朱劍峰，朱紅靜，李志輝，劉 洋，宋小龍，羅俊敏

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,河南開封 475000)

血清促甲狀腺激素在甲狀腺乳頭狀微小癌的應(yīng)用價值

朱劍峰，朱紅靜，李志輝，劉 洋，宋小龍，羅俊敏

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,河南開封 475000)

目的 探討血清促甲狀腺激素(TSH)在甲狀腺乳頭狀微小癌(PTMC)的應(yīng)用價值。方法 回顧性分析2011年1月至2014年12月在該院接受結(jié)節(jié)切除術(shù)的1 886例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床病理資料。根據(jù)病理結(jié)果和腫瘤大小將患者分為良性甲狀腺結(jié)節(jié)(BTN)組(n=1 182)、PTMC組(腫瘤最大徑小于1 cm，n=267)及大于1 cm分化型甲狀腺癌(DTC)組(n=437)。比較3組患者的一般資料、TSH水平及分布，分析TSH水平與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵襲及結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化之間的關(guān)系。結(jié)果 PTMC組和DTC組的年齡、病灶最大徑均顯著低于BTN組，而結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化發(fā)生率均顯著高于BTN組(P<0.05)。PTMC組的病灶最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和甲狀腺外侵襲率均顯著低于DTC組(P<0.05)。DTC組的TSH水平顯著高于BTN組(P<0.05)，PTMC組和另外兩組的TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨著TSH水平的增高，BTN的患病率逐漸降低，DTC的患病率逐漸升高(P<0.05)，而各TSH水平的PTMC的患病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無甲狀腺外侵襲、無結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化患者的TSH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有甲狀腺外侵襲、有結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 TSH水平與DTC的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化密切相關(guān)，可作為預(yù)測DTC病灶惡性程度的參考指標(biāo)。

促甲狀腺激素；甲狀腺腫瘤；癌,乳頭狀

甲狀腺癌是臨床上最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率以每年6.6%呈逐年上升的趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康。甲狀腺癌的病因目前尚未完全確定，但目前認(rèn)為，頭頸部放射史、甲狀腺癌的家族史、邊界不清且快速增長的結(jié)節(jié)等是甲狀腺癌的危險因素，可顯著增加甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險。甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid micro carcinoma，PTMC)是指腫瘤最大徑線不超過1.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，在PTC中的比例約占2.0%～35.6%，多無癥狀和陽性體征，多在術(shù)中或行彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)[1]。促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是甲狀腺細(xì)胞最重要的作用激素，由垂體前葉分泌，可促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生及甲狀腺激素的合成、釋放等作用。既往多個研究報道TSH水平與分化型甲狀腺癌(DTC)的患病風(fēng)險有關(guān)，較少研究關(guān)注TSH與PTMC的關(guān)系。作者回顧性分析近4年在本院行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)患者的資料，探討術(shù)前TSH水平與PTMC的關(guān)系，為PTMC的早期診療提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2014年12月在本院接受甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)治療的1 886例患者為研究對象，其中男595例，女1 291例，年齡28～71歲，平均(49.05±14.33)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前進(jìn)行TSH的檢測及頸部超聲檢查；(2)術(shù)中進(jìn)行取樣活檢，術(shù)后有明確的組織學(xué)病理學(xué)診斷，臨床病理資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有甲狀腺疾病史、手術(shù)史；(2)術(shù)前有口服甲狀腺素或抗甲狀腺藥物史，或者有頭頸部放射史；(3)出現(xiàn)嚴(yán)重的圍術(shù)期并發(fā)癥；(4)術(shù)后病理結(jié)果為甲狀腺髓樣癌。

1.2 方法 通過查閱所有入選本研究患者的病歷資料，記錄每個患者的姓名、年齡、性別、病灶最大徑等。采用美國Beckman Coulter公司ACCESS2全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相關(guān)試劑，檢測所有患者的術(shù)前TSH水平，TSH正常水平為0.34～5.60 mIU/L。根據(jù)術(shù)后組織病理報告記錄所有患者的病理結(jié)果、病灶的最大徑、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目和位置，據(jù)此將所有患者分為良性甲狀腺結(jié)節(jié)(benign thyroid nodule，BTN)組、PTMC組及腫瘤直徑大于1 cm DTC組。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對PTMC、DTC患者進(jìn)行分期。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者的臨床資料比較 1 886例患者術(shù)后病理報告提示BTN組1 182例(62.7%)、PTMC組267例(14.2%)、DTC組437例(23.2%)。3組患者的性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PTMC組和DTC組的年齡、病灶最大徑均顯著低于BTN組，而結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化發(fā)生率均顯著高于BTN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PTMC組的病灶最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和甲狀腺外侵襲率均顯著低于DTC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 3組患者的TSH水平及分布比較 BTN組、PTMC組、DTC組的TSH水平分別為0.88～2.73 mIU/L、0.94～2.95 mIU/L、1.17～3.10 mIU/L。DTC組的TSH水平均顯著高于BTN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PTMC組和另外兩組的TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組的TSH水平分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著TSH水平的增高，BTN的患病率逐漸降低，DTC的患病率逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而各TSH水平的PTMC的患病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 3組患者的臨床資料比較

a：P<0.05，與BTN組比較；b：P<0.05，與PTMC組比較；-：此項無數(shù)據(jù)。

表2 3組患者的TSH濃度及患病率分布比較

a：P<0.05，與BTN組比較；b:P<0.05,與<0.34比較。

2.3 TSH水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵襲及結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化的關(guān)系 結(jié)果提示，Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵襲、結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化患者的TSH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無甲狀腺外侵襲、無結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 TSH水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵襲及結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化的關(guān)系(±s)

3 討 論

多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)，特別是對于小于1 cm的結(jié)節(jié)，臨床很容易出現(xiàn)漏診或誤診，但約有5%～15%的甲狀腺結(jié)節(jié)是惡性腫瘤，故通過輔助檢查來預(yù)測結(jié)節(jié)的良、惡性是非常重要的，雖然病理穿刺活檢是結(jié)節(jié)良惡性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但穿刺活檢細(xì)胞數(shù)量較少，難于定性，而無創(chuàng)的、輔助檢查有助于預(yù)測結(jié)節(jié)的轉(zhuǎn)歸和DTC的發(fā)病風(fēng)險。TSH與甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的促甲狀腺激素受體(TSHR)結(jié)合，通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，即促進(jìn)甲狀腺激素合成和釋放，又促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生。近年來，關(guān)于TSH水平與DTC發(fā)病之間的關(guān)系仍有爭議，尚未完全確定。Kim等[2]觀察了1 329例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，提示DTC患者的TSH水平與BTN比較無顯著差異，不認(rèn)為甲狀腺癌與TSH水平有關(guān)，與Sugitani等[3]的研究結(jié)果類似。但多數(shù)研究認(rèn)為TSH水平是DTC的潛在預(yù)測指標(biāo)，與DTC的發(fā)病有關(guān)，在進(jìn)行甲狀腺穿刺活檢的同時檢測TSH水平更有利于對DTC的診斷和治療[4-5]。Polyzos等[6]研究了565例甲狀腺功能正常的結(jié)節(jié)患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺未分化癌、髓樣癌等非TSH依賴性惡性腫瘤未交待清楚。近年來國內(nèi)外的多個研究結(jié)果均表明，DTC患者的血清TSH水平顯著高于良性結(jié)節(jié)患者，隨著TSH水平的升高，DTC的發(fā)病風(fēng)險也隨之升高[7-9]。有研究報道，TSH水平每增加1 mIU/L，PTC的發(fā)病率增加11%[10]。Fiore等[11]研究報道PTC的TSH水平明顯高于BTN者，但二者的血清游離T3、T4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示TSH可能與PTC的發(fā)病風(fēng)險直接相關(guān)。具體機制尚未完全清楚，可能與下列因素有關(guān)：(1)TSH可間接刺激甲狀腺上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子(TNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，持續(xù)的刺激可導(dǎo)致濾泡上皮細(xì)胞過度增生，并促進(jìn)新生血管的形成，誘發(fā)DTC；(2)TSH與促甲狀腺激素受體(TSHR)結(jié)合后引起TSHR功能區(qū)的基因突變和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變，特別是抑癌基因的甲基化可能減少了對PTC的抑制作用，促進(jìn)了PTC的發(fā)病風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)，PTMC由于腫瘤直徑較小，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，但有2.0%～35.6%的PTC患者的直徑小于1 cm，故對PTMC的預(yù)測有重要價值。閆慧嫻等[12]觀察了1 707例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，表明TSH水平是大于1 cm DTC的獨立危險因素，但與小于1 cm的DTC之間無顯著相關(guān)性。Gerschpacher等[13]認(rèn)為TSH水平可能并未參與DTC的形成和PTMC的發(fā)展過程，但在DTC的生長中可能起到關(guān)鍵作用。作者同樣認(rèn)為對于直徑大于1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)患者而言，TSH水平仍然在判斷結(jié)節(jié)良、惡性性質(zhì)方面仍有一定價值，但對于小于1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)患者而言，TSH水平可能不是較準(zhǔn)確的預(yù)測因子。

本研究結(jié)果表明，血清TSH可能不僅參與DTC的發(fā)病，還與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。有研究報道，Ⅲ～Ⅳ期的DTC患者的血清TSH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，TSH水平可能與晚期DTC的關(guān)系更密切[8]。姚禮等[9]檢測了260例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的術(shù)前TSH水平，結(jié)果表明伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的TSH水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.01)。Shi等[8]研究結(jié)果證實在血清TSH水平較高的DTC患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺外侵襲的發(fā)生率更高。但也有研究報道不同臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺外侵襲的DTC患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[12]。本研究還探討了血清TSH水平與甲狀腺結(jié)節(jié)患者的鈣化之間的關(guān)系，結(jié)果表明有結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化患者的血清TSH水平明顯高于無結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化者(P<0.05)。郝偉偉等[14]的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化在DTC的發(fā)生率明顯高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。血清TSH、結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化、癌變?nèi)呖赡苡嘘P(guān)，具體機制不清楚，可能是甲狀腺癌變過程中的鈣鹽沉積、纖維組織增生、糖蛋白和粘多糖分泌過多引起DTC的鈣化概率較BTN更高，而血清TSH水平參與了結(jié)節(jié)癌變的過程，故合并結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化患者有較高的血清TSH水平。

總之，血清TSH水平與DTC的發(fā)生發(fā)展和結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化密切相關(guān)，但在判斷直徑小于1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性性質(zhì)方面可能沒有重要價值，不是PTMC良好的預(yù)測指標(biāo)。

[1]Pakdaman MN,Rochon L,Gologan O,et al.Incidence and histopathological behavior of papillary microcarcinomas:study of 429 cases[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2008,139(5):718-722.

[2]Kim KW,Park YJ,Kim EH,et al.Elevated risk of papillary thyroid cancer in Korean patients with Hashimoto′s thyroiditis[J].Head Neck,2011,33(5):691-695.

[3]Sugitani I,Fujimoto Y,Yamada K.Association between serum thyrotropin concentration and growth of asymptomatic papillary thyroid microcarcinoma[J].World J Surg,2014,38(3):673-678.

[4]Fiore E,Rago T,Provenzale MA,et al.Lower levels of TSH are associated with a lower risk of papillary thyroid cancer in patients with thyroid nodular disease:thyroid autonomy May play a protective role[J].Endocr Relat Cancer,2009,16(4):1251-1260.

[5]Rago T,Fiore E,Scutari M,et al.Male sex,single nodularity,and young age are associated with the risk of finding a papillary thyroid cancer on fine-needle aspiration cytology in a large series of patients with nodular thyroid disease[J].Eur J Endocrinol,2010,162(4):763-770.

[6]Polyzos SA,Kita M,Efstathiadou Z,et al.Serum thyrotropin concentration as a biochemical predictor of thyroid malignancy in patients presenting with thyroid nodules[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(9):953-960.

[7] Haymart MR,Repplinger DJ,Leverson GE,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):809-814.

[8]Shi L,Li Y,Guan H,et al.Usefulness of serum thyrotropin for risk prediction of differentiated thyroid cancers does not apply to microcarcinomas:results of 1,870 Chinese patients with thyroid nodules[J].Endocr J,2012,59(11):973-980.

[9]姚禮，王勇，嚴(yán)軼群，等．血清中TSH濃度和分化型甲狀腺癌患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J]．海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，20(9)：1257-1259．

[10]Fiore E,Rago T,Latrofa F,et al.Hashimoto′s thyroiditis is associated with papillary thyroid carcinoma:role of TSH and of treatment with L-thyroxine[J].Endocr Relat Cancer,2011,18(4):429-437.

[11]Fiore E,Vitti P.Serum TSH and risk of papillary thyroid cancer in nodular thyroid disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(4):1134-1145.

[12]閆慧嫻，谷偉軍，楊國慶，等．血清促甲狀腺激素與甲狀腺乳頭狀微小癌相關(guān)性研究[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(8)：669-672．

[13]Gerschpacher M,G?bl C,Anderwald C,et al.Thyrotropin serum concentrations in patients with papillary thyroid microcancers[J].Thyroid,2010,20(4):389-392.

[14]郝偉偉，栗夏蓮．血清TSH水平與甲狀腺腫瘤良惡性關(guān)系的研究[J]．河南醫(yī)學(xué)研究，2013，22(2)：161-164．

朱劍峰(1974-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事核醫(yī)學(xué)科相關(guān)研究。

?驗交流·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.037

R736.1

B

1671-8348(2016)10-1399-03

2015-12-25

2016-01-26)