O周 航(吉林省石油化工設(shè)計(jì)研究院 吉林長春 130000 )

常山酮哌啶中間體的合成研究

O周 航
(吉林省石油化工設(shè)計(jì)研究院 吉林長春 130000 )

常山酮是中藥常山的天然提取物常山堿的類似物，目前主要用于家禽球蟲病和瘧疾的預(yù)防和治療，具有高效廣譜性，無交叉抗藥性，毒性小，易代謝等優(yōu)點(diǎn)，為理想的抗球蟲藥物。本文首先對(duì)常山酮進(jìn)行了簡(jiǎn)介、然后對(duì)其藥物活性及應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)，綜述了合成現(xiàn)狀，最后介紹了產(chǎn)物分析——核磁共振譜。

常山酮；吡啶類化合物；合成；研究

近年研究發(fā)現(xiàn)，常山酮還具有預(yù)防器官纖維化，治療硬皮病及防治腫瘤擴(kuò)散等作用，并已用于臨床，因此具有廣闊的市場(chǎng)前景。但常山酮結(jié)構(gòu)獨(dú)特，合成工藝復(fù)雜，特別是其重要中間體哌啶環(huán)骨架的合成，尤為困難，引起了各國研究學(xué)者的廣泛關(guān)注。

一、常山酮和常山堿簡(jiǎn)介

常山酮是中藥常山中一種生物堿—常山堿的改性產(chǎn)物。中藥常山，又名雞骨常山，為虎耳草科植物黃常山的根，主要產(chǎn)自四川，貴州，陜西等地，根圓柱形，常彎曲扭轉(zhuǎn)，或有分枝，長9～15cm，直徑0．5～2cm，表面棕黃色，具細(xì)縱紋，外皮易剝落，剝落處露出淡黃色木部。根上端有根莖。質(zhì)堅(jiān)硬，橫切面黃白色，射線類白色；中心有白色髓部或成空洞。無臭，味苦。最早記載于漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》，名為恒山，而在很多古書名著中都有較全面的記載，比如《千金方》、《本草綱目》等，常山酮在驅(qū)蟲、去暑等方面有其獨(dú)特的功效。常山是抗雞球蟲中藥復(fù)方中的主藥。

對(duì)中藥常山的功效，我國學(xué)者對(duì)其研究的較早，起始于20世紀(jì)40年代我國化學(xué)家傅豐永與藥物學(xué)家張昌紹、趙承暇等人合作研究了中藥常山并首次分離得到常山堿和異常山堿，含有哌啶結(jié)構(gòu)的常山堿和異常山堿是中藥常山中的抗瘧有效成分。圖1-1表示的是常山堿和異常山堿的結(jié)構(gòu)。

圖1-1 常山堿和異常山堿的結(jié)構(gòu)

常山堿和常山中藥是由美國學(xué)者Baker等在20世紀(jì)50年代首次被合成，于此同時(shí)常山堿的很多衍生物也被發(fā)現(xiàn)和合成，從此為常山堿藥物的研究有了突破性進(jìn)展，研究中發(fā)現(xiàn)常山堿藥物具有抗疾病的功效。學(xué)者對(duì)常山堿和異常山堿的研究主要在其合成之后大約在20世紀(jì)60年代時(shí)期，并取得了很大的收獲。研究者對(duì)常山中藥活性組分的提取和研究是在20世紀(jì)60年代末，其中以美國的一家公司為代表，公司名稱是美國Cyanam公司，研究結(jié)果表明常山堿和異常山堿含有較高的抗疾病活性，其余物質(zhì)雖沒有較高的抗疾病活性但是在抗蟲方面活性極高。并于1976年首次完成了常山酮的合成工作。

二、常山酮的藥物活性及應(yīng)用

1.常山酮的理化性質(zhì)

常山酮，英文名稱，Halofuginone，又名鹵夫酮，化學(xué)名為6-氯-7-溴-3-[3-(3-羥基-2-哌啶基)-丙酮基]-4(3H)-喹唑啉酮?dú)滗逅猁}，常山酮化學(xué)式為C16H17BrClN3O3，相對(duì)分子量是414．6，CAS登錄號(hào)是64924-67-0，熔點(diǎn)是247℃。是中藥常山提取物常山堿(febrifugine)的衍生物。常山酮為白色或灰白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，穩(wěn)定性好。

2.常山酮能抗球蟲病

球蟲病是一種自限性疾病且范圍較廣，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)此病是由球蟲的侵入引起的。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)在用的最多的抗球蟲病藥物是常山酮。次藥物廣泛用于家禽如雞、鴨、鵝等。

人們對(duì)抗球蟲病藥物的研究較早，早在二十世紀(jì)四十年達(dá)人們就對(duì)其進(jìn)行了研究，先后發(fā)現(xiàn)的藥物主要有磺胺類藥物、吠喃類藥物、生物堿類藥物、離子載體類藥物等50余種藥物。隨著市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈及環(huán)保要求越來越嚴(yán)格，很多藥物引其成本高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不夠和毒性較大對(duì)環(huán)境危害大被淘汰。經(jīng)過多年來的發(fā)展和淘汰目前市場(chǎng)中應(yīng)用的主要有二十多種。

常山酮的抗球蟲具有廣譜高效性、常山酮無交叉抗藥性、常山酮的安全性，因此是目前抗球蟲過程中應(yīng)用最多的藥物。由于我國是一個(gè)養(yǎng)禽大國，每年因球蟲疾病引起的開銷就很大。引進(jìn)了很多抗球蟲的藥物，但因其價(jià)格昂貴，沒有進(jìn)一步推廣。常山中藥因其具有自身的優(yōu)點(diǎn)，比如毒性小安全、綠色環(huán)保、價(jià)格低且在使用過程中可增強(qiáng)禽類的免疫力且不會(huì)產(chǎn)生抗藥性，廣泛的應(yīng)用于抗球蟲的預(yù)防和治療中。只有通過化學(xué)合成的方法，才能解決市場(chǎng)需求。由此可見，常山哌因其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，在未來市場(chǎng)應(yīng)用將有很多的前景。

3.常山酮能抗硬皮病

硬皮病是一種全身性結(jié)締組織病，嚴(yán)重時(shí)演變?yōu)榻Y(jié)締組織病，硬皮病以萎縮為特點(diǎn)。硬皮病對(duì)人體危害非常大，能使肺腑感染、心力衰竭、腎功能衰竭等內(nèi)臟器官病變?；加财げ〉幕颊邔?huì)非常痛苦、病程長、難以根治，硬皮病是全球醫(yī)學(xué)界一大頑癥，目前尚未有很好的解決方案。直至二十世紀(jì)八十年代，隨著人們對(duì)常山酮中藥的研究，發(fā)現(xiàn)常山酮類中藥可以有效的控制硬皮病的惡化并對(duì)此有緩解作用，是一種新型膠原合成抑制劑。

4.常山酮能抗瘧疾

瘧疾是經(jīng)按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。瘧疾是目前發(fā)現(xiàn)的最嚴(yán)重的傳染病之一，也是目前最嚴(yán)重的熱帶寄生疾病，瘧疾的危害僅次于肺結(jié)核傳染性極強(qiáng)。全世界每年大概有兩億人感染瘧疾病菌，其中大概有300萬人死于瘧疾。常山酮類中藥是公認(rèn)的能有效地抗瘧疾的藥物，其藥效是喹啉藥物的數(shù)百倍，對(duì)瘧疾更有效。

三、常山酮哌啶中間體的合成研究

常山酮是由兩部分組成的，即左邊的喹唑啉酮片段，右邊的是哌啶環(huán)片段。一般常山酮的合成都是先分別合成兩個(gè)片段部分，再通過反應(yīng)把兩部分縮合得到常山酮骨架，最后脫保護(hù)并構(gòu)建其立體構(gòu)型。

1.喹唑啉酮的合成研究概況

國內(nèi)，近年來有很多科研機(jī)構(gòu)致力于常山酮化學(xué)合成的研究開發(fā)，但到目前為止還沒有設(shè)計(jì)出適合于常山酮的工業(yè)化生產(chǎn)路線?；衔?的合成主要分為兩部分：一是喹唑啉酮環(huán)的合成，即化合物2的合成，二是化合物3的合成。各化合物結(jié)構(gòu)如圖3-1所示。

圖3-1 化合物結(jié)構(gòu)

此方法的原料是間溴苯胺，間溴苯胺在一定條件下與NH20H．HCL和Cl2CCH(OH)2發(fā)生反應(yīng)，在濃硫酸作用下生成溴代靛紅，然后再經(jīng)溴代，氯代和氧化，最后與HCONH2反應(yīng)，得到化合物2。

2.哌啶環(huán)類似物文獻(xiàn)報(bào)道合成路線

哌啶環(huán)部分的結(jié)構(gòu)根據(jù)其斷開方式的不同而不同，有很多種。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，學(xué)者對(duì)于中間體哌啶環(huán)的部分合成研究較無論常山酮還是常山堿對(duì)于中間體喹唑啉酮環(huán)部分的合成多，在一定程度上中間體哌啶環(huán)部分合成比中間體喹唑啉酮環(huán)部分的合成難度大。通過查閱資料可知，主要有三種類型對(duì)于取代哌啶的合成，分別是在簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的哌啶環(huán)上引入取代基合成取代哌啶，通過環(huán)合法合成取代哌啶和取代吡啶還原合成取代哌啶。

常山酮的合成主要是哌啶環(huán)側(cè)鏈和鹵代喹唑啉酮環(huán)的兩部分骨架，而目前對(duì)于喹唑啉酮環(huán)的合成研究已日臻完善，合成難度較小，主要以間溴苯胺或間氯甲苯為原料，路線比較成熟。

而哌啶環(huán)中間體的合成難度較高，主要體現(xiàn)在2號(hào)位丙酮基的構(gòu)建。除了上訴文獻(xiàn)的研究外，還得到國內(nèi)其他高校的高度重視，如華東理工大學(xué)，中國海洋大學(xué)及蘭州大學(xué)等也都曾對(duì)常山酮哌啶環(huán)中間體骨架進(jìn)行合成進(jìn)行研究，但實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明各有不足和局限性。

3.產(chǎn)物分析——核磁共振譜

核磁共振是利用波譜學(xué)原理對(duì)物體的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，通過幾代科研工作者的共同努力，做為一門新學(xué)科，該技術(shù)已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域獲得技術(shù)突破與應(yīng)用。在實(shí)際應(yīng)用這，該技術(shù)通常與元素分析、紫外、質(zhì)譜、紅外分析等技術(shù)配合使用，可以為科研工作提供較為準(zhǔn)確的分析結(jié)果。美國的E．M．Purce及其實(shí)驗(yàn)組成員在1945年發(fā)現(xiàn)了水及蠟中的質(zhì)子發(fā)出的核磁共振信號(hào)，這是該項(xiàng)技術(shù)首次被人類發(fā)現(xiàn)，該實(shí)驗(yàn)組獲得了1952年的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。

核磁共振技術(shù)最主要的特征為：測(cè)定面廣、不破壞被測(cè)樣品。測(cè)試范圍幾乎包含了化工的大部分產(chǎn)品包括純凈物、混合物、有機(jī)物、無機(jī)物等等，并且不會(huì)對(duì)所測(cè)樣品構(gòu)成破壞，所以一份樣品可以多次使用。

如今，核磁共振已經(jīng)成為人們從事科研活動(dòng)所里不開的分析工具，其應(yīng)用范圍覆蓋了化工、物理、藥學(xué)、生物等等領(lǐng)域，為人們研究微觀結(jié)構(gòu)、性質(zhì)提供了有利的技術(shù)支持。

四、總結(jié)

常山酮類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，有良好的市場(chǎng)前景。當(dāng)下，人們對(duì)于常山酮的需求量日益增加，但是由于其制作工藝繁瑣復(fù)雜，導(dǎo)致目前國內(nèi)常山酮價(jià)格過高，限制其在國內(nèi)的應(yīng)用。醫(yī)藥行業(yè)是高利潤行業(yè)，若能成功自主開發(fā)常山酮新的合成工藝 ，必將為企業(yè)和國家?guī)碡S厚的利潤。

綜上所述不難看出以吡啶環(huán)衍生物為原料的合成路線比通過以鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)化合物為原料的合成路線步驟更少，工藝更加簡(jiǎn)單，所用試劑也更為常見，且其反應(yīng)條件更加寬松，更有工業(yè)化的價(jià)值。故選用以吡啶環(huán)衍生物為原料，并對(duì)其合成路線中吡啶環(huán)上羥基的甲基化反應(yīng)進(jìn)行研究與條件優(yōu)化。

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The Synthesis Research of Halofuginone Piperidine Intermediate

Zhou Hang
（Jilin Petrochemical Design Institute,Jilin Changchun,130000）

Halofuginone is the analogue of natural extracts orixine of traditional Chinese medicine antifebrile dichroa, at present it is mainl y used to the prevention and treatment of poultry coccidiosis and malaria, and it has the good characteristics of high wide-adaptability, achiasmate resistance t o drugs, low toxicity and easy for metabolism, and it is the ideal anticoccidial drug. This article f rstly carries on the introduction to halofuginone, th en makes conclusion on its pharmacological activity and application, and make summary on present synthesis situation, f nally introduces product an alysis-- nuclear magnetic resonance.

halofuginone；pyridine compound；synthesis；study

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