刀聯合長春瑞濱方案治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].中國老年學雜志,2012,32(1):142-143.

[3] Ready NE,Vokes EE.Induction or consolidation systemic therapy in the multimodality treatment of unresectable locally advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2003,42(Suppl 2):65-69.[4] 虞永峰,張 力,任志生,等.吉西他濱聯合長春瑞濱方案一線治療中國晚期非小細胞肺癌患者的多中心回顧性研究[J].中國肺癌雜志,2012,15(5):281-286.

[5] Takeda M,Kobayashi T,Marumo S,et al.Acute cerebral arterial embolism following pemetrexed and carboplatin treatment in non-small-cell lung cancer:A case report[J].Mol Clin Oncol,2013,1(5):851-852.

[6] 陸 舜,張 力,虞永峰,等.吉西他濱聯合長春瑞濱方案治療復治中國晚期非小細胞肺癌患者的多中心回顧性研究[J].中國肺癌雜志,2012,15(9):507-512.

[7] Petrelli NJ,Winer EP,Brahmer J,et al.Clinical cancer advances 2009:major research advances in cancer treatment,prevention,and screening--a report from the American Society of Clinical Oncology[J].J Clin Oncol,2009,27(35):6 052-6 069.

[8] 李 新,韓 峰,張小濤,等.NP方案聯合同步調強放療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2012,39(23):1 964-1 967.

[9] 嚴曉玲,顧艷葒.康萊特聯合長春瑞濱+順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌療效的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學,2013,16(4):431-435.

[10]劉太省,吳 華,莊賢勉,等.鉑類聯合多西他賽或長春瑞濱一線治療晚期非小細胞肺癌的meta分析[J].中國肺癌雜志,2014,17(4):327-335.

[11]邢雪花,王 琳,盛 莉,等.培美曲塞或長春瑞濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效對比[J].中國老年學雜志,2014,34(19):5 417-5 418.

[12]孫德彬,留 靜.順鉑聯合吉西他濱對肺癌PD-1/PD-L1途徑的影響[J].中國生化藥物雜志,2014,34(5):51-53,57.

廣西梧州市科學研究與技術開發(fā)計劃(201202007)

周毅(1967～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤學。

周健(1976～)，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤學，E-mail：857446116@qq.com。

R 734.2

A

0253-4304(2016)07-1004-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.33

2016-01-12

2016-04-09)