盤玉飛 梁百暉 吳冬梅 劉少兵 陳 森

(廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科，桂林市 541002，E-mail：panyufei120@126.com)

論著·臨床研究

單周多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療晚期食管癌的臨床效果

盤玉飛 梁百暉 吳冬梅 劉少兵 陳 森

(廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科，桂林市 541002，E-mail：panyufei120@126.com)

目的 評價(jià)單周多西他賽聯(lián)合順鉑同步放療治療晚期食管癌的療效與安全性。方法 選擇晚期食管癌患者35例，在第1、3、5、7、9周的第1天給予多西他賽20 mg/m2及順鉑25 mg/m2化療，同時(shí)行調(diào)強(qiáng)放射治療，2 Gy/d，每周5次，共10周。觀察患者的療效、生存情況、吞咽困難情況及毒副反應(yīng)。結(jié)果 共33例患者完成同步放化療，其中完全緩解8例(24.2%)，部分緩解20例(60.6%)，病情穩(wěn)定4例(12.1%)，病情進(jìn)展1例(3.0%)。治療前患者出現(xiàn)吞咽困難34例，治療后吞咽困難完全緩解17例(50.0%)，有所改善12例(35.3%)，無改善4例(11.8%)，惡化1例(2.9%)。治療后吞咽困難評分為(2.19±0.37)分，低于治療前的(3.22±0.41)分(P<0.05)。吞咽困難改善中位時(shí)間為29 d，吞咽困難改善的中位持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月。治療期間最常見的毒性反應(yīng)是食管炎，并發(fā)氣管-食管瘺2例。隨訪期內(nèi)死亡23例，中位總體生存時(shí)間為26.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為13.5個(gè)月；2年、3年無進(jìn)展生存率分別為38.9%和16.7%；2年、3年總體生存率分別為52.8%和27.8%。結(jié)論 單周多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療方案治療晚期食管癌安全、有效，且患者耐受性好。

食管癌；化療；多西他賽；順鉑；單周；調(diào)強(qiáng)放射治療；療效；安全性

食管癌在我國是常見惡性腫瘤之一，只有30%～40%的初診食管癌患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，但不符合手術(shù)條件，而單純放療的患者由于術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，療效不理想[1]。同期放化療可緩解患者癥狀、延長生存期。多西他賽用于治療晚期食管癌時(shí)，可通過阻斷G2～M期腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮放療增敏作用[2]。順鉑可與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA功能，阻止DNA復(fù)制，達(dá)到治療作用。本文旨在觀察采用多西他賽聯(lián)合順鉑方案同步放化療治療晚期食管癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年12月至2011年12月我院收治的食管癌患者 35例，男33例，女2例，年齡45～72歲，中位年齡61歲。美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態(tài)評分[3]： 0分20例，1分15例；腫瘤位于頸部1例，食管上1/3部位10例，中1/3部位15例，下1/3部位9例；T分期3期29例，4期6例；N分期1期35例；食管癌國際TNM分級[3]：Ⅲ級19例，Ⅳa級7例，Ⅳb級9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織活檢病理結(jié)果證實(shí)為食管鱗癌；(2)因分期晚無法手術(shù)，或經(jīng)多科會(huì)診認(rèn)為患者因醫(yī)學(xué)原因無法接受手術(shù)；(3)年齡18～75歲；(4)ECOG體力狀態(tài)評分為 0～2分；(5)既往未接受過食管癌治療；(6)生存預(yù)期>3個(gè)月；(7)可基于實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)測定病灶[4]；(8)中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；AST與ALT均≤80 U/L，肌酐清除率≥60 ml/min；(9)所有患者均簽署書面知情同意書，并獲得我院倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有惡性腫瘤病史者；(2)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(3)同時(shí)接受其他藥物治療者；(4)妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療前評估：進(jìn)行體格檢查及體力狀態(tài)測定；進(jìn)行電子胃鏡、食管吞鋇透視及食管增強(qiáng)CT檢查，了解腫瘤情況；依據(jù)CT及超聲內(nèi)鏡檢查、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影等結(jié)果對腫瘤進(jìn)行分期。臨床TNM分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)[4]。

1.2.2 治療方案：(1)化療方案：所有患者在第1、3、5、7、9周的第1天給予20 mg/m2多西他賽(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093648)，加入生理鹽水250 ml靜脈滴注；25 mg/m2順鉑(昆明貴研藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53020409)，加入生理鹽水250 ml靜脈滴注，給藥時(shí)間均不少于60 min?；熐? d開始給予地塞米松片(山西敬德堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H14021017)10 mg/次口服，2次/d，連用3 d。2周為1療程，共計(jì)5個(gè)療程。(2)放療方案：采用調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，采用醫(yī)科達(dá)直線加速器6-MV X射線進(jìn)行，2 Gy/d，每周5次，共計(jì)10周。大體腫瘤靶區(qū)處方劑量5 400 cGy，亞臨床病灶及淋巴引流區(qū)4 140 cGy，脊髓平均劑量低于4 500 cGy，肺部V20≤30%，V30≤20%；根據(jù)腫瘤退縮情況及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，適量減量。治療過程中，非血液系統(tǒng)毒性≥3級時(shí)，上述藥物減量：3級中性粒細(xì)胞減少或伴發(fā)熱，多西他賽藥量減少至原劑量的75%； 4級中性粒細(xì)胞減少，停用多西他賽。當(dāng)中性粒細(xì)胞減少時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子。如肌酐清除率<60 ml/min，則順鉑減量至原劑量的75%，<50 ml/min時(shí)停用順鉑。出現(xiàn)3或4級食管炎、3級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或4級中性粒細(xì)胞減少時(shí)，中斷放療；當(dāng)毒性級別恢復(fù)到2級后，則繼續(xù)放療。對于治療后仍不適合進(jìn)行食管切除術(shù)的患者，繼續(xù)進(jìn)行4個(gè)療程的強(qiáng)化化療，具體為多西他賽70 mg/m2，順鉑60 mg/m2，每個(gè)療程第1天靜脈滴注，21 d為1療程，并進(jìn)行同步放療，放療方案同上。如治療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則無需其他治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)完成5個(gè)療程后，觀察患者臨床療效，療效評價(jià)參考世界衛(wèi)生組織相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全緩解(complete remission，CR)：所有可測量病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月。部分緩解(partial remission，PR)：所有可測量病灶直徑總和縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月。穩(wěn)定(stable disease，SD)：患者病灶縮小<50%，或者增大≤25%。進(jìn)展(progressive disease，PD)：患者病灶增大>25%?？傆行?(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)觀察患者吞咽情況。吞咽困難治療評分標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]：0分為無癥狀，可以咽下所有固體食物；1分為有吞咽困難，但可以咽下大多數(shù)固體食物；2分為只可咽下半固體；3分為只可咽下流質(zhì)；4分為完全吞咽困難，連流質(zhì)都無法咽下。吞咽困難治療效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：評分減低為0分；有所改善：評分下降但未降低至0分。無改善：評分無變化；惡化：評分升高。(3)觀察患者毒副反應(yīng)。參照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，觀察患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、食管炎、虛弱、厭食癥、惡心、嘔吐、氣管食管瘺、感染、急性腎損傷等發(fā)生情況。(4)計(jì)算患者生存率。治療前2年，每3個(gè)月隨訪1次，第3～5年，每6個(gè)月隨訪1次，以后每年隨訪1次，直至患者死亡或失訪。觀察患者的生存情況，包括總體生存(overall survival，OS)時(shí)間、無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)時(shí)間。OS時(shí)間定義為自治療開始至死亡的時(shí)間。PFS時(shí)間定義為自治療開始至首次進(jìn)展的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，生存曲線采用Kaplan-Meier法分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 35例患者治療的一般情況 35例患者中有33例按計(jì)劃完成全部化療，其中有1例患者因出現(xiàn)菌血癥、1例患者身體虛弱而未完成化療周期。35例患者的多西他賽用量均未減量，有1例患者因腎功能下降，減少了順鉑劑量。

2.2 治療效果評價(jià) 33例患者同步放化療結(jié)束后，CR 8例，PR 20例，SD 4例，PD 1例。不同病理分期患者的治療效果見表1。

表1 不同病理分期患者臨床療效(n，%)

2.3 吞咽困難變化情況 治療前35例患者中有34例(97.1%)出現(xiàn)吞咽困難，治療后吞咽困難完全緩解17例(50.0%)，有所改善12例(35.3%)，無改善4例(11.8%)，惡化1例(2.9%)；治療后吞咽困難評分為(2.19±0.37)分，低于治療前的(3.22±0.41)分(t=11.034，P<0.001)。吞咽困難改善的中位時(shí)間為29 d(7～82 d)。吞咽困難改善的中位持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月。在隨訪階段，有11例(31.4%)出現(xiàn)吞咽困難加重。

2.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，食管炎是最常見的毒性反應(yīng)。有2例患者分別在同期放化療治療結(jié)束后1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)并發(fā)氣管-食管瘺，其中1例接受胃造口術(shù)治療，另1例進(jìn)行空腸造口術(shù)治療。有2例患者于隨訪3個(gè)月及5個(gè)月時(shí)死于吸入性肺炎。35例患者毒副反應(yīng)發(fā)生見表2。

表2 35例患者治療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生情況(n，%)

2.5 生存情況 中位隨訪時(shí)間26.7個(gè)月(1.7～52.6個(gè)月)。35例患者中有23例死亡，主要死亡原因?yàn)椴l(fā)癥感染及老年合并癥疾病。中位OS時(shí)間為26.9個(gè)月(95%CI：9.3，44.5)，中位PFS時(shí)間為13.5個(gè)月(95%CI：3.7，20.8)，2年、3年無進(jìn)展生存率分別為38.9%及16.7%，2年、3年總體生存率分別為52.8%及27.8%，見圖1。不同病理分期患者的中位PFS及OS見表3。在隨訪階段，有11例患者出現(xiàn)局部進(jìn)展，7例出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，3例同時(shí)出現(xiàn)局部進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 不同分期患者的OS(A)及PFS(B)情況

指標(biāo)Ⅲ期(n=19)Ⅳa期(n=7)Ⅳb期(n=9)中位PFS時(shí)間30.317.86.9中位OS時(shí)間46.238.014.4

3 討 論

5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同步放化療方案是治療晚期食管癌最常用的治療方案，但毒副反應(yīng)發(fā)生率高，治療效果不確定。Cooper等[5]報(bào)告應(yīng)用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療時(shí)，只有68%患者完成治療計(jì)劃，而10%的患者出現(xiàn)危及生命的毒性反應(yīng)；納入的T1～3N0～1M0期患者治療后預(yù)后仍然很差，中位生存時(shí)間只有14.1個(gè)月，5年生存率只有27.0%；治療失敗原因主要為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部腫瘤復(fù)發(fā)。因此臨床上迫切需要新的化療方案。多西他賽單用或聯(lián)合其他化療藥物治療晚期食管癌的效果已經(jīng)得到證實(shí)[2]。多西他賽是公認(rèn)的放療增敏劑，晚期食管癌患者應(yīng)用單周多西他賽方案治療，中位OS時(shí)間為6個(gè)月[6]。在晚期食管癌患者的同步放化療治療中，藥物耐受性及療效同等重要。在既往采用基于多西他賽的化療聯(lián)合放療方案治療晚期食管癌的研究中，不同的多西他賽給藥方案會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同的毒副反應(yīng)[7]。采用每3周1次多西他賽聯(lián)合順鉑的方案比每周1次的方案的血液系統(tǒng)毒性更大，前者出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少的患者比例大于62.3%[8]，但本研究中患者發(fā)生此類不良反應(yīng)的比例低于3%。

本研究采用單周治療方案，結(jié)果顯示，有2.7%患者發(fā)生3～4級中性粒細(xì)胞減少，食管炎是最常見毒性反應(yīng)。有學(xué)者報(bào)告大于3級食管炎發(fā)生率為8%～57%[9]。在總放療劑量為50.4 Gy的常規(guī)劑量5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療中，3～4級食管炎發(fā)生率為29%～42%，而且9%～18%的T4期患者發(fā)生食管瘺[10]。本研究中，有22.9%的患者發(fā)生3～4級食管炎，氣管-食管瘺的發(fā)生率為5.8%(均為T4期患者)。以往5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案常需要進(jìn)行水化及持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。而本組治療后85.3%的患者吞咽困難癥狀改善，治療過程中均無需鼻飼或腸外營養(yǎng)支持，吞咽困難改善的中位時(shí)間為29 d，改善的中位持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月。Ikeda等[11]報(bào)告吞咽困難改善率為67%～91%，而Kaneko等[12]報(bào)告吞咽困難改善率為81%。本組患者的吞咽困難改善效果與上述報(bào)告相似。本組患者的中位生存時(shí)間為26.9個(gè)月，3年總體生存率為27.8%；在Ⅲ期局部晚期患者中，中位OS時(shí)間為46.2個(gè)月；Ⅳa及Ⅳb期發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，中位OS時(shí)間分別為38.0個(gè)月及14.4個(gè)月。

綜上所述，單周多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療方案治療晚期食管癌療效較好，毒副反應(yīng)可耐受。

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Clinical efficacy of concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week for treatment of advanced esophageal cancer

PANYu-fei,LIANGBai-hui,WUDong-mei,LIUShao-bing,CHENSen

(DepartmentofOncology,theSecondPeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Guilin541002,China)

Objective To evaluate the safety and efficacy of concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week for the treatment of advanced esophageal cancer.Methods Thirty-five patients with advanced esophageal cancer received chemotherapy of docetaxel(20 mg/m2) and cisplatin(25 mg/m2) on the first day of the first,third,fifth,seventh,ninth week,and received intensity modulated radiation therapy(2 Gy/d,five times a week) for 10 weeks.The efficacy,survival rate,incidence of dysphagia and toxic reactions were observed in all patients.Results Of 33 patients,8(24.2%),20(60.6%),4(12.1%) and 1(3.0%) acquired complete remission,partial remission,stable disease and disease progression respectively after concurrent radiochemotherapy.Of 34 patients with dysphagia before treatment,complete remission was observed in 17 cases(50.0%),improvement in 12 cases(35.3%),no improvement in 4 cases(11.8%) and progression in 1 case(2.9%) after treatment.The score for dysphagia after treatment was(2.19±0.37),and was lower than that before treatment(3.22±0.41,P<0.05).The median time of dysphagia improvement was 29 days,and the median duration of dysphagia improvement was 8.4 months.During the treatment,the most common toxic reaction was esophagitis,and tracheoesophageal fistula occurred in 2 cases.Twenty-three patients died during the follow-up.The median overall survival and progression-free survival were 26.9 months and 13.5 months respectively.The 2- and 3-year progression-free survival rates were 38.9% and 16.7% respectively.The 2- and 3-year overall survival rates were 52.8% and 27.8% respectively.Conclusion Concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week is safe,effective and well-tolerated for the patients with advanced esophageal cancer.

Esophageal cancer,Chemotherapy,Docetaxel,Cisplatin,One week,Intensity modulated radiation therapy,Efficacy,Safety

盤玉飛(1977～)，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療、腫瘤內(nèi)科及腫瘤生物靶向治療。

R 735.1

A

0253-4304(2016)11-1517-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.11

2016-03-26

2016-06-27)