何琪楊

人類壽命到底能延長(zhǎng)多久？

何琪楊

2005年，美國(guó)《Science》雜志為了慶祝創(chuàng)刊125周年，向全球的科學(xué)家征集了125個(gè)有待解答的問(wèn)題，其中的一個(gè)重要問(wèn)題是“How much can human life span be extended？”，翻譯為中文的意思為“人類壽命到底能延長(zhǎng)多久？”這是一個(gè)不容易回答的問(wèn)題，最大的困難是人類無(wú)法進(jìn)行壽命的嚴(yán)格對(duì)照實(shí)驗(yàn)。人類壽命的延長(zhǎng)既涉及個(gè)體的遺傳因素，也與人類文明和醫(yī)學(xué)科技發(fā)展密切相關(guān)。

1　人類壽命的延長(zhǎng)趨勢(shì)

就全球來(lái)說(shuō)，人類的壽命在快速延長(zhǎng)。根據(jù)對(duì)188個(gè)國(guó)家1993—2013年的健康壽命和306種疾病分析結(jié)果，全球的平均預(yù)期壽命延長(zhǎng)了 6.2年，多數(shù)國(guó)家的疾病譜也發(fā)生了明顯的變化，慢性病增多，健康壽命延長(zhǎng)了 5.4年。對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家的人口壽命預(yù)測(cè)：大約到2050年，平均預(yù)期壽命能達(dá)到95歲。我國(guó)的情況與其他發(fā)展中國(guó)家類似，壽命也是快速延長(zhǎng)。從1949年的平均預(yù)期壽命35歲，到2010年人口普查時(shí)達(dá)到74.8歲；而到2015年底，達(dá)到了76.4歲（國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公開(kāi)資料）。另外，我國(guó)各地的平均預(yù)期壽命也有明顯的不同，上海、北京戶籍居民的平均預(yù)期壽命已經(jīng)達(dá)到了82歲，與發(fā)達(dá)國(guó)家基本一致。

人類壽命延長(zhǎng)的主要原因：（?。┽t(yī)療科技的發(fā)展和衛(wèi)生條件的改善，發(fā)明了抗生素、疫苗等抗病原微生物的藥物，避免了大規(guī)模暴發(fā)的傳染病而導(dǎo)致的年輕人早逝；（ⅱ）全球性經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平提高、營(yíng)養(yǎng)條件改善，使人類的健康水平明顯提高；（ⅲ）人類處理社會(huì)爭(zhēng)端的方式發(fā)生了變化，更多地采用和平協(xié)商的方式，減少了大規(guī)模戰(zhàn)爭(zhēng)而導(dǎo)致的人類數(shù)量急劇減少；（ⅳ）改變不健康的生活方式，如戒煙、少酒，增加體育運(yùn)動(dòng)等。在不斷改善上述因素的情況下，人類的壽命就能無(wú)限地延長(zhǎng)嗎？這顯然是不可能的，這與人類作為生物物種的基本特性——最高個(gè)體壽命有關(guān)。

2　人類的最高個(gè)體壽命

人類的最高個(gè)體壽命（maximum individual lifespan）到底能達(dá)到多少歲？這是一個(gè)饒有興致、但也是目前沒(méi)有十分明確結(jié)論的問(wèn)題。由于人類的壽命長(zhǎng)，個(gè)體差異大，無(wú)法像低等模式生物那樣進(jìn)行十分透徹、符合科學(xué)規(guī)范的壽命比較研究，導(dǎo)致目前爭(zhēng)議較多，相關(guān)信息也十分混亂。根據(jù)人口資料記載和科學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)推算：人類的最高壽命為120歲左右。該結(jié)論來(lái)源于3個(gè)獨(dú)立方面的資料，是目前最為科學(xué)、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

（ⅰ）全球公認(rèn)的人類最高個(gè)體壽命記載資料。全球?qū)W術(shù)界公認(rèn)的人類歷史上最長(zhǎng)壽的人，是法國(guó)人珍妮·路易·卡爾曼（Jeanne Louise Calment），享年122歲。她生于1875年，卒于1997年。有十分準(zhǔn)確的出生資料，確認(rèn)其年齡的真實(shí)性。目前，國(guó)內(nèi)外均有大量報(bào)道，有不少年齡超過(guò)122歲的長(zhǎng)壽老人，但沒(méi)有被學(xué)術(shù)界認(rèn)可，最大的問(wèn)題是沒(méi)有真實(shí)的出生記錄。所謂出生年齡的確定，是依據(jù)本人的回憶，旁人證明或其他方法推斷，而這些并不是十分可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)。

（ⅱ）根據(jù)人胚胎細(xì)胞的壽命推算。美國(guó)著名的衰老研究專家Hayflick L，根據(jù)人胚胎肺成纖維細(xì)胞的壽命為 50代，每一次分裂產(chǎn)生的新細(xì)胞，能存活2.4年，然后死亡，繼續(xù)下一次分裂。把2個(gè)數(shù)字相乘，推算出人類的壽命為120歲。

（ⅲ）根據(jù)動(dòng)物生長(zhǎng)期推算。法國(guó)博物學(xué)家布豐根據(jù)對(duì)多種動(dòng)物壽命的觀察，總結(jié)出物種壽命是其生長(zhǎng)期5～7倍的基本公式。如果人類的生長(zhǎng)發(fā)育期以18歲計(jì)算，按照最高7倍推算，為126歲，與120歲接近。把人的生長(zhǎng)期定為18歲，是因?yàn)檫_(dá)到該年齡，性功能已經(jīng)完全發(fā)育成熟，能產(chǎn)生正常的后代。當(dāng)然，該年齡心理上并不一定完全成熟。

另外，中國(guó)古代書籍《尚書·洪范篇》，曾有記載“以百二十歲為壽”；《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有對(duì)人壽命的描述：“盡終其天年，度百歲乃去”，也提示人的最高壽命為120歲左右。

目前人類的平均預(yù)期壽命即使發(fā)達(dá)國(guó)家也只有82歲左右，與人類最高個(gè)體壽命120歲仍然有很大的距離。要縮短這段距離，研究影響壽命的各種因素，尤其是延長(zhǎng)健康預(yù)期壽命的因素，是一個(gè)十分值得深入研究的課題。

3　決定人類壽命的因素

除了上述延長(zhǎng)人類壽命的歷史因素外，從發(fā)展的角度看，決定人類壽命主要有如下因素：長(zhǎng)壽基因、表觀遺傳、醫(yī)療科技、生活狀態(tài)和方式、心理狀態(tài)、環(huán)境因素等。根據(jù)發(fā)達(dá)國(guó)家的人群觀察結(jié)果，在70歲之前生活或環(huán)境因素對(duì)壽命的影響明顯；年齡越大，遺傳因素對(duì)人類壽命的影響越來(lái)越起重要的作用。可以說(shuō)，要活到百歲，長(zhǎng)壽基因和表觀遺傳因素起決定性的作用。

3.1長(zhǎng)壽基因

長(zhǎng)壽基因（longevity gene），嚴(yán)格的稱呼應(yīng)該為“長(zhǎng)壽相關(guān)基因”，是指與延長(zhǎng)壽命密切相關(guān)的基因。需要指出的是，生物體內(nèi)并不存在專一性地負(fù)責(zé)長(zhǎng)壽功能的基因。這些基因在人體內(nèi)具有多種多樣的生理功能，且在疾病中也起作用，也許正是這種“多能性”是長(zhǎng)壽所必須的。目前，已經(jīng)證實(shí)的這些基因有叉頭轉(zhuǎn)錄因子（如 Forkhead box O 3a，F(xiàn)OXO3a）、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）及Sirtuins等。

（?。〧OXO3a。FOXO3a是一種轉(zhuǎn)錄因子，能啟動(dòng)多種抗氧化酶基因的表達(dá)，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、抗氧化、代謝調(diào)節(jié)等方面起重要的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其多個(gè)單核酸多態(tài)性位點(diǎn)的變化與百歲老人的長(zhǎng)壽有關(guān)。南昌大學(xué)田小利課題組對(duì)漢族761位百歲老人分析表明：3個(gè)FOXO3a的SNP和2個(gè)FOXO1a的SNP與長(zhǎng)壽明顯相關(guān)。對(duì)1031位年齡在95歲至110歲的德國(guó)老人測(cè)定表明：多個(gè)FOXO3a的SNP與長(zhǎng)壽相關(guān)。深入分析1613位90歲和百歲的德國(guó)老人和1088位90歲以上的丹麥老人，與年輕組相比較，吸煙與FOXO3a的長(zhǎng)壽變異無(wú)關(guān)，該結(jié)果可解釋為什么少數(shù)吸煙的百歲老人仍然能活到百歲的原因。

（ⅱ）CETP。CETP是一種與脂類調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白，對(duì)213位95歲以上的長(zhǎng)壽老人及其216位后代的多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)CETP基因的I450V位點(diǎn)與長(zhǎng)壽明顯相關(guān)。對(duì)超過(guò)70歲的608位美國(guó)社區(qū)老人測(cè)定表明：攜帶CETP基因V450純合型的老人記憶力喪失慢，發(fā)生老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。

（ⅲ）Sirtuins。Sirtuins是人類依賴 NAD的Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶的總稱，目前共發(fā)現(xiàn)有7種蛋白，如SIRT1，SIRT6等。SIRT1是研究最為深入的蛋白，參與糖類代謝、細(xì)胞衰老、免疫調(diào)節(jié)等多種多樣的功能，紅葡萄酒中富含的白藜蘆醇（resveratrol）具有特異地激活SIRT1的作用。雖然激活SIRT1的活性能明顯地改善健康狀態(tài)，但不能延長(zhǎng)壽命，還不能完全算作長(zhǎng)壽基因。高表達(dá)SIRT6基因能明顯增加2種雄性小鼠的平均壽命，分別為 14.8%和 16.9%，但對(duì)雌性小鼠沒(méi)有作用。使用基因芯片分析轉(zhuǎn)基因雄鼠的信號(hào)通路變化，發(fā)現(xiàn)血清中類胰島素 IGF-1的含量明顯下降，IGF-1信號(hào)通路下游分子，如FOXO1，F(xiàn)OXO3a的磷酸化水平明顯降低。

（ⅳ）其他長(zhǎng)壽基因。對(duì)百歲老人的其他長(zhǎng)壽基因也進(jìn)行了很多研究，不過(guò)，由于長(zhǎng)壽研究的復(fù)雜性，部分報(bào)道的結(jié)果沒(méi)有被其他實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立證實(shí)。最近，以北京大學(xué)曾毅教授牽頭的合作團(tuán)隊(duì)，利于GWAS技術(shù)分析了中國(guó)漢族百歲老人的長(zhǎng)壽基因，發(fā)現(xiàn)了11個(gè)位點(diǎn)和信號(hào)通路。該研究基于中國(guó)南方1115位和北方 1063位百歲老人的基因組數(shù)據(jù)，證實(shí)了糖類代謝、炎癥、MAPK和鈣信號(hào)通路與長(zhǎng)壽的關(guān)系。

（ⅴ）抑制相關(guān)信號(hào)通路而延長(zhǎng)壽命。經(jīng)過(guò)多年研究，發(fā)現(xiàn)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、雷帕霉素靶蛋白（Target of Rapamycin，TOR）信號(hào)通路與長(zhǎng)壽密切相關(guān)，抑制這些信號(hào)通路具有延長(zhǎng)壽命的作用。

胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)與代謝。該通路激活后引起PI3K-AKT的激活，抑制 FOXO3a蛋白的活性，影響DNA的修復(fù)、細(xì)胞增殖和抗氧化應(yīng)激等功能。DAF-2是線蟲的胰島素生長(zhǎng)因子的受體，DAF-2基因發(fā)生突變后，線蟲的生命期較野生型線蟲增長(zhǎng)了 3倍，該機(jī)制主要是增加 DAF-16（FOXO3a的同源物）表達(dá)所致。在小鼠中，也證實(shí)了抑制該信號(hào)通路可延長(zhǎng)雌性小鼠的壽命。

TOR是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)及代謝功能。抑制 TOR信號(hào)通路具有延長(zhǎng)壽命的作用。在線蟲或果蠅中，下調(diào) TOR信號(hào)通路或者失活時(shí)，其壽命增加。S6K是TOR下游的調(diào)節(jié)分子，當(dāng)在小鼠中敲除S6Ks基因時(shí)，小鼠的壽命明顯延長(zhǎng)。使用特異抑制 TOR的雷帕霉素給年齡為600 d的小鼠服用，明顯地延長(zhǎng)小鼠的壽命。

對(duì)美國(guó)1354位年齡為80～105歲的幾乎無(wú)慢性病的健康老人全基因組測(cè)定表明：存在多個(gè)能抵抗疾病的分子及變異位點(diǎn)，這些分子與長(zhǎng)壽的關(guān)系并不緊密，說(shuō)明通過(guò)干預(yù)相關(guān)的分子，實(shí)現(xiàn)健康老齡化（healthy aging）是有可能實(shí)現(xiàn)的。

3.2表觀遺傳因素

表觀遺傳是指與編碼基因的DNA序列無(wú)關(guān)的遺傳現(xiàn)象。除了對(duì)當(dāng)代的壽命具有影響外，表觀遺傳還可以跨世代遺傳。線蟲組蛋白H3L4的三甲基化復(fù)合物的功能缺陷能延長(zhǎng)其壽命大約20%，過(guò)了第3代，這種壽命跨代遺傳的現(xiàn)象才消失。饑餓引起線蟲的發(fā)育抑制，能通過(guò)特異的小分子RNA傳遞到后代，該性狀在 3代內(nèi)均能保持，具有增加壽命的作用。給 SD大鼠品系的雄性父代喂以高脂肪的飼料，導(dǎo)致體重增加，損傷了對(duì)葡萄糖的忍耐性和胰島素的敏感性，在其雌性后代中也在幼年期表現(xiàn)相似的肥胖癥狀。根據(jù)多種模式生物的研究結(jié)果推測(cè)：人類的個(gè)體壽命也可能與上一代父母的表觀遺傳因素有關(guān)。

3.3醫(yī)療科技的快速發(fā)展

隨著生命科學(xué)及相關(guān)科技的快速進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)是用藥精準(zhǔn)化、手術(shù)微創(chuàng)化、診斷大數(shù)據(jù)化、護(hù)理智能化?？偟膩?lái)說(shuō)，發(fā)生嚴(yán)重疾病和突發(fā)死亡的概率明顯降低，相對(duì)地延長(zhǎng)了人類的壽命，尤其是對(duì)老年患者更為明顯。而用藥精準(zhǔn)化可以降低老年患者的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，微創(chuàng)手術(shù)減少并發(fā)癥和死亡率，智能化護(hù)理不僅減輕了護(hù)理人員的工作強(qiáng)度，也提高了患者的生活質(zhì)量，這些因素均能延長(zhǎng)人類的壽命。

3.4生活狀態(tài)和生活方式

生活方式不僅影響疾病發(fā)生和死亡率，還影響人類社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展。在多數(shù)富裕的地區(qū)，包括中國(guó)的城市居民，肥胖率明顯增加，這與營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩及運(yùn)動(dòng)量不足有關(guān)。而熱量限制（Calorie restriction）又名飲食限制，是一種限制食物食用，但保持足量蛋白質(zhì)和微量元素的方法，對(duì)多種生物均具有十分明顯的延長(zhǎng)壽命的作用，可延長(zhǎng)小鼠的壽命達(dá) 50%。其作用機(jī)制與降低氧化應(yīng)激、增加胰島素的敏感性、提高SIRT1蛋白的活性等多種因素有關(guān)。另外，食物因素與壽命也明顯相關(guān)。北京大學(xué)李立明課題組對(duì)近 50萬(wàn)中國(guó)人的資料分析發(fā)現(xiàn)：吃辣可明顯地降低死亡率。辣椒中的主要活性成分是辣椒素，能激活小鼠的TRPV1離子通道，這是感受痛覺(jué)的受體。當(dāng)把小鼠的TRPV1基因敲除后，突變小鼠的壽命明顯延長(zhǎng)。

在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)社會(huì)，收入水平的高低可部分反映個(gè)體的社會(huì)生存能力及有效地獲得醫(yī)療支持和治療的能力。分析2001—2014年1.4億美國(guó)的高收入人群和低收入人群的預(yù)期壽命差異，最富的1%人群與最窮的1%人群，平均預(yù)期壽命差別達(dá)到14.6年，地區(qū)差別也十分明顯。

3.5心理狀態(tài)

人體的健康和壽命還受到心理因素的明顯影響，長(zhǎng)壽人群與短壽人群的心理狀態(tài)差別巨大。2008年，美國(guó)國(guó)立衰老研究所發(fā)表了一項(xiàng)進(jìn)行了50年的研究報(bào)告：從1958年開(kāi)始觀察“巴爾的摩衰老縱向研究模型”的2359位參與者，分析其性格特征與長(zhǎng)壽的關(guān)系，情緒穩(wěn)定、生活積極、有節(jié)制和規(guī)律的人壽命較長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)最高可降低27%。分析 3853位英國(guó)老年人情緒對(duì)生存率的影響，發(fā)現(xiàn)擁有快樂(lè)情緒老年人的死亡率明顯低于自訴不快樂(lè)的老年人。使用實(shí)驗(yàn)方法分析老年人和年輕人的后悔心理，發(fā)現(xiàn)成功老齡化的老年人明顯地降低了后悔的心理反應(yīng)。

3.6環(huán)境因素

環(huán)境污染導(dǎo)致疾病增加，壽命縮短已經(jīng)成為人類的共識(shí)。但即使是在污染少的地區(qū)，人類的壽命還受到環(huán)境因素的明顯影響，出現(xiàn)“區(qū)域長(zhǎng)壽”的現(xiàn)象，如百歲老人很多的地區(qū)：意大利薩丁島、韓國(guó)濟(jì)州島、日本沖繩島、中國(guó)海南島。而中國(guó)百歲老人較多的地區(qū)位于南方，沿江河分布，均具有植被茂密、土壤中微量元素硒含量高、環(huán)境良好的生態(tài)環(huán)境。對(duì)我國(guó)398位百歲老人血液中的微量元素測(cè)定表明：硒含量明顯高于同地區(qū)的低年齡對(duì)照組。由于硒具有抗氧化、抗腫瘤、抗心腦血管疾病的多種作用，很顯然，硒是一種有利于長(zhǎng)壽、保護(hù)健康的有益元素。

4　展望

隨著醫(yī)療科技的快速發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的深入推進(jìn)，人類的壽命還將繼續(xù)延長(zhǎng)，對(duì)長(zhǎng)壽的分子機(jī)制也將得到更為透徹的了解。無(wú)疑，這些研究成果可用于指導(dǎo)健康老齡化、干預(yù)老年病的有效實(shí)踐，破解全球性的老齡化難題。?

【作者單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所】

（摘自《科學(xué)通報(bào)》2016年第21期）