邵珍珍 綜述， 李 泉 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院麻醉科，上海 200120)

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·綜 述·

CD14在膿毒癥中的最新進(jìn)展

邵珍珍 綜述， 李 泉 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院麻醉科，上海 200120)

膿毒癥臨床表現(xiàn)多樣，是創(chuàng)傷、燒傷、感染、休克等臨床危急重患者的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。前期研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein， LBP)和白細(xì)胞分化抗原CD14(Leukocyte differentiation antigen， CD14)通過識(shí)別革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，在膿毒癥的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。本文通過綜合分析CDl4在膿毒癥中的致病機(jī)理，探討其在膿毒癥診斷及治療中的潛在臨床價(jià)值。

膿毒癥； CD14； 脂多糖結(jié)合蛋白； 內(nèi)毒素

膿毒癥(Sepsis)是由嚴(yán)重感染引起的單個(gè)或多個(gè)組織器官功能障礙的危重病[1]。正常情況下，機(jī)體通過天然免疫系統(tǒng)識(shí)別病原體微生物，進(jìn)而啟動(dòng)保護(hù)性炎癥反應(yīng)清除病原微生物。當(dāng)機(jī)體對(duì)外源性危險(xiǎn)信號(hào)反應(yīng)過度，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)大量釋放，炎癥反應(yīng)平衡失調(diào)，導(dǎo)致膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥和多種炎性疾病的發(fā)生，常伴發(fā)多器官功能衰竭。隨著對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)LPS受體復(fù)合物之一的白細(xì)胞分化抗原CDl4是LPS激活炎癥細(xì)胞不可缺少的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。G-菌細(xì)胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)通過與脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物，并通過受體CD14使細(xì)胞活化后，表達(dá)多種炎癥相關(guān)蛋白編碼基因[2]。這些大量表達(dá)的基因產(chǎn)物如炎性細(xì)胞因子，趨化因子等導(dǎo)致組織器官損傷甚至休克和死亡。CD14在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的作用以及在診斷治療中的價(jià)值具有重要的研究意義。

1 CD14概述

目前，關(guān)于膿毒癥已有大量研究，并取得了一定的基礎(chǔ)和臨床研究成果。但是膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍然存在許多未知。以往研究認(rèn)為膿毒癥的病因、發(fā)病機(jī)制、治療反應(yīng)以及不同的預(yù)后主要與感染的病原微生物種類、患者年齡、伴隨基礎(chǔ)疾病等多種因素相關(guān)[3]。CD14在膿毒癥以及感染性疾病發(fā)病過程中的發(fā)現(xiàn)，引起大量各科學(xué)者的積極探索，近來研究發(fā)現(xiàn)CD14與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，在膿毒癥高危人群預(yù)測(cè)、監(jiān)護(hù)和早期干預(yù)，降低膿毒癥的發(fā)病率和病死率中具有重要意義。

CD14是位于單核/巨噬細(xì)胞、枯否細(xì)胞等細(xì)胞表面的白細(xì)胞分化抗原，對(duì)LPS等病原微生物成分具有較高的親和性，是LPS的主要功能受體之一[4]。CD14在體內(nèi)的存在形式有兩種： 膜結(jié)合性CD14(membraneCD14， mCD14)和可溶性CD14(solubleCD14， sCD14)。膜表面的mCDl4和位于血清中的sCDl4特異性識(shí)別LPS或LPS-LBP復(fù)合物后與膜蛋白TLR4結(jié)合，TLR4通過銜接蛋白(MyD88、IRAK、TRAF6、IKK等)將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，最后引起核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化，誘導(dǎo)多種炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)級(jí)聯(lián)免疫放大炎癥效應(yīng)[5]。

1.1 mCD14概述

1981年TODD[6]首次于細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)CD14，并命名為膜CD14(mCD14)。mCD14是55kD的糖蛋白，蛋白質(zhì)部分主要由一條356個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈和一個(gè)19個(gè)氨基酸殘基組成的末端多肽鏈，通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定于細(xì)胞膜表面。在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，CD14基因轉(zhuǎn)錄、翻譯生成蛋白質(zhì)多肽鏈后，在高爾基復(fù)合體內(nèi)糖化，再由其羧基端與磷脂酰肌醇(PI)進(jìn)行結(jié)合，最后經(jīng)PI的磷脂部分錨定于細(xì)胞膜上。mCD14對(duì)LPS及其復(fù)合物L(fēng)PS-LBP非常敏感，即使體內(nèi)血清中LPS的濃度很低，單核/巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的mCD14也能快速識(shí)別和結(jié)合LPS-LBP復(fù)合物，將LPS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)[7]。

mCD14不僅可以作為L(zhǎng)PS-LBP的功能受體，還能介導(dǎo)單核細(xì)胞等吞噬LPS-LBP復(fù)合物，清除G- 細(xì)菌和LPS。而血清中的LPS也可以通過刺激mCD14使中性粒細(xì)胞表面的粘附受體表達(dá)以及誘導(dǎo)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，但更多的是導(dǎo)致單核細(xì)胞表面54%～60%的mCD14脫落[8]。當(dāng)LPS初次刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞表面大部分的mCD14脫落，減弱單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對(duì)LPS的反應(yīng)性，避免炎性因子的過度生成表達(dá)；部分脫落、釋放入血后的mCD14也可以轉(zhuǎn)變成sCD14，血中sCD14濃度增高到一定程度可與mCD14競(jìng)爭(zhēng)，減少LPS-LBP復(fù)合物與單核/巨噬細(xì)胞的結(jié)合，從而下調(diào)機(jī)體對(duì)炎癥的反應(yīng)[9]。

1.2 sCD14概述

可溶性CD14(sCD14)存在于人的血漿中[10]，也是一種糖蛋白，分子量為48kD，比mCD14要小，但其含量約占CD14總量的99%。sCD14由單核細(xì)胞產(chǎn)生，一般認(rèn)為包括兩種方式： 一種是mCD14分解(去磷脂酰肌醇)后脫落進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)；另外一種是由CD14基因轉(zhuǎn)錄合成sCD14后直接分泌進(jìn)入到外周血液系統(tǒng)。兩種產(chǎn)生方式組成兩種不同相對(duì)分子質(zhì)量的sCD14混合在一起： 一種是55000，與mCD14分子量大小相同只是不含插在細(xì)胞膜上的二脂酰甘油成分；另外一種為49000，較mCD14缺少磷脂酰肌醇[11]。

sCD14生物學(xué)活性與mCD14相似，大量研究指出sCD14在人類疾病發(fā)病過程中具有更加重要的病理生理意義。一些mCD14陰性細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞等，由于細(xì)胞表面缺乏mCD14，主要是由sCD14來介導(dǎo)LPS以及LPS-LBP復(fù)合物引起的炎癥反應(yīng)[12]。在內(nèi)皮細(xì)胞中LPS通過sCD14介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[13]。激活的內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)等一系列炎性細(xì)胞因子和趨化因子，引起炎癥不斷級(jí)聯(lián)放大從而進(jìn)一步加重組織器官損傷，甚至是器官衰竭。此外，脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)在該過程中主要強(qiáng)化了sCD14的作用，但或許不是必不可少的因素[14]。

2 CD14在膿毒癥中的研究進(jìn)展

目前，研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)失衡是膿毒癥發(fā)病的主要環(huán)節(jié)。革蘭氏陰性桿菌釋放或者死亡時(shí)裂解出LPS，LPS與膿毒癥、重癥膿毒癥以及膿毒性休克的炎癥過程密切相關(guān)，它是全身炎癥反應(yīng)的重要觸發(fā)劑。LPS不僅可以直接對(duì)細(xì)胞生物膜產(chǎn)生毒性，更主要的是通過與肝臟合成釋放的脂多糖結(jié)合蛋白LBP結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物，復(fù)合物能夠通過靶細(xì)胞膜上的mCD14或血清中的sCD14分子傳導(dǎo)起始信號(hào)。

CD14在LPS的一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑中是作為起始信號(hào)存在的，CD14與LPS-LBP復(fù)合物結(jié)合后通過TLR4進(jìn)行LPS的下游信號(hào)傳導(dǎo)[15]，從而合成和釋放大量炎癥相關(guān)性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和一氧化氮等。這些炎性因子的不斷產(chǎn)生、釋放，引起機(jī)體快速做出抗炎反應(yīng)等病理生理反應(yīng)，從而引起機(jī)體產(chǎn)生發(fā)熱、血管擴(kuò)張、血管通透性增加、中性粒細(xì)胞增多、補(bǔ)體激活、血壓下降等現(xiàn)象。當(dāng)機(jī)體抗炎反應(yīng)高于促炎反應(yīng)，則免疫力提高；若促炎反應(yīng)過度亢進(jìn)，導(dǎo)致抗炎與促炎反應(yīng)之間的平衡紊亂，細(xì)胞的代謝活動(dòng)將受到破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，臟器功能受損。這一系列反應(yīng)又會(huì)促使次級(jí)炎癥介質(zhì)大量釋放，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致膿毒癥甚發(fā)展為膿毒性休克甚至是多器官功能衰竭，造成臨床膿毒癥患者高病死率[16]。

2.1 CD14細(xì)胞水平的調(diào)控

正常機(jī)體組織中單核細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，CDl4的表達(dá)也較低。當(dāng)機(jī)體遭受各種創(chuàng)傷諸如膿毒癥、燒傷、感染、休克等，血漿中sCDl4的水平會(huì)明顯升高，而當(dāng)創(chuàng)傷愈合機(jī)體痊愈時(shí)，CDl4的表達(dá)水平又會(huì)逐漸恢復(fù)至正常水平。膿毒癥患兒體內(nèi)sCDl4水平明顯增高，早期尤為顯著[17]。

內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體后，首先被LBP/CDl4等受體系統(tǒng)識(shí)別，然后才能繼續(xù)向下進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，激活炎性細(xì)胞。這些受體系統(tǒng)能明顯提高各種靶細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的敏感性，尤其是CDl4。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞膜上的mCDl4直接識(shí)別LPS-LBP復(fù)合物；mCDl4陰性細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等通過血液中的sCDl4，以LPS-LBP-sCDl4復(fù)合物的形式轉(zhuǎn)遞信號(hào)[18]。CD14能夠數(shù)百倍增強(qiáng)LPS的敏感性，在膿毒癥及器官損害的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。

CD14傳遞LPS信號(hào)激活靶細(xì)胞后，產(chǎn)生并釋放一系列炎癥趨化因子如TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子，這些炎癥因子又刺激靶細(xì)胞不斷上調(diào)CD14的表達(dá)，形成正反饋。體內(nèi)也含有抑制TNF-α、IL-8、IL-6等炎性因子合成及表達(dá)的介質(zhì)，即組織因子通道抑制劑(tissue factor pathway inhibitor， TFPI)，它是體內(nèi)一種非常重要的抗凝物質(zhì)，參與機(jī)體免疫調(diào)控，能抑制白細(xì)胞激活，具有重要的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)[19]，重組TFPI可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合內(nèi)毒素阻止其與受體CD14結(jié)合，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，從而減少炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子的釋放，在膿毒癥病理生理過程中起到了一定的保護(hù)作用，進(jìn)而減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)，下調(diào)LPS受體CD14表達(dá)，打破炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。

2.2 sCD14及mCD14在膿毒癥中的研究進(jìn)展

CD14在膿毒癥進(jìn)展中具有重要作用，近來對(duì)其在膿毒癥診斷中的研究也在不斷增多。CD14可在疾病早期區(qū)分感染性與非感染性疾病。Yaegashi Y[20]指出sCDl4在膿毒癥發(fā)生的6h內(nèi)即可明顯升高，較降鈣素原(PCT)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)反應(yīng)快。血清中sCDl4出現(xiàn)早，濃度高，能顯著提高膿毒癥診斷的敏感性，對(duì)于膿毒癥的快速診斷和指導(dǎo)治療具有重要意義。

Okamura[21]指出，在CLP膿毒癥模型中，sCD14 2h開始升高，3h達(dá)峰值，4～8h下降。與PCT、CRP相比，sCD14在膿毒癥時(shí)升高更早、速度更快，其敏感性與特異性也更高。另外，sCD14對(duì)LPS可能具有雙重調(diào)節(jié)作用[22]，sCD14與LPS結(jié)合后調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞對(duì)LPS的反應(yīng)，可能通過sCD14與mCD14競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LPS；亦或是sCD14結(jié)合LPS后刺激內(nèi)皮細(xì)胞啟動(dòng)負(fù)反饋機(jī)制，即sCD14濃度過度升高，明顯高于正常血清濃度時(shí)sCD14抑制LPS激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，進(jìn)而減少腫瘤壞死因子(TNF-α)等致炎因子的合成與釋放，從而減輕LPS所致的炎癥反應(yīng)。

近來研究發(fā)現(xiàn)[23]，sCDl4亞型(sCD14-st， Presepsin)在膿毒癥診斷與評(píng)價(jià)中顯示了更好的臨床價(jià)值，可作為膿毒癥早期診斷及預(yù)測(cè)的一個(gè)重要候選標(biāo)志物，并能監(jiān)測(cè)臨床抗生素治療效果，評(píng)估預(yù)后。目前研究認(rèn)為presepsin主要是機(jī)體應(yīng)對(duì)細(xì)菌感染時(shí)，細(xì)菌感染的吞噬作用引起的，而不是單純的炎癥反應(yīng)，它在體內(nèi)產(chǎn)生的很多機(jī)制目前尚不明確[24]。Presepsin在膿毒癥診斷中具有較強(qiáng)的敏感性與特異性，相對(duì)于目前臨床存在的標(biāo)記物，其更具有穩(wěn)定性和針對(duì)性。

3 CD14在膿毒癥診治中的應(yīng)用前景及不足

膿毒癥時(shí)，可溶性CD14(sCDl4)高表達(dá)，臨床上可以通過檢測(cè)sCDl4的水平來監(jiān)測(cè)膿毒癥及膿毒性休克的病情，在一定程度上反映膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后，對(duì)預(yù)測(cè)膿毒癥患者病死率具有一定臨床價(jià)值。已有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[25]，sCDl4水平與LPS之間并無顯著相關(guān)性，但sCDl4的水平變化與疾病的危重程度呈顯著相關(guān)，炎癥反應(yīng)的程度與sCDl4調(diào)控炎癥細(xì)胞釋放炎性因子的程度有關(guān)。

研究顯示[26]： sCD14亞型Presepsin作為一種新型膿毒癥生物標(biāo)記物，在感染患者中，其血漿濃度明顯高于非感染患者，且Presepsin在膿毒癥患者中早期檢測(cè)水平明顯高于PCT、CRP等炎性指標(biāo)，有望成為理想的膿毒癥生物標(biāo)記物。但目前Presepsin仍處于臨床研究階段，各項(xiàng)研究結(jié)論仍存在一定局限性。關(guān)于診斷膿毒癥的Presepsin臨界值目前尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致目前臨床尚未廣泛應(yīng)用，需進(jìn)一步加大多中心大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證，明確Presepsin臨界值范圍，為Presepsin的臨床推廣提供依據(jù)。

PCT、CRP、IL-6等是目前研究較多的幾個(gè)膿毒癥生物標(biāo)記物，并且部分已應(yīng)用于臨床指導(dǎo)膿毒癥的診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估以及抗生素應(yīng)用等方面，通過薈萃分析[27]發(fā)現(xiàn)PCT、CRP診斷膿毒癥敏感性和特異性跨度較大，而IL-6敏感性不高，并隨病程延長(zhǎng)而逐漸下降。相關(guān)分析顯示[28]，血漿Presepsin水平與PCT水平呈正相關(guān)性，PCT可于疾病早期區(qū)分革蘭氏陽(yáng)性菌或陰性菌感染。已有研究表明[29]，Presepsin在膿毒癥的早期診斷、嚴(yán)重性評(píng)估和預(yù)后方面均優(yōu)于PCT、CRP、IL-6等傳統(tǒng)標(biāo)志物，其敏感性高，但特異性不足。因此，在膿毒癥時(shí)，需運(yùn)用Presepsin、PCT等多指標(biāo)標(biāo)志物協(xié)同診斷，進(jìn)一步提高膿毒癥患者病情診斷與評(píng)估的敏感性與準(zhǔn)確性。

4 結(jié) 語(yǔ)

膿毒癥的發(fā)病率及病死率至今仍一直居高不下，是臨床疾病治療中的一大難題。膿毒癥病理生理過程復(fù)雜，目前研究認(rèn)為瀑布級(jí)聯(lián)失控性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織器官功能障礙甚至是死亡。隨著對(duì)CD14在膿毒血癥中的作用機(jī)制以及sCD14在膿毒癥診斷及預(yù)后評(píng)估中的重要作用的不斷深入研究，通過調(diào)節(jié)或干預(yù)CD14或CD14相關(guān)信號(hào)通路，為膿毒癥治療提供新的思路。

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Recent advances of CD14 in sepsis

SHAOZhen-zhen，LIQuan

(Dept. of Anesthesiology， East Hospital， Tongji University， Shanghai 200120， China)

Sepsis is a life-threatening disease responsible for high morbidity and mortality， which is initiated by varying conditions including trauma， burn and infection. Studies have revealed that lipopolysaccharide binding protein(LBP) and Leukocyte differentiation-14 antigen(CD14) recognize lipopolysaccharide(LPS) of gram-negative bacteria and trigger inflammatory response， playing a fundamental role in the development of sepsis. This review focuses on the role of CD14 in pathogenesis of sepsis and suggests that CD14 may be used as a potential biomarker for diagnosis and treatment of sepsis.

sepsis； CD14； lipopolysaccharide binding protein； endotoxin

10.16118/j.1008-0392.2016.06.027

2015-07-26

國(guó)家自然科學(xué)基金(81571927、81270135、81300004)

邵珍珍(1989—)，女，碩士研究生.E-mail： zhenzhenpqb@126.com

李 泉.E-mail： quanligene@126.com

R 515.9

A

1008-0392(2016)06-0136-05