周文霞，劉 港，張永祥

（軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850）

化學威脅的醫(yī)學對抗：抗毒藥物研究現(xiàn)狀和進展

周文霞，劉 港，張永祥

（軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850）

周文霞，博士，研究員，博士生導師，軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所中藥和神經(jīng)免疫藥理研究室主任，兼任中國藥理學會常務理事兼副秘書長、網(wǎng)絡藥理學專業(yè)委員會主任委員、中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員兼秘書長等。近年主要開展六味地黃湯等中藥復方抗衰老和益智作用物質(zhì)基礎和作用機制研究、基于網(wǎng)絡藥理學的神經(jīng)退行性疾病防治藥物靶標發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)以及抗毒藥物藥理等工作，承擔國家自然科學基金、國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項和國家科技支撐計劃等國家和軍隊重點或重大課題。發(fā)表學術論文150余篇，申請專利11項，獲新藥臨床批件2項；獲軍隊和省部級科技進步二等獎3項；2014年被中國科協(xié)評為全國優(yōu)秀科技工作者。

化學戰(zhàn)和化學恐怖是當今人類生存、國家安全所面臨的重大威脅之一。以特異性抗毒藥物為核心的有效醫(yī)學對抗措施是應對各種化學威脅的關鍵。近10余年來，世界范圍內(nèi)地區(qū)沖突和恐怖活動中化學攻擊事件的不斷發(fā)生，再加上有意或無意的化學事故帶來的現(xiàn)實或潛在化學威脅，使得各國重新加強了對抗毒藥物及其相關研究的重視和投入，取得了明顯進展。本文首先以美國“化學威脅對抗措施（Counter?ACT）”研究計劃為例，介紹近年化學威脅醫(yī)學對抗措施研究的主要動向，進而以幾種代表性化學毒劑（毒物）損傷防治藥物研究為例，介紹近來抗毒藥物研究的現(xiàn)狀和主要進展。

化學威脅；抗毒藥物；神經(jīng)性毒劑；芥子氣；氰化物

自100多年前德軍在第一次世界大戰(zhàn)的伊普爾戰(zhàn)場首次對英法聯(lián)軍實施大規(guī)?；瘜W襲擊、揭開人類化學戰(zhàn)的序幕以來，化學戰(zhàn)劑就成為了人類難以擺脫的噩夢。從兩次世界大戰(zhàn)到兩伊戰(zhàn)爭，再到最近的敘利亞內(nèi)戰(zhàn)，化學武器的使用一直沒有停歇。而化學武器向國家和非國家恐怖組織的擴散以及有毒化學品在工農(nóng)業(yè)領域的應用，又加大了恐怖分子制造化學恐怖襲擊的可能［1］。近十余年來，世界各國紛紛加強了反化學恐怖的投入，以抗毒藥物為核心的反化學威脅醫(yī)學對抗措施研究是其中重點研究領域，近年取得了明顯進展。本文首先以美國正在實施的“美國國立衛(wèi)生研究院化學威脅對抗措施（National Institutes of Health Countermeasures Against Chemical Threats，NIH CounterACT）”研究計劃為例，介紹近年抗毒藥物研究的主要動向；進而綜述幾種代表性毒劑或毒物相關抗毒藥的研究現(xiàn)狀和進展。

1 化學威脅相關抗毒藥物研究的動向

美國被公認為具有世界上最為先進的新藥研發(fā)和注冊體系，在抗毒藥物研發(fā)領域同樣也不例外，下面以NTH CounterACT［2-3］為例，介紹近年來抗毒藥物研究領域的主要動向。

1.1 NIH CounterACT計劃概況

以往涉及化學威脅的抗毒藥物研究在多數(shù)國家都主要由軍隊主導進行，如美陸軍化學防護醫(yī)學研究所（US Army Medical Research Institute of Chemical Defense，USAMRICD）以及美陸軍醫(yī)學研究與衛(wèi)生物資部（United States Army Medical Research and Materiel Command，USAMRMC）承擔了美國絕大多數(shù)抗化學戰(zhàn)劑損傷藥物的研制，目前美軍使用的全套抗神經(jīng)性毒劑產(chǎn)品均由他們研制?！?11”事件以來，由于認識到了平民遭受化學恐怖襲擊的可能性非常巨大，美國制定并啟動了由NIH主導的“醫(yī)學對抗措施國家戰(zhàn)略計劃和研究議題”（National Strategic Plan and Research Agendafor Medical Countermeasures）計劃，也叫做NIH CounterACT計劃，于2017年開始啟動實施［2，4］。該計劃由NIH國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（Nation?alInstitutes ofNeurologicalDisorders and Stroke，NINDS）牽頭，由NIH國立變態(tài)反應與感染性疾病研究所（National Institute of Allergy and In?fections Diseases，NIAID）協(xié)調(diào)其他幾個NIH研究所和中心參與。該計劃有2個重要目標：一是通過資助基礎研究深入了解毒劑中毒的毒理學機制，以發(fā)現(xiàn)和確證相應的新治療靶點和治療方法。在這一點上，該計劃起到了為更大的聯(lián)邦研究事業(yè)提供科學和技術服務基地的作用。二是通過資助高級轉(zhuǎn)化研究，以促進有前景的先導化合物轉(zhuǎn)移到生物醫(yī)學高級研究和計劃局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）進行更高級的研究，以達到最終在美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）獲批的目的［5］。

1.2 化學威脅相關抗毒研究的主要動向

化學威脅被定義為可被有意用于恐怖襲擊或因事故、自然災害或人為破壞等可從運輸或儲存設施中釋放出來造成大規(guī)模傷害的高毒化學品的威脅。目前認為，戰(zhàn)場上最重要的化學品威脅仍主要來自傳統(tǒng)化學戰(zhàn)劑，神經(jīng)性毒劑、芥子氣和全身中毒性毒劑仍是進行抗毒藥研究的主要目標戰(zhàn)劑。平民面臨的化學威脅則更為復雜，除傳統(tǒng)化學戰(zhàn)劑外，還有數(shù)以千計的其他高毒工業(yè)化學品及農(nóng)用化學品可因運輸中的事故、自然災害或人為破壞等原因引起的設施毀壞而迅速大量釋放，造成平民的重大傷亡。此外，自然界大量高毒性的海洋毒素、植物等都有可能被恐怖分子用來進行一定規(guī)模的化學襲擊。平民所面臨的主要化學威脅毒劑（毒物）譜［5-6］：①傳統(tǒng)化學戰(zhàn)劑，如沙林、VX和梭曼等神經(jīng)性毒劑，芥子氣等糜爛性戰(zhàn)劑等；②有毒工業(yè)化學品，如氫氰酸和氯氣等；③有毒農(nóng)用化學品，如對氧磷和涕滅威等殺蟲劑，以及氟乙酸鈉等殺鼠劑；④其他化學威脅，如海洋毒素和甲基汞等。

NIH CounterACT計劃聚焦于應對化學威脅事件時提高應急處置相關醫(yī)學對抗措施的基礎和轉(zhuǎn)化研究，既包含開展新的抗毒藥物研究的內(nèi)容，還強調(diào)針對平民面臨的化學威脅毒劑（毒物）譜的特點，對軍方以往研究的抗毒藥品進行拓展研究，以適應不同人群（老人、兒童和孕婦等）對應化學威脅所需。

按NIH CounterACT計劃資助的范圍（圖1），化學威脅有關的抗毒藥物研發(fā)的動向可分為以下幾個方面［2-4，6-9］：①以確定藥物靶標為目的的基礎毒理學和機制研究。②如靶標已知，則資助創(chuàng)立和發(fā)展篩選方法和體系的研究，要求該體系可有效地進行藥理學、生物活性評價，尤其重視體外篩選獲得的活性候選物的體內(nèi)有效性研究。因此，模擬人體生物學效應的動物模型的創(chuàng)立和發(fā)展是一個重要研究方向，其主要目標是開發(fā)出基于已有最佳人體數(shù)據(jù)的致死性或致病性的動物模型。③資助利用所建立動物模型，開展對候選物有效性進行初步概念或原理驗證（proof-of-concept或proof-of-principle）的工作，也支持對候選藥有效性進行更深入評價的工作，以及包括為申請新藥注冊或授權所需的安全性、藥代/藥效動力學等臨床前研究工作。④除資助新化合物發(fā)現(xiàn)中的有效性和安全性研究，該計劃也資助為達到更加適用于大規(guī)模傷亡事件時用藥特點而改變FDA已批準藥物給藥途徑的抗毒藥研究。⑤除特效抗毒藥的研究，該計劃也支持了一些針對多種化學威脅毒劑（毒物）共同毒性效應或病理損害的對抗措施研究，從而有望實現(xiàn)通過基于共同機制和（或）共同損害特征的策略部分解決因毒劑/毒物種類繁多，無法一一獲得特效抗毒藥物進行救治的問題。⑥該計劃特別資助了有關特殊人群，如老人、兒童、孕婦及正在進行其他醫(yī)學治療的人，中毒后抗毒藥物使用特殊性的研究。⑦其他包括與特殊人群有關的動物模型、急性中毒后的長期或遲發(fā)效應問題也是該計劃中的重要研究方向。

圖1 從藥物科學研究的角度匯總的美國國立衛(wèi)生研究院化學威脅對抗措施（NIH CounterACT）計劃資助的抗毒藥物科學研究范圍［3］

2 抗毒藥物研究現(xiàn)狀和進展

2.1 神經(jīng)性毒劑中毒抗毒藥物

由于毒性強，殺傷力大，有機磷（organophos?phorus，OP）化合物，包括OP神經(jīng)性毒劑和OP殺蟲劑，一直以來都是化學戰(zhàn)和化學恐怖襲擊中最常使用的毒劑，是人類健康和生命面臨的重大化學威脅。2013年8月發(fā)生在敘利亞內(nèi)戰(zhàn)中的沙林襲擊事件一次即造成5000多人中毒，1400多人死亡［10］。再加上全球每年高達300萬例中毒、30萬例死亡的現(xiàn)狀［11］，使得抗OP中毒藥物研究目前仍居抗毒藥物研究的首位。

OP中毒的機制是其與乙酰膽堿酯酶（acetyl?cholinesterase，AChE）結合，使AChE水解乙酰膽堿的能力下降甚至喪失，導致ACh過度積蓄，進而過度激活膽堿受體，導致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，甚至死亡。因此，抗膽堿能治療OP中毒抗毒治療的核心，主要采用以阿托品為代表的抗膽堿藥物以及以解磷定（pralidox?ime，2-PAM）等肟類為代表的膽堿酯酶重活化劑治療［11］。表1所列為目前批準可用于救治OP中毒的藥物。

阿托品和2-PAM均是上世紀50年代發(fā)現(xiàn)的特效抗OP中毒藥物，50多年時間過去了，它們目前仍是臨床治療OP的標準藥物。幾十年來，雖然發(fā)展出了許多抗膽堿藥和重活化劑，但被批準用于臨床的非常有限，而且多數(shù)的抗毒效果并無突出之處。此外，最近的幾項隨機臨床試驗（randomized con?trolled trial，RCT）的結果卻發(fā)現(xiàn)，2-PAM抗OP的臨床療效并不十分明確，有的研究并未發(fā)現(xiàn)2-PAM具有降低死亡率、縮短呼吸機使用時間及住院時間的確切臨床價值。2-PAM臨床療效的不確定性［12］，使得2008年WHO未將其列入基本藥物目錄。因此，目前認為需開展規(guī)范的臨床試驗以進一步確定2-PAM在抗OP中的作用［11］。

除了特異性抗毒藥物外，驚厥是OP中毒常常伴隨的嚴重癥狀，持續(xù)存在的驚厥狀態(tài)可導致缺氧，進而引起死亡或嚴重的神經(jīng)病理損害，因此需采用抗驚厥藥對癥治療。地西泮是目前臨床最為常用的抗驚厥藥，而咪達唑侖注射劑被發(fā)現(xiàn)具有更快、更有效的抗驚作用，未來有可能取代地西泮成為抗OP所致驚厥的常規(guī)用藥［13］。

值得一提的是，針對化、生、放和核（Chemical，Biological，Radiological and Nuclear，CBRN）威脅不斷加劇的嚴峻局勢，美國在抗毒藥審批和管理方面采用了許多新的機制，大大促進了抗毒藥的研發(fā)和審批。繼2002年FDA啟用動物法則（the Animal Rule）［14］進行抗CBRN威脅的審批后，2010年美國國防部、健康和人類服務部及后者所屬的

表1目前臨床上可用的抗有機磷（OP）中毒藥物FDA又啟動了醫(yī)學對策行動（Medicl Countermea?sure Initiative）［3-4］，進一步促進了CBRN醫(yī)學對抗措施的研究和發(fā)展。

AChE：乙酰膽堿酯酶；GABA：γ-氨基丁酸

在神經(jīng)性毒劑抗毒藥研發(fā)領域，2003年2月根據(jù)大量從非人靈長類動物及豚鼠上獲得的數(shù)據(jù)，在未開展人體臨床試驗的情況下，F(xiàn)DA直接批準了溴吡啶斯的明（pyridostigmine bromide）用于梭曼中毒預防的申請。該藥是美國啟動動物法則后批準的第一個抗CBRN類藥物［14］。此外，溴吡啶斯的明還被批準可用于梭曼中毒后的急救階段，因為動物實驗結果表明，溴吡啶斯的明與阿托品及氯磷定聯(lián)合應用時，可明顯提高梭曼中毒動物的存活率。目前，阿托品、2-PAM和溴吡啶斯的明均在美國國家戰(zhàn)略儲備庫有儲存，緊急情況下可快速獲得并使用。對于抗驚厥劑，目前美國國家戰(zhàn)略儲備庫儲備的仍然是地西泮，但據(jù)報道，其很快將被作用更快的咪達唑侖注射液所取代［13］。而據(jù)分析，其他一些諸如神經(jīng)性毒劑清除劑、人丁酰膽堿酯酶（human butyrylcholinesterase，hBuChE）及人對氧磷酶1等生物清除劑大都已完成了概念確證，預計后續(xù)會陸續(xù)獲得批準［15］。表2所列為美軍研究開發(fā)的抗神經(jīng)性毒劑中毒救治藥物及相關制劑。

表2 美軍研究開發(fā)的抗神經(jīng)性毒劑中毒救治藥物及相關制劑［17］

日本的抗CBRN藥物審批及藥物清單與美國有很多類似之處，其中，阿托品被直接做為抗神經(jīng)性毒劑的抗毒藥列入日本抗CBRN目錄。不同的是，溴吡啶斯的明并未被日本批準用于神經(jīng)性毒劑的預防或治療［16］。

除上述已經(jīng)獲得批準的抗毒藥物外，目前已有大量研究進展良好并已申請了專利的抗毒藥物處于研發(fā)階段。表3所列為文獻報道的近年已申請專利的抗OP中毒的在研藥物［4］。其中，一些酶類如超性磷酸三酯酶突變體（hyperthermophilic phos?photriesterases）、hBuChE和對氧磷酶有較好的研究前景［18］。我國學者研制的石杉堿甲緩釋微球預防OP農(nóng)藥中毒的有效時間可達5～10 d，顯示出明顯特色，值得關注［19］。

2.2 芥子氣中毒抗毒藥物

芥子氣是糜爛性毒劑的典型代表，因其結構簡單、易于合成儲備，所以不僅是外軍化武儲備最大的品種之一，而且也成為恐怖襲擊的重要目標物。

芥子氣損傷救治一直受到各國的廣泛關注，但到目前為止各國均未見裝備特效抗芥子氣藥物。其主要原因在于其中毒的毒理學機制迄今為止仍未完全闡明，亦未發(fā)現(xiàn)有效的治療靶點，故臨床上僅能采取以改善癥狀為主的綜合治療措施。研究表明，DNA烴化、DNA鏈斷裂、聚（ADP-核糖）聚合酶〔poly（ADP-ribose）polymerase，PARP〕激活、鈣紊亂、蛋白水解酶激活和炎癥反應等均與芥子氣的致傷效應密切相關［6，20］。美軍化學防護醫(yī)學研究所應用小鼠耳皮膚損傷模型，從700種上市藥物中篩選出19個減少芥子氣組織病理損傷50%以上的藥物，其中包括7個抗炎藥物、3個蛋白酶抑制劑、3個PARP抑制劑和6個自由基清除劑［20］。因此，目前DNA保護、自由基清除和炎性反應是芥子氣損傷藥物中開展比較多的研究方向。

近年來，在以錳卟啉類催化性抗氧化劑AEOL10150（manganese mesoporphyrin catalytic antioxidant MnIIITDE-2-ImP5+）為代表的自由基清除劑研究方面取得了一些進展［21-22］。AEOL10150做為一種新型廣譜催化型抗氧化劑，有類似天然超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，以類似天然酶的方式滅活、消除活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）自由基，保護人體免受氧化應激相關產(chǎn)物損害。研究發(fā)現(xiàn)，AEOL10150可對抗急性放射性肺損傷，同時也可有效防止因吸入硫芥和氯氣而引起的肺部損傷。2011年10月NIH CounterACT資助1.27千萬美元進行AEOL10150作為芥子氣和氯氣中毒抗毒藥物的研究，至今取得了明顯進展。其中在放射損傷救治方面的研究表明，AEOL10150對猴、小鼠急性放射損傷綜合征反應如體重減輕、炎性反應、氧化應激、肺損傷和死亡均有保護作用，且放射暴露后24 h有保護作用［23］。2014年以來，在芥子氣模擬劑及芥子氣染毒動物模型上均顯示出顯著的抗毒作用，如明顯減輕急性芥子氣吸入染毒大鼠的死亡率、肺損傷、氧化應激和炎性反應指標［26］。此外，該化合物針對肌萎縮性側索硬化癥已完成2個I期臨床試驗，顯示了良好的耐受性。美國Aeolus制藥公司宣稱將很快啟動向FDA提交緊急狀態(tài)使用授權的申請，希望入選國家戰(zhàn)略儲備采購清單。

表3 近年申請專利的擬用于抗神經(jīng)性毒劑中毒的一些分子或化合物［4］

2.3 氰化物中毒抗毒藥物

氰化物是一類分子中含有氰離子（cyanion，CN-）的劇毒化合物，包括氫氰酸、氯化氫、氰化鈉和氰化鉀等，其中的氫氰酸和氯化氫屬于速殺型化學戰(zhàn)劑。由于氰化物在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中應用非常廣泛，可因事故、災害和恐怖活動等造成大規(guī)模中毒，是抗化學威脅領域的重要目標毒劑（毒物）。氰化物中毒的機制是其氰離子與線粒體內(nèi)呼吸鏈的細胞色素氧化酶結合，阻斷氧化磷酸化過程，導致呼吸鏈中斷，細胞不能利用血中的氧，出現(xiàn)機體缺氧，如未及時搶救，則迅速引起死亡。目前，用于氰化物中毒的解毒劑種類很多，主要包括高鐵血紅蛋白形成劑、硫供體、羰基化合物和含鈷化合物等（詳見近年發(fā)表的有關綜述）［27-28］。美國FDA迄今批準了3種抗氰解毒藥，即由亞硝酸異戊酯吸入劑、亞硝酸鈉及硫代硫酸鈉注射劑組成的三聯(lián)氰化物抗毒藥盒（cyanide antidote kit），由亞硝酸鈉及硫代硫酸鈉注射劑組成的二聯(lián)氰化物抗毒藥盒（Nithiodote），以及含有羥鈷胺（素）的抗氰藥（Cyanokit）［4］。羥鈷胺是一種與維生素B12（氰鈷胺）具有相似化學結構的含鈷化合物，差別在于前者與鈷結合的是羥基，后者結合的則是氰基，靜脈注射羥鈷胺后可奪取氰化高鐵細胞色素氧化酶中的CN-，從而起到解毒作用［29］。含羥鈷胺的抗氰藥Cyanokit是被美國FDA于2006年12月在動物法規(guī)（Animal Rule）的指導下批準的［4，30］，是目前臨床上應用毒副作用較小、抗毒效果良好的抗毒藥物。

目前尚有一些在研的藥物，如鈷啉醇酰胺、丙酮酸、α-酮戊二酸、硫氰酸生成酶和3-巰基丙酮酸（3-mercaptopyruvate，3-MP）的衍生物等，均顯示出良好的抗氰效果和特色各異的開發(fā)前景。其中，鈷啉醇酰胺是羥鈷胺前體，其解毒途徑雖然與羥鈷胺素相同，但其對氰化物親和性更高，且水溶性更好，起效更快，安全性更好，可肌肉注射，適于大批氰化物中毒傷病員的院前急救，有望成為替代羥鈷胺的下一代抗氰藥［31］。而3-巰基丙酮酸二噻烷（sulfane?gen sodium）（3-MP衍生物）是一種基于新作用機制設計開發(fā)的抗氰候選藥，目前已經(jīng)證明該化合物水溶性好，靜脈和肌內(nèi)2種途徑注射均可快速恢復氰化物中毒家兔氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白以及紅細胞中的CN-濃度水平，具有非常好的開發(fā)前景［32］?？偟膩砜?，目前在研的新型抗氰藥更加注重從氰離子自身的代謝出發(fā)，以評選出藥效更好、毒副作用更小、生理相容性更好的化合物為目標，目前已取得了很大進展，有望在不遠的將來實現(xiàn)獲得理想抗氰藥物的目標。

3 結語

NIH CounterACT計劃實施10年以來，整個抗毒藥物研究領域取得了明顯進步，產(chǎn)生了一些具有良好前景的新的藥物或?qū)勾胧?，而且還產(chǎn)生了600余篇論文發(fā)表在具有良好聲望的科學期刊上［4］。其中，2016年紐約科學院年報陸續(xù)出版了2期 以“CountermeasuresAgainstChemical Threats”為主題的?？菍苟舅幬锛跋嚓P領域的研究進展進行了比較系統(tǒng)的總結，為今后抗毒藥物的研發(fā)奠定了較好的基礎。然而，迄今為止，一些制約抗毒藥物研究的瓶頸問題并沒有取得實質(zhì)性突破，如肟類重活劑重活化作用廣譜性不足［33］、難以進中樞的問題［34］及OP抑制的膽堿酯酶的老化和重活化［35］問題，等等；而且這10年的巨大努力依然沒有真正促成一個針對化學威脅的新抗毒藥物獲得FDA批準，可見抗毒藥物領域依然充滿了艱辛。但我們相信，這10年來豐厚的基礎研究成果一定會為未來抗毒藥物研究發(fā)揮重要的助力和加速作用。

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Medical countermeasures against chemical threats：a review of antidotes

ZHOU Wen-xia,LIU Gang,ZHANG Yong-xiang
（Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sicence,State Key Laboratory of Toxicology and Medical countermeasures,Beijing 100850,China）

Chemical warfare agents and chemical terrorism agents have been identified as one of the major threats to human survival and national security currently.The key to dealing with these threats is the effective medical countermeasures of which specific antidotes take center stage.In the past decade，real or potential chemical threats which has sparked regional conflicts，terrorist activities or chemical accidents intentionally or unintentionally have increased the investment in antidotes research and development worldwide.Here，we introduced the research status on medical countermeasures against chemical threat by giving an overview of the United States″Countermeasures Against Chemi?cal Threats（CounterACT）Program″，and then the recent research progress in antidotes against nerve agents，sulfur mustard and cyanide toxicities were reviewed.

chemical threats;antidotes;nerve agent;sulfur mustard;cyanide

ZHOU Wen-xia，E-mail：zhouwx@bmi.ac.cn

R99,R97

A

1000-3002-（2016）12-1411-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.019

2016-12-28接受日期：2016-12-30）

（本文編輯：齊春會）

周文霞，E-mail：zhouwx@bmi.ac.cn