謝益文朱肖鴻

關(guān)鍵詞慢性；輕型；乙型肝炎；HBeAg；HBV-DNA；性別；炎癥分級；纖維化

輕型慢性乙型肝炎患者肝組織病理相關(guān)因素分析

謝益文1朱肖鴻2

關(guān)鍵詞慢性；輕型；乙型肝炎；HBeAg；HBV-DNA；性別；炎癥分級；纖維化

乙型肝炎病毒（HBV）感染是導(dǎo)致慢性肝臟疾病的最常見病因。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道[1]，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。文獻(xiàn)[2]報道，在谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)正常的慢性HBV感染者中有相當(dāng)一部分患者存在著肝組織學(xué)的病變。本文對308例輕型慢性乙型肝炎肝組織病理相關(guān)因素分析如下。

1 臨床資料

隨機選取2007年8月—2015年2月浙江省中醫(yī)院和麗水市人民醫(yī)院住院行肝組織活檢的輕型慢性乙型肝炎[1]患者308例，男216例，女92例，年齡19～62歲，平均（32.4±10.7）歲；病程2～32年，平均（10.5±5.40）年；其中乙肝e抗原（HBeAg）陽性217例。308例中289例行HBV-DNA滴度檢測者按《慢性乙型肝炎防治指南》分為四組[1]：A組HBV-DNA滴度＜103拷貝/mL，B組103～105拷貝/mL、C組105～107拷貝/mL、D組＞107拷貝/mL。A組41例，男29例，女12例，年齡19～58歲，平均（32.3±10.8）歲，病程2～29年，平均（10.8±4.9）年；B組67例，男51例，女16例，年齡21～59歲，平均（32.4±10.7）歲，病程3～32年，平均（10.9±5.1）年；C組113例，男84例，女29例，年齡19～62歲，平均（32.1±10.7）歲，病程3～29年，平均（10.9±5.1）年；D組68例，男52例，女16例，年齡20～61歲，平均（32.0±10.2）歲，病程2～31年，平均（10.8±5.5）年。上述各組患者一般資料均具有可比性（P＞0.05）。

2方法

2.1 肝組織學(xué)檢查 在超聲引導(dǎo)下，使用美國產(chǎn)活檢槍和18G穿刺針進(jìn)行穿刺，標(biāo)本長度＞1.5cm，肝組織常規(guī)用10%甲醛固定、石蠟包埋、切片，依次進(jìn)行HE常規(guī)染色、嗜銀網(wǎng)狀纖維染色。按《病毒性肝炎防治方案》[3]中病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理炎癥分級（G0～G4）和纖維化分期（S0～S4）。

2.2 血清HBV-DNA及HBV-DNA抗原標(biāo)志物檢測 采用熒光定量PCR檢測HBV-DNA，最低檢測下限值為（1.00E+03）拷貝/mL。ELLSA法檢測HBVDNA抗原標(biāo)志物。

2.3 相關(guān)因素分析 分析患者HBeAg、HBV-DNA滴度及性別與肝組織炎癥活動度及纖維化程度的關(guān)系。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1 HBeAg與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系 兩組比較，χ2=6.371、6.613，P＜0.05，提示HBeAg與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度有顯著相關(guān)性，見表1。

3.2 HBeAg陽性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系 HBeAg陽性者，性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度無明顯相關(guān)性，χ2=0.022、0.071，P＞0.05，見表2。

表1 HBeAg與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系[例（%）]

表2 HBeAg陽性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系[例（%）]

3.3 HBeAg陰性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系 HBeAg陰性者，性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度無明顯相關(guān)性，χ2=0.043、0.118，P＞0.05，見表3。

表3 HBeAg陰性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系[例（%）]

3.4 HBeAg陽性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系 HBeAg陽性者，HBVDNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度無明顯相關(guān)性，χ2=0.791、0.381，P＞0.05，見表4。

表4 四組HBeAg陽性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系[例（%）]

3.5 HBeAg陰性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系 HBeAg陰性者，HBVDNA與肝組織炎癥活動度無明顯相關(guān)性，χ2=1.859，P＞0.05；與肝纖維化程度之間有顯著相關(guān)性，χ2= 8.600，P＜0.05，見表5。

表5 四組HBeAg陰性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關(guān)系[例（%）]

4討論

本研究提示在輕型慢性乙型肝炎患者中，HBeAg與肝組織炎癥活動度及肝纖維化程度均有顯著相關(guān)性（P＜0.05），這可能與HBeAg陰性輕型慢性乙型肝炎患者病程較長及HBV-DNA前C區(qū)或C區(qū)啟動子的基因突變有關(guān)[4]。也可能與慢性乙型肝炎（CHB）的發(fā)病機制有關(guān)：HBeAg為免疫耐受因子[5]，可阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，產(chǎn)生免疫耐受，因而HBeAg陽性CHB患者血清HBV-DNA載量水平與肝臟損害程度并不相關(guān)。而HBeAg陰性CHB患者血液中缺乏可溶性HBeAg的干擾或抑制，致敏細(xì)胞毒性T細(xì)胞更容易識別肝細(xì)胞膜上的乙肝核心抗原（HBcAg）靶位，對其進(jìn)行較強的免疫攻擊，引起較重的肝細(xì)胞損傷。

流行病學(xué)調(diào)查指出，我國乙肝表面抗原（HBsAg）檢出率男性高于女性[6]，而HBV-DNA陽性患者中男性多于女性[7]，提示性別因素影響HBV感染過程。而張占卿等[8]曾研究指出性別比例在不同病理學(xué)分級和分期患者間均無顯著性差異（P均＞0.05）。這與本次研究結(jié)論相似，本研究中在HBeAg陽性組和HBeAg陰性組，均提示性別與肝組織炎癥活動度和纖維化程度之間無顯著性差異，可能因為我們本次研究針對的對象是輕型慢乙肝患者。

血清HBV-DNA是乙肝病毒復(fù)制的最可靠指標(biāo)，但并不能反映肝組織炎性損傷程度和纖維化程度。崔琨等[9]、胥飚等[10]根據(jù)HBV-DNA＜103拷貝/mL、103～105拷貝/mL、105～107拷貝/mL、＞107拷貝/mL，將患者分成四組，李知玉等[11]提到HBV-DNA陰性者肝纖維化分期明顯重于HBV-DNA陽性者。本研究顯示，HBeAg陽性者中HBV-DNA滴度與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度之間無明顯相關(guān)；HBeAg陰性者中HBV-DNA滴度與肝組織炎癥活動度之間無明顯相關(guān)，與肝纖維化程度之間存在明顯相關(guān)性，這可能是由于在免疫耐受期，雖然病毒載量高，但由于肝細(xì)胞破壞少，炎癥程度及纖維化程度均較輕，而在免疫清除期，盡管病毒載量較低，但肝細(xì)胞反復(fù)破壞從而導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展。

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、原發(fā)性肝癌以及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。但根據(jù)指南抗乙肝病毒的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是HBV-DNA陽性（HBeAg陽性患者HBV-DNA≥105拷貝/mL，HBeAg陰性患者HBV-DNA≥104拷貝/mL）且ALT≥2× ULN[12]。但臨床上有很大一部分患者確實需要抗病毒、抗纖維化治療，但其血清學(xué)指標(biāo)未能符合指南中的標(biāo)準(zhǔn)，對于未符合抗病毒標(biāo)準(zhǔn)的患者如果能夠及時進(jìn)行肝活檢，從而給予及時有效的治療，可以有效控制疾病的進(jìn)展，對這部分患者如不進(jìn)行肝穿刺活檢，可能延誤治療時機。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2005年版）［J］.實用肝臟病雜志，2006，9（1）：8-18.

［2］農(nóng)村立，龍騰河，郭塹.ALT正常的慢性乙型肝炎肝組織學(xué)特點相關(guān)性無創(chuàng)指標(biāo)分析［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28 （9）：1447-1449.

［3］中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-326.

［4］劉成忠，肖傳宇，侯文華，等.HBeAg陰性乙型肝炎患者前S1、前C區(qū)變異、HBV DNA載量的相關(guān)性研究［J］.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（7）：766-767,769.

［5］Kwon SY，Lee CH.Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection［J］.Korean J Hepatol，2011，17（2）：87-95.

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［7］鄧容，歐陽耀靈.HBV-DNA陽性乙型肝炎患者3059例病毒載量分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2011，11（34）：8468.

［8］張占卿，陸偉，王雁冰，等.性別和年齡對慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)狀態(tài)的判別價值［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（32）：4050-4052.

［9］崔琨，姬勝杰，侯保全，等.乙型肝炎病毒載量與肝纖維化形成的相關(guān)性研究［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17 （11）：957-958.

［10］胥飚，余文靜，張莉萍，等.乙型肝炎患者HBV-DNA載量與HBV血清標(biāo)志物、前S1抗原的相關(guān)性［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（19）：2430-2432.

［11］李知玉，周大橋，楊大國，等.慢性HBV感染者血清HBeAg及HBV DNA與肝組織病理分級、分期的關(guān)系［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（20）：15-16，20.

［12］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.肝臟，2011，16 （1）：2-16.

（收稿：2015-05-08 修回：2015-11-04）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310000）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科（杭州310000）

謝益文，Tel:13588247227