杜鵬瑞，杜 睿，任偉珊 （中國(guó)科學(xué)院大學(xué)資源與環(huán)境學(xué)院，北京 100049）

城市大氣顆粒物毒性效應(yīng)及機(jī)制的研究進(jìn)展

杜鵬瑞，杜 睿*，任偉珊 （中國(guó)科學(xué)院大學(xué)資源與環(huán)境學(xué)院，北京 100049）

大氣顆粒物（PM）嚴(yán)重影響人體的健康，其與人類多種疾病的發(fā)生存在著明顯的暴露—效應(yīng)關(guān)系.本文簡(jiǎn)述了大氣顆粒物的組分和來(lái)源，從大氣顆粒物的呼吸系統(tǒng)毒性、心血管毒性、免疫毒性、神經(jīng)毒性、遺傳毒性等方面，系統(tǒng)地闡述了其對(duì)人體健康的危害，并對(duì)大氣顆粒物的毒性機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)和討論，指出了目前相關(guān)研究中存在的問(wèn)題，展望了該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)，為后續(xù)研究和控制大氣顆粒物的健康危害提供相應(yīng)的科學(xué)參考依據(jù).

大氣；P M2.5；PM10；毒理特性；作用機(jī)制

近年頻發(fā)的大氣霧霾，其涉及區(qū)域廣、強(qiáng)度高且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是大氣顆粒物污染的突出體現(xiàn).我國(guó)大氣污染成因復(fù)雜，大氣顆粒物的來(lái)源更為復(fù)雜多變，其毒性組分和致毒機(jī)制尚不明確，但因其與人類健康密切相關(guān)，越來(lái)越受到關(guān)注，大氣顆粒物的健康效應(yīng)和毒理機(jī)制已經(jīng)成為前沿的科學(xué)熱點(diǎn)問(wèn)題之一.目前，大氣顆粒物（PM）已成為影響我國(guó)大多數(shù)城市空氣質(zhì)量的主要污染物.

空氣動(dòng)力學(xué)等效直徑≤10μm的可吸入顆粒物（PM10）和空氣動(dòng)力學(xué)等效直徑≤2.5μm的細(xì)顆粒物（PM2.5）可隨呼吸進(jìn)入氣管和肺部，對(duì)氣管和組織造成危害.越來(lái)越多的流行病學(xué)和毒理學(xué)研究表明，大氣顆粒物污染與人類的健康有著密切的關(guān)系［1］.我國(guó)大氣污染類型已由上世紀(jì)的煤煙型污染轉(zhuǎn)變?yōu)橐怨I(yè)和汽車尾氣排放為主的跨區(qū)域、復(fù)合型大氣污染.大氣顆粒物的粒徑大小、成分組成和濃度的高低決定了其對(duì)人體危害的程度.PM10和PM2.5可在呼吸系統(tǒng)中沉積，引起咳嗽、過(guò)敏和支氣管炎等疾?。?-3］.部分粒徑更小的顆?？蛇M(jìn)入肺泡，透過(guò)血管屏障經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)輸送至身體各處，引起心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾?。?-5］.顆粒物還可以導(dǎo)致遺傳物質(zhì)的改變，引起癌癥和遺傳病癥［6-8］.本文將主要針對(duì)PM10和PM2.5毒性效應(yīng)和毒理學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行總結(jié)，為后續(xù)關(guān)于顆粒物的生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制的研究提供借鑒.

1 大氣顆粒物的組分和來(lái)源

大氣顆粒物作為復(fù)雜的復(fù)合物，其組成成分受到排放源、天氣條件等影響，不同地區(qū)，不同時(shí)間，其成分均會(huì)有一定的差異.火山噴發(fā)、海浪飛沫、沙塵暴、植物排放等是其主要自然源，而人為源則復(fù)雜多樣，包括化石燃料的燃燒、烹調(diào)油煙、道路揚(yáng)塵、機(jī)動(dòng)車尾氣排放等.大量研究表明，PM的組成主要包括含碳物質(zhì)（有機(jī)碳、元素碳）、硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽、金屬粒子以及液態(tài)水等［9-11］.通過(guò)對(duì)我國(guó)北京、天津、上海、青島等14個(gè)大城市PM2.5的化學(xué)組成進(jìn)行分析表明，我國(guó)的PM2.5中有機(jī)物占35%，元素碳占6%，硫酸鹽占17%，硝酸鹽占9%，銨鹽占8%，礦物沙塵占19%，未知成分占7%［12］. NO3－/SO42－質(zhì)量濃度的比值（N/S值）可用來(lái)表征移動(dòng)污染源（機(jī)動(dòng)車）和固定污染源（燃煤）對(duì)大氣顆粒物貢獻(xiàn)程度的相對(duì)大小［13］.近十幾年來(lái)，隨著我國(guó)機(jī)動(dòng)車輛保有量的增加，該比值在不少大城市地區(qū)從開始檢測(cè)分析的0.7上升至大于1，說(shuō)明機(jī)動(dòng)車污染正在加劇，大部分城市的污染類型已經(jīng)由過(guò)去的煤煙型污染變成機(jī)動(dòng)車污染與燃煤污染并存的復(fù)合型污染［14-19］.PM2.5中主要的重金屬元素主要有Cd、As、Se、Pb、Hg、Ni、Fe、Cr、Mn等，盡管其富集含量、排列順序在不同地區(qū)有所差異，但污染元素的種類分布基本一致［20-24］.

陳宗良等［25］采用化學(xué)質(zhì)量平衡受體模型法（CMB）對(duì)天安門廣場(chǎng)的PM2.5進(jìn)行了污染源的分析，結(jié)果顯示，柴油汽車、燃煤和揚(yáng)塵是3個(gè)主要的污染源.張仁健等［26］采用正交矩陣因子分解法對(duì)北京的 PM2.5的來(lái)源進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，土壤塵、燃煤、生物質(zhì)燃燒、交通及垃圾焚燒、工業(yè)排放和二次無(wú)機(jī)離子的年貢獻(xiàn)分別為 15%、18%、12%、4%、25%和 26%，但此文在顆粒物的源解析過(guò)程中未考慮機(jī)動(dòng)車對(duì)土壤塵和二次無(wú)機(jī)離子的貢獻(xiàn)，因此可能低估機(jī)動(dòng)車對(duì) PM2.5的貢獻(xiàn).依據(jù)顆粒物形成方式的不同，可分為一次組分和二次組分.一次組分是由排放源直接排放進(jìn)入大氣的物質(zhì).二次組分是由氣態(tài)污染物與大氣中其他組分通過(guò)均相或非均相化學(xué)反應(yīng)生成的物質(zhì).是否有二次污染的產(chǎn)生，通常根據(jù)顆粒物中OC/EC的比值進(jìn)行判斷，若OC/EC大于2，則說(shuō)明有二次污染發(fā)生.另外SOC/OC的比值則可用來(lái)表征大氣中二次污染的程度，其值越高，說(shuō)明污染程度越重.SOC包括多環(huán)芳烴類（PAHs）和二等上百種致突變或致癌有機(jī)物，其中 PAHs主要源自石油泄漏、能源消耗、垃圾焚燒、煉焦、石油精煉等.在我國(guó)不同地區(qū)的大氣細(xì)顆粒物中，檢測(cè)到PAHs的富集比例高達(dá)70%，而多環(huán)芳烴類化合物和重金屬元素污染是當(dāng)前對(duì)大氣顆粒物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的主要風(fēng)險(xiǎn)因子［27-29］.機(jī)動(dòng)車是PAHs的主要來(lái)源，其次燃煤和生物質(zhì)燃燒也對(duì)PAHs有重要的貢獻(xiàn)［29-30］.大氣中不同粒徑顆粒物中的PAHs濃度有所差異，且其受到溫度、風(fēng)等氣象條件以及霧、降雨等大氣過(guò)程的影響［29-33］.王超等［30］對(duì)京津冀地區(qū)空氣顆粒物中多環(huán)芳烴的污染特征的研究結(jié)果顯示： PM2.5和PM10中總PAHs的濃度分別為 6.3～251.4ng/m3和 7.0～285.5ng/m3，呈現(xiàn)冬季＞春季＞秋季＞夏季的季節(jié)變化特點(diǎn).我國(guó)關(guān)于大氣顆粒物來(lái)源解析的研究起步較晚，缺乏對(duì)細(xì)顆粒物的粒徑、成分和濃度變化特征的長(zhǎng)期系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，很多的源解析工作還需借鑒國(guó)外的源譜.而國(guó)外在相對(duì)清潔大氣條件下獲得的大氣化學(xué)機(jī)制，與我國(guó)在高顆粒物濃度和高氣態(tài)污染物濃度條件下，獲得的大氣化學(xué)機(jī)制之間的差異問(wèn)題尚未解決.另外，由于我國(guó)源排放清單還存在較大的不確定性和強(qiáng)烈的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)也缺乏有關(guān)源樣品代表性以及源樣品的采集和分析標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致外場(chǎng)觀測(cè)的源解析結(jié)果存在較大的不確定性，從而也引起了較大的社會(huì)爭(zhēng)議和關(guān)注，因此對(duì)于大氣顆粒物源解析的研究還需更加的深入與細(xì)化.

2 大氣顆粒物的生物毒性效應(yīng)

2.1 大氣顆粒物對(duì)人類健康的危害

20世紀(jì)30～40年代，歐洲所發(fā)生的馬斯河谷和倫敦?zé)熿F事件以及美國(guó)洛杉磯的光化學(xué)煙霧事件，使公眾與政府部門認(rèn)識(shí)到大氣污染物對(duì)人類健康的危害.在歐美等國(guó)，基于對(duì)早期極端空氣污染事件的流行病學(xué)研究的結(jié)果，人們已經(jīng)普遍認(rèn)識(shí)到：高濃度顆粒物導(dǎo)致的嚴(yán)重空氣污染，會(huì)引發(fā)心肺疾病的發(fā)病率與死亡率的增加.

自20世紀(jì)70年代，歐美等國(guó)相繼開展了多個(gè)大型的關(guān)于大氣污染健康效應(yīng)的科學(xué)研究項(xiàng)目，開始研究顆粒物短期暴露的急性健康效應(yīng)和長(zhǎng)期暴露的慢性健康效應(yīng).迄今為止，針對(duì)大氣顆粒物長(zhǎng)期暴露與人群死亡率關(guān)系的研究中，有兩個(gè)研究項(xiàng)目仍被認(rèn)為是具有里程碑意義，它們是美國(guó)哈佛6城市和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）的隊(duì)列研究.哈佛大學(xué)Dockery等［34］對(duì)美國(guó)6個(gè)城市的空氣污染物及人們的健康狀況進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá) 14～16年的調(diào)查，結(jié)果表明，顆粒物的濃度與人群死亡率呈正相關(guān)性.美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)于1982年對(duì)50萬(wàn)名研究對(duì)象進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá) 16年的研究，結(jié)果表明，PM2.5濃度每升高10μg/m3，人群總死亡率、心血管疾病和肺癌死亡率分別增加 4%（95% CI：1%～8%），6%（95% CI：2%～10%）和 8%（95% CI：1%～16%）［35］.1997年，兩項(xiàng)目的研究人員將他們的調(diào)查資料交由另一獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行重新分析，結(jié)果顯示：兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量有較高保證，所獲得的結(jié)論是可重復(fù)和有效的.新的評(píng)測(cè)結(jié)果認(rèn)為：死亡率風(fēng)險(xiǎn)的上升與細(xì)顆粒物 PM2.5的聯(lián)系最強(qiáng)；粗顆粒物和氣態(tài)污染物（SO2除外）總體說(shuō)來(lái)與升高的死亡風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)顯著關(guān)聯(lián).

對(duì)大氣污染健康效應(yīng)的研究起步較晚，20世紀(jì) 90年代之前，我國(guó)多采用生態(tài)學(xué)的研究方法，通過(guò)比較不同污染地區(qū)人群的健康狀況來(lái)獲得相關(guān)資料.20世紀(jì)90年代后，隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)的進(jìn)展，國(guó)際上廣泛采用的時(shí)間序列方法也被我國(guó)衛(wèi)生工作者應(yīng)用到流行病學(xué)的調(diào)查中，使我國(guó)大氣污染對(duì)人群健康的影響有了一個(gè)初步的估計(jì).

進(jìn)入21世紀(jì)后，我國(guó)的科研人員圍繞當(dāng)前灰霾天氣中PM10和PM2.5與流行病學(xué)之間的關(guān)系，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)顆粒物致病的毒理特性開展了大量研究，取得了一定的研究成果.魏復(fù)盛等［36］對(duì)廣州、武漢、蘭州、重慶4個(gè)城市的PM2.5和PM10進(jìn)行了監(jiān)測(cè)分析，研究討論了空氣污染與兒童呼吸系統(tǒng)患病率之間的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果表明，PM2.5和PM10的濃度與兒童呼吸系統(tǒng)患病率呈正相關(guān)性，其對(duì)健康的影響比SO2和NOx更加密切.戴海夏等［37］對(duì)上海 A城區(qū)大氣 PM10和PM2.5的日平均污染濃度與居民死亡數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，PM10和PM2.5每升高10μg/m3，總死亡數(shù)分別上升 0.53%（95% CI： 0.22%～0.85%）和0.85（95% CI：0.32%～1.39%）.殷永文等［38］對(duì)上海市6所大中型醫(yī)院2009年1年內(nèi)醫(yī)院呼吸科、兒呼吸科日門診人數(shù)及PM2.5和PM10的濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PM10濃度每增加50μg/m3，呼吸科、兒呼吸科日均門診人數(shù)分別增加3%和0.5%；PM2.5濃度每增加34μg/m3，呼吸科、兒呼吸科日均門診人數(shù)分別增加 3.2%和 1.9%.陳仁杰等［39］對(duì)北京、上海和沈陽(yáng) 3個(gè)城市的 PM10和PM2.5的健康效應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，PM（2.5～10）每增加 10μg/m3，3城市的總死亡率增加0.25%（95% CI：0.08%～0.02%），心血管疾病死亡率增加 0.25%（95% CI：0.10%～0.40%），呼吸系統(tǒng)死亡率增加 0.48%（95% CI：0.20%～0.76%）；PM2.5每增加 10μg/m3，三城市的總死亡率增加0.32%（95% CI： 0.22%～0.42%），心血管疾病死亡率增加0.46% （95% CI：0.30%～0.62%），呼吸系統(tǒng)疾病死亡率增加 0.50%（95% CI：0.19%～0.81%）.黃偉等［40］在奧運(yùn)會(huì)期間通過(guò)對(duì)志愿者呼出的氣體和尿液進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)，首次觀測(cè)到，在健康人群急性暴露于較高濃度的 PM2.5后，人的肺部發(fā)生炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng).

我國(guó)目前多采用時(shí)間序列、病例交叉等方法對(duì)大氣顆粒物短期暴露的健康效應(yīng)進(jìn)行研究，而隊(duì)列研究才是公認(rèn)的評(píng)價(jià)大氣污染長(zhǎng)期暴露對(duì)人群健康影響較為理想的方法，但由于其周期長(zhǎng)人力物力投入巨大，迄今為止，得到公認(rèn)的高質(zhì)量的大氣污染隊(duì)列研究項(xiàng)目，均是在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家開展進(jìn)行的，在我國(guó)尚未見報(bào)道.

2.2 大氣顆粒物的毒性效應(yīng)

2.2.1 呼吸系統(tǒng)毒性 大氣顆粒物的直徑大小決定了其最終進(jìn)入呼吸道的部位：2.5μm的顆粒物在肺部的沉積量可達(dá)83%，而8.2μm和11.5μm的顆粒僅有49%和31%沉積下來(lái)，顆粒物的大小與其在肺部的沉積總量呈反比［41］.直徑大于10μm 的顆粒很容易被呼吸道黏液及纖毛系統(tǒng)排除，而直徑小于 10μm的顆粒物可以進(jìn)入下呼吸道，特別是 PM2.5，容易沉積于細(xì)支氣管和肺泡，并可進(jìn)入血液循環(huán)［42］.直徑 10～2.5μm 之間的顆粒物主要沉積在氣管內(nèi)，部分可通過(guò)痰液等排出體外，對(duì)人體健康危害相對(duì)較??；而粒徑小于2.5μm的細(xì)顆粒，被吸入人體后會(huì)沉積到肺泡.存在于肺泡和氣道上皮表面的肺巨噬細(xì)胞在遇到PM2.5時(shí)，將通過(guò)吞噬作用清理入侵的外來(lái)細(xì)顆粒物，而當(dāng)顆粒物過(guò)多時(shí)，其主要成分碳粒具有抑制細(xì)胞分化和細(xì)胞代謝，刺激氣管和肺上皮細(xì)胞增生、致纖維化的作用.Churg等［43］研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)顆粒物可通過(guò)刺激血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α，β（TGF-α，β）的產(chǎn)生，間接促進(jìn)上皮和間質(zhì)增生，引起氣道壁纖維組織增厚.因此，在呼吸道中的顆粒物可導(dǎo)致支氣管壁增厚、炎性細(xì)胞和膠原的增加，進(jìn)入肺部的顆粒物會(huì)腐蝕肺泡壁，同時(shí)刺激肺部巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，引起哮喘、肺炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病等［44-46］.

2.2.2 心血管毒性 PM2.5不僅可以直接引起肺損傷，也可以間接作用于全身，特別是心血管系統(tǒng)［47］.流行病學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大氣中 PM2.5的濃度在短時(shí)間內(nèi)升高，可誘發(fā)心律失常、加重心衰、缺血性心肌病和腦梗死等疾病.Burnett等［48］研究發(fā)現(xiàn)， PM2.5每上升 10μg/m3，因呼吸系統(tǒng)和心血管疾病的入院人數(shù)增加3.3%，心律失常的入院人數(shù)增加4.33%；PM2.5每上升3.0μg/m3，缺血性心肌病和心力衰竭的入院人數(shù)分別增加 5.73%和4.70%.Marchini等［49］的分析結(jié)果也顯示，PM2.5暴露和心率變異率（HRV）之間存在正相關(guān).流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5與心血管疾病的發(fā)病率與死亡率有關(guān)，其中包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、慢性心力衰竭、心律失常等疾病［35，50-51］.其致病原因可能是 PM2.5被肺巨噬細(xì)胞吞噬后，刺激巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素IL-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF-α）等誘發(fā)炎癥，導(dǎo)致呼吸道局部免疫力下降，而這些炎癥因子還可促使血管內(nèi)皮損傷、血液動(dòng)力學(xué)改變等［52］.顆粒物刺激產(chǎn)生的促炎介質(zhì)及血管活性分子進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)系統(tǒng)性氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可對(duì)心血管系統(tǒng)起間接作用.氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)相互影響，可共同參與PM2.5導(dǎo)致的血液凝固、血栓形成、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化等臨床病理過(guò)程［53］.解玉泉等［54］通過(guò)體外血管內(nèi)皮細(xì)胞EG304培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：細(xì)顆粒物的有機(jī)提取物可使胞內(nèi)與血管收縮相關(guān)基因ET-1的mRNA表達(dá)水平呈下降趨勢(shì)，而細(xì)胞內(nèi)與血管內(nèi)皮舒張相關(guān)基因 eNOS的mRNA表達(dá)水平呈上升趨勢(shì)，從而導(dǎo)致血管收縮與舒張功能障礙.PM2.5還可促進(jìn)心室交感神經(jīng)分布的增加，即交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，臨床可見于多種心臟疾病，其與心律失常的發(fā)生、維持及惡化均有密切聯(lián)系.因此，目前認(rèn)為可吸入顆粒物能引起心率變異性降低，損害心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡，從而導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能紊亂.另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將敲除載脂蛋白E基因的小鼠暴露于PM2.5中，其血管產(chǎn)生炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化加速［55］.部分大氣顆粒物還可進(jìn)入血管，并誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，隨血液進(jìn)入心臟的顆粒物還能對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷.肺部和血管中的炎性介質(zhì)通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可改變血管張力，從而影響血液循環(huán).

2.2.3 免疫毒性 大氣顆粒物進(jìn)入機(jī)體后，通過(guò)損傷免疫系統(tǒng)功能，降低機(jī)體免疫防御能力，進(jìn)而引發(fā)一系列的疾病.黏膜系統(tǒng)作為固有免疫系統(tǒng)，是人體接觸異物后的第一道防線，PM2.5可通過(guò)損傷黏膜組織的正常結(jié)構(gòu)，具體表現(xiàn)為增厚、出血、水腫，肺泡腔內(nèi)有單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞內(nèi)有棕褐色炭墨等，隨著劑量的增加，炎性病變加重，進(jìn)而降低機(jī)體的免疫能力［56］. Sehlstedt等［57］研究發(fā)現(xiàn)：健康人暴露于有機(jī)顆粒物污染的條件下，黏膜通常出現(xiàn)水腫、增生、出血，并伴有大量炎癥細(xì)胞滲出.C反應(yīng)蛋白（CRP）作為炎癥和組織損傷的敏感指標(biāo)，在各種感染、炎癥、組織損傷發(fā)生后會(huì)迅速升高.實(shí)驗(yàn)顯示人支氣管上皮細(xì)胞經(jīng)不同濃度的柴油機(jī)尾氣顆粒物（DEPs）共培養(yǎng)后，細(xì)胞CRP顯著升高，表明顆粒物可引起支氣管上皮細(xì)胞的損傷［58］.此外，肺泡巨噬細(xì)胞（AM）作為固有免疫細(xì)胞，是肺部重要的防御屏障，在其發(fā)揮功能的同時(shí)也受到損傷.研究發(fā)現(xiàn)，大鼠經(jīng)PM2.5染毒后，AM的吞噬功能下降，肺組織的非特異性免疫功能降低［59］.已有研究表明PM可直接刺激AM 產(chǎn)生促炎因子（如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-ɑ），刺激T淋巴細(xì)胞分泌干擾素，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能［60-61］.此外，顆粒物與巨噬細(xì)胞作用后，可通過(guò)損傷細(xì)胞骨架，使細(xì)胞骨架變得僵硬，阻礙吞噬小體的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致肺組織防御功能下降［62］.白細(xì)胞介素 IL-1主要由單核-巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，IL-6也主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它們可參與炎癥反應(yīng)、發(fā)熱、促進(jìn)免疫應(yīng)答.IL-1和TNF-α等可促進(jìn)白細(xì)胞炎性滲出，夏萍萍等研究發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)PM2.5氣管滴注染毒后肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)顯著升高［63］.Schneider等［64］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者暴露于 PM2.5后，血清中IL-6和TNF-α水平顯著增加.PM2.5可促進(jìn)炎癥因子的釋放，并通過(guò)激活固有免疫系統(tǒng)中的相關(guān)受體所介導(dǎo)的免疫途徑對(duì)機(jī)體產(chǎn)生健康危害.

樹突狀細(xì)胞（DCs）作為連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁，是重要的抗原提呈細(xì)胞，在顆粒物致哮喘、慢性阻塞性肺疾病中具有重要的作用.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：經(jīng)氣管灌注DEPs后，小鼠的肺和肺泡灌洗液中DCs數(shù)量增加，而且其老化程度加劇，從而DCs遷移進(jìn)縱膈淋巴結(jié)（MLN），促進(jìn)MLN內(nèi)T淋巴細(xì)胞的生成和分化［65］.DCs可通過(guò)協(xié)同刺激分子和細(xì)胞因子的表達(dá)對(duì)氧化應(yīng)激形成等級(jí)反應(yīng)，顯示顆粒物可通過(guò)刺激DCs來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)［66］.徐東群等［67］通過(guò)細(xì)顆粒物的亞慢性暴露實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型的肺組織中發(fā)生肉芽腫結(jié)節(jié)，同時(shí)肺泡壁逐漸增厚，肺泡隔增厚，血管增生、充血，肺組織的正常結(jié)構(gòu)遭到一定程度的破壞，引起機(jī)體的持續(xù)炎癥損傷，細(xì)顆粒物對(duì)免疫系統(tǒng)的損傷隨著劑量和暴露時(shí)間的增加而增加.此外，細(xì)顆粒物引起的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂，加重了免疫系統(tǒng)的損傷.

當(dāng)進(jìn)入機(jī)體的顆粒物損傷黏膜系統(tǒng)，并且不能被固有免疫細(xì)胞清除時(shí)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)第三道防線即適應(yīng)性免疫系統(tǒng).該系統(tǒng)的B淋巴細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞受到抗原刺激后可產(chǎn)生免疫球蛋白IgE，而IgE的增加與多種疾病相關(guān)，如過(guò)敏性鼻炎、哮喘等［68］.Giampaolo等［69］發(fā)現(xiàn)，DEPs能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分泌IgE，進(jìn)而促進(jìn)哮喘的發(fā)生.免疫球蛋白IgM在機(jī)體早期防御中也起著重要作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，高劑量 PM2.5注入大鼠氣管后，大鼠的血清及肺泡灌洗液中IgM濃度增加，表明大鼠肺部可能出現(xiàn)感染［70］.根據(jù)T淋巴細(xì)胞表面分泌產(chǎn)生的CD4和CD8分子的表達(dá)情況，可分為CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞.前者為輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th），其功能是輔助B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化；后者為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），能特異性殺傷靶細(xì)胞.Miyat等［71］通過(guò)體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：顆粒物通過(guò)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，即從輔助T細(xì)胞1型（Th1型）向輔助T細(xì)胞2型（Th2型）轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng).白細(xì)胞介素IL-2主要由Th1細(xì)胞分泌，其使T淋巴細(xì)胞活化進(jìn)入增殖和分化階段，從而反映細(xì)胞的免疫功能.Yin等［72］的體外實(shí)驗(yàn)顯示DEPs呈濃度依賴性地抑制細(xì)菌感染后的小鼠的淋巴細(xì)胞分泌IL-2.白細(xì)胞介素IL-4作為抗炎因子主要由Th2細(xì)胞分泌，從而產(chǎn)生體液免疫.IL-4通過(guò)抑制單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子和化學(xué)因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)IgE合成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)某些粘附分子，從而調(diào)節(jié)人體的炎癥和免疫應(yīng)答功能.Jaspers等［73］發(fā)現(xiàn)經(jīng)DEPs暴露后的小鼠，其原由病毒所引起的過(guò)敏性炎癥效應(yīng)增強(qiáng)，顯著刺激了其體內(nèi)Th2型細(xì)胞表達(dá)IL-4和IL-13，但I(xiàn)L-10的表達(dá)卻無(wú)明顯改變.IL-10主要由活化的 Th2細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制免疫細(xì)胞的增殖，繼而抑制正常組織的炎癥，表明PM2.5可通過(guò)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生而影響機(jī)體免疫功能.

2.2.4 神經(jīng)毒性 長(zhǎng)期的大氣顆粒物暴露，不僅導(dǎo)致心肺功能損傷，同時(shí)大氣顆粒物中的超細(xì)粒子還可越過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入大腦，也可通過(guò)鼻腔中的嗅神經(jīng)及面部的三叉神經(jīng)末梢等轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，引起神經(jīng)元的炎癥、病變或者壞死，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響和破壞［74］.流行病學(xué)近年來(lái)的研究開始關(guān)注大氣顆粒物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和退行性神經(jīng)疾病.顆粒物暴露會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，生活在高污染地區(qū)的美國(guó)婦女，其思維和記憶力持續(xù)性快速下降［75］，而長(zhǎng)期高水平的黑炭暴露會(huì)引起兒童認(rèn)知功能，言語(yǔ)及非言語(yǔ)型智力和記憶能力降低，以及帕金斯患者的入院率增加

［76］.長(zhǎng)期暴露于大氣污染環(huán)境中， 肺部炎癥因子可以進(jìn)入血循環(huán)系統(tǒng)，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥［77］.此外，轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的納米顆粒，可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致自由基、炎癥因子等神經(jīng)毒性分子的大量表達(dá)和釋放，從而對(duì)神經(jīng)造成損傷. Calderón-Garcidue?as等［78］在人腦嗅球旁神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)了顆粒物，在額葉到三叉神經(jīng)節(jié)血管內(nèi)的紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了小于 100nm 的顆粒物，從而強(qiáng)調(diào)，大氣污染應(yīng)該被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病和帕金森病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子.流行病學(xué)研究結(jié)果顯示［79］：1999年至2010年期間，在美國(guó)東北部地區(qū)的50個(gè)城市中， PM2.5的年均濃度每增加1μg/m3，在醫(yī)保參保的64歲以上的老年人中，癡呆、阿爾茨海默病和帕金森病的首次住院率將分別提高1.08% （95% CI 1.05%～1.11%）；1.15% （95% CI 1.11%～1.19%）；1.08% （95% CI 1.04%～1.12%）.Liu等［80］的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PM2.5可直接或通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷血腦屏障.當(dāng)巨噬細(xì)胞暴露 PM2.5后，其誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化谷氨酰胺生成一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，并釋放到細(xì)胞外囊泡，進(jìn)而引起神經(jīng)損傷.

2.2.5 遺傳毒性 大氣顆粒物中的污染成分，如多環(huán)芳烴、過(guò)渡金屬、重金屬、芳香酮等被吸入機(jī)體后，通過(guò)一系列的生物化學(xué)反應(yīng)形成自由基或超氧離子，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞 DNA產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷

［81-83］.此外，多環(huán)芳烴經(jīng)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為二氫二醇環(huán)氧苯并芘（7，8-dihydrodiol-9.10-epoxide benzo［a］pyrene BPDE），其可與DNA 親和位點(diǎn)鳥嘌呤外環(huán)氨基端共價(jià)結(jié)合成 BPDE-DNA加合物［84-85］，引起DNA發(fā)生堿基替換、插入、缺失等，還可引起DNA 單鏈斷裂（SSB）、雙鏈斷裂（DSB）及 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，從而導(dǎo)致基因突變或染色體的結(jié)構(gòu)改變［86］.研究表明香煙煙霧中的尼古丁、多環(huán)芳香烴等毒性物質(zhì)能異常激活腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，血管形成，侵襲和遷移［87］.目前，我國(guó)許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大氣顆粒物引起DNA 的損傷是其遺傳毒性的主要體現(xiàn)［88-90］.由于大氣顆粒物造成遺傳物質(zhì)的改變是誘發(fā)癌癥的主要因素，2013年10月，國(guó)際癌癥中心把大氣顆粒物升級(jí)列為一類致癌物［91］.

2.2.6 其他的致病毒性 除上述毒性外，大氣顆粒物還可引發(fā)肝毒性和生殖毒性效應(yīng)，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大氣顆粒物可誘導(dǎo)肝損傷，加速肝臟炎癥反應(yīng)和肝脂肪化.其所引起的肝臟炎癥反應(yīng)、氧化毒性和基因損傷在非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病中占重要地位［92］.生殖方面，大氣顆粒物的污染程度與新生兒的體重偏低風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)［93］，母親在懷孕期間，如果生活在大氣顆粒物污染較重的地區(qū)，更容易產(chǎn)下體重較輕的嬰兒，如果每m3空氣中PM2.5含量增加5μg，這一風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高18%.另外，妊娠期的女性暴露于高濃度的大氣顆粒物與自然流產(chǎn)的發(fā)生率增高密切相關(guān)［94］.大氣顆粒物污染還可增加糖尿病患者的住院率，青少年糖化血紅蛋白、血脂和血壓的改變等［95］.

3 大氣顆粒物的毒性作用機(jī)制

目前，隨著我國(guó)大氣灰霾污染的加劇，科學(xué)研究已經(jīng)揭示，大氣污染物濃度升高可造成和加重對(duì)人體健康的危害，但對(duì)于大氣顆粒物的毒性作用機(jī)制，還存在許多的爭(zhēng)議和矛盾之處.對(duì)于大氣顆粒物的健康效應(yīng)的研究最早起源于流行病學(xué)，由于流行病學(xué)研究所開展的調(diào)查大多在可吸入顆粒物低等或中等污染程度的城市環(huán)境，而且其所觀察到的心肺疾病的死亡機(jī)制一直到1997年都備受爭(zhēng)議.故20世紀(jì)90年代后期，科學(xué)家們開始針對(duì)大氣污染物的毒理學(xué)致病機(jī)制展開專門研究.這些針對(duì)顆粒物導(dǎo)致心肺疾病的作用機(jī)制以及其病理生理途徑的研究結(jié)果之間，也存在著很大的爭(zhēng)議.此外，因?yàn)榇髿忸w粒物的成分復(fù)雜，且隨著時(shí)間和空間的變化而不斷變化，加之其對(duì)機(jī)體某個(gè)系統(tǒng)造成的損傷并非是孤立的過(guò)程，至今仍未完全闡明大氣顆粒物對(duì)人體造成健康影響的毒理學(xué)機(jī)制.因此，仍需要多學(xué)科進(jìn)一步地開展綜合協(xié)同研究.國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)不同的研究成果，提出了氧化應(yīng)激損傷假說(shuō)、轉(zhuǎn)錄因子和炎癥介質(zhì)假說(shuō)、有害有機(jī)成分假說(shuō)、物理特征假說(shuō)、生物質(zhì)成分假說(shuō)、酸性氣溶膠假說(shuō)等，但均未能準(zhǔn)確全面地闡述已發(fā)現(xiàn)的顆粒物毒性效應(yīng)的作用機(jī)理.其中，氧化應(yīng)激損傷假說(shuō)和炎癥介質(zhì)假說(shuō)是目前被普遍認(rèn)可和接受的.

3.1 氧化應(yīng)激損傷假說(shuō)

正常的生理情況下，機(jī)體內(nèi)的自由基處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，但當(dāng)自由基過(guò)多，超出機(jī)體自身的清除和調(diào)節(jié)能力時(shí)，就會(huì)對(duì)組織細(xì)胞和一些器官造成損傷.活性氧自由基（ROS）是造成機(jī)體氧化損傷最重要的自由基.顆粒物中的過(guò)渡金屬元素和一些有機(jī)成分是產(chǎn)生ROS的主要物質(zhì)［96］.另外，顆粒物進(jìn)入肺部后，還可通過(guò)影響細(xì)胞分泌物和相關(guān)基因的表達(dá)導(dǎo)致體內(nèi)ROS的失衡.

ROS可引起生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成大量的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），過(guò)量的ox-LDL則會(huì)造成動(dòng)脈粥樣硬化.丙二醛是ROS與生物膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的重要的產(chǎn)物.Choi等［97］采用 PM2.5、PM10和 H2O2處理小鼠肺上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)有明顯的丙二醛生成.ROS可以與蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基反應(yīng)，破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及其功能.例如，ROS可將酪氨酸氧化成3-硝基酪氨酸（3-NT），將蛋氨酸氧化形成亞硯等，而3-NT可引起癌基因的激活，且其與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、哮喘等疾病密切相關(guān).ROS可以直接攻擊核酸，導(dǎo)致DNA損傷，使細(xì)胞的功能和周期發(fā)生變化.ROS還可以活化一些轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)細(xì)胞的功能和代謝進(jìn)行影響.核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是氧化應(yīng)激通路中最重要的調(diào)節(jié)因子之一，通過(guò)與抗氧化物反應(yīng)元件ARE的相互作用，調(diào)節(jié)編碼抗氧化蛋白的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等功能［98］.當(dāng)機(jī)體受到各種因素刺激，產(chǎn)生過(guò)多的 ROS后，體內(nèi)的氧化還原平衡被打破，ROS就會(huì)對(duì)各種生物大分子和各種細(xì)胞造成破壞，最終會(huì)導(dǎo)致呼吸道細(xì)胞、肺細(xì)胞、血管細(xì)胞，免疫細(xì)胞等發(fā)生變化，從而引起肺臟、呼吸道、心血管等身體各器官和免疫系統(tǒng)的疾病.由于PM10和PM2.5本身攜帶有多環(huán)芳羥類有機(jī)物和過(guò)渡金屬，進(jìn)入機(jī)體后，這些成分均可導(dǎo)致活性氧自由基的產(chǎn)生. Gualitieri等［82］將肺泡上皮細(xì)胞 A549暴露于大氣顆粒物，采用DCFH-DA探針檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，發(fā)現(xiàn)隨著顆粒物濃度的增高，A549細(xì)胞內(nèi)ROS生成增多，與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)具有顯著差異.環(huán)境健康專家在研究大氣顆粒物對(duì)健康的影響時(shí)，已經(jīng)將ROS作為一個(gè)重要參考指標(biāo)，認(rèn)為大量的ROS對(duì)機(jī)體造成的氧化損傷是大氣顆粒物導(dǎo)致各種疾病發(fā)生的重要原因［99-100］.目前已知許多急、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、支氣管哮喘、急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征等，其發(fā)病機(jī)制均與氧化應(yīng)激有關(guān).1996年，Li等［101］在研究PM10對(duì)細(xì)胞造成損傷的機(jī)制時(shí)，提出 PM10具有氧化屬性，其引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞造成損傷.同年，我國(guó)的仲偉鑒等［102］發(fā)現(xiàn)，煤煙顆粒介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，也可通過(guò)活性氧途徑對(duì) DNA造成損傷.在這之后，國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)證明，人體細(xì)胞暴露于大氣顆粒物，均會(huì)導(dǎo)致ROS濃度的升高，因氧化應(yīng)激損傷的DNA，可使凋亡蛋白p53氨基端第15位的絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致p53聚集激活，通過(guò)上調(diào)促凋亡 Bax基因表達(dá)和下調(diào)抑凋亡Bcl-2基因的表達(dá)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡［103］.Longhin等［104］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可對(duì)支氣管上皮細(xì)胞的DNA造成損傷并致紡錘體畸變，從而改變細(xì)胞周期，當(dāng)加入抗氧化劑時(shí)，可消除PM2.5對(duì)細(xì)胞DNA和細(xì)胞周期的影響，這充分證明了ROS對(duì)遺傳物質(zhì)造成的影響.另外，ROS還能夠影響絲裂原蛋白激酶（MAPKs）和PI3K/AKT等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能和細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等［105-106］.

3.2 轉(zhuǎn)錄因子和炎癥介質(zhì)假說(shuō)

炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激的一種自動(dòng)防御反應(yīng).1995年，Seaton等［107］提出，大氣顆粒物中的超細(xì)粒子所引起的肺泡炎癥反應(yīng)，可以改變血液凝固性，增加心血管疾病和呼吸道疾病的患病率.從而，將大氣顆粒物引起的炎癥反應(yīng)作為其致病的重要機(jī)制之一.此后，細(xì)胞釋放的炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子在顆粒物引起的各種疾病中的作用受到關(guān)注和深入研究.一般情況下，機(jī)體在致炎因子作用下產(chǎn)生的炎性因子是有利的，是機(jī)體受損后的一種自我修復(fù).在修復(fù)過(guò)程中，機(jī)體的一些細(xì)胞可同時(shí)產(chǎn)生白細(xì)胞介素 IL-4、IL-10和可溶性 TNF受體等抗炎介質(zhì).這些抗炎介質(zhì)可以對(duì)抗炎性因子，控制炎性因子的生成量，將炎癥控制在局部和一定的程度.當(dāng)機(jī)體受到嚴(yán)重的創(chuàng)傷、感染和外界高濃度持續(xù)性的致炎因子攻擊時(shí)，炎性因子將持續(xù)釋放和作用.平衡被打破時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)機(jī)體的自我損傷或者機(jī)體免疫失能，也可發(fā)生血管收縮-舒張功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心率失常及心率變異性改變等非炎癥性疾病.

大氣顆粒物致人體局部組織或系統(tǒng)的急性或慢性炎癥，被認(rèn)為是其導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制［108］.核轉(zhuǎn)錄因子 NF-?B是廣泛存在于各種類型細(xì)胞中的一種轉(zhuǎn)錄因子.NF-?B通常與抑制因子I?B（inhibitor ?B）結(jié)合在一起，以非活性的形式定位在細(xì)胞質(zhì)中.當(dāng)受到外界刺激時(shí)，其被激活進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，開始基因轉(zhuǎn)錄，即顆粒物刺激機(jī)體內(nèi)編碼轉(zhuǎn)錄因子、炎性相關(guān)因子的基因，使其轉(zhuǎn)錄水平升高，進(jìn)而釋放炎性因子，啟動(dòng)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致廣泛彌漫的炎癥損傷.它可調(diào)節(jié)大量與細(xì)胞應(yīng)急反應(yīng)相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄，如與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞抗凋亡作用相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄.TNF-α是一種重要的前炎癥因子，能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子，如 IL-6的產(chǎn)生，是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因子.IL-6是一種多向性炎癥因子，具有增強(qiáng)多種炎癥介質(zhì)、促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集的作用，亦是反映機(jī)體急性炎癥損傷的重要指標(biāo)之一.大氣細(xì)顆粒物的刺激還可直接引起細(xì)胞內(nèi)編碼轉(zhuǎn)錄因子、炎癥相關(guān)因子的基因的轉(zhuǎn)錄水平增高，從而造成機(jī)體炎性損傷［109-110］.實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，機(jī)體暴露于 PM后，血液中的炎性介質(zhì)，如 IL-6、TNF-a、干擾素等升高，轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB增高，肝臟產(chǎn)生的 C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原等增多［111］.C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原可作用于心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓的形成和動(dòng)脈粥樣硬化等［112］.TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板激活因子（PAF）、血栓素A2（TXA2）、白三烯（LTs）等脂類介質(zhì)，而這類介質(zhì)可以引起內(nèi)皮細(xì)胞收縮，促進(jìn)形成血栓，也可以引起細(xì)胞的壞死.

Osornio等［113］采用不同濃度的PM10和PM2.5處理小鼠巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著顆粒物濃度的升高，TNF-α和IL-6的濃度升高.賈玉巧等［114］在探討PM10對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞和人肺成纖維細(xì)胞的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn) PM10能刺激上述兩種細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子，且具有劑量反應(yīng)關(guān)系.目前還有觀點(diǎn)認(rèn)為：細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡也可能是大氣顆粒物導(dǎo)致炎癥發(fā)生的原因之一.PM2.5引起人外周血淋巴細(xì)胞的免疫抑制，也可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)［115］.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：PM2.5可通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶的活性，影響細(xì)胞膜對(duì)Na+、K+、Ca2+的通透性，而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量上升而K+含量降低，最終導(dǎo)致離子穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)

［116］.盡管目前對(duì)于PM2.5引起的炎癥反應(yīng)機(jī)制仍存在著許多的疑問(wèn)和不明之處，但顆粒物可直接或間接刺激細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子和炎癥因子等異常表達(dá)是確定的，而這些因子的過(guò)多釋放是導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生的主要原因.

3.3 其他機(jī)制假說(shuō)

大氣顆粒物的有害有機(jī)成分假說(shuō)認(rèn)為，顆粒物中含有的一些有機(jī)物，其本身的一些物理化學(xué)特性就可以使細(xì)胞的完整性和遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，如一些有機(jī)物或者金屬離子與生物分子發(fā)生反應(yīng)，使后者發(fā)生一些損傷或轉(zhuǎn)化［117］.物理特征假說(shuō)認(rèn)為，進(jìn)入人體的顆粒物具有較大的表面積，其表面攜帶大量的化學(xué)元素等有害物質(zhì)，這使得有害物質(zhì)與肺泡作用的機(jī)會(huì)大大增加.生物質(zhì)成分假說(shuō)認(rèn)為，顆粒物所含有的孢粉、細(xì)菌、病毒等生物成分本身具有一定的毒性，吸進(jìn)人體后可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) NF-κB的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等表達(dá)與釋放的異常增高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致疾病發(fā)生［118-119］.酸性氣溶膠假說(shuō)認(rèn)為，大氣顆粒物中含有的硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物等酸性成分，直接對(duì)人體健康造成損害的應(yīng)該是顆粒物的酸度［120］，但這種說(shuō)法已被相關(guān)研究否定［121］.另外，大氣顆粒物導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度的變化也被認(rèn)為是其造成機(jī)體損傷的機(jī)制之一［122-123］.以上幾種機(jī)制假說(shuō)是從顆粒物的物理化學(xué)特性，以及顆粒物的生物學(xué)效應(yīng)等角度提出，但并未深入解釋顆粒物毒性效應(yīng)產(chǎn)生的毒理學(xué)機(jī)制，其中部分觀點(diǎn)假說(shuō)被采納，融合發(fā)展為目前被較多的科研人員接受并認(rèn)同的“氧化應(yīng)激損傷機(jī)制”和“炎癥介質(zhì)機(jī)制”，兩種毒理作用機(jī)制相輔相成，氧化損傷過(guò)程中導(dǎo)致各種炎癥介質(zhì)的釋放，炎癥的發(fā)生又可以加重細(xì)胞的氧化損傷.目前還有學(xué)者提出，大氣細(xì)顆粒物對(duì)呼吸道疾病尤其是哮喘的致病機(jī)理還需考慮細(xì)顆粒物對(duì)關(guān)鍵功能性細(xì)胞-平滑肌細(xì)胞的影響.大氣顆粒物對(duì)平滑肌細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)的改變，可以導(dǎo)致細(xì)胞骨架的改變，從而引起平滑肌細(xì)胞硬度和收縮力等的改變.這是從氣道平滑肌細(xì)胞生物力學(xué)角度，研究PM2.5對(duì)氣道的毒性作用機(jī)理［124］.

4 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前，大氣顆粒物在我國(guó)大范圍地區(qū)嚴(yán)重超標(biāo)，嚴(yán)重影響著人民群眾的健康水平，其關(guān)鍵致毒成分的確定、毒性產(chǎn)生的機(jī)制以及對(duì)健康的危害的研究將是今后科學(xué)研究中的主要問(wèn)題.

越來(lái)越多的研究人員采用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，從分子水平檢測(cè)顆粒物有毒組分的毒性特點(diǎn)及其作用機(jī)理，但由于其所研究的細(xì)胞模型已被從其正常環(huán)境中隔離出來(lái)，阻斷了原先存在于機(jī)體內(nèi)的不同種類細(xì)胞間的交互作用，而細(xì)胞間的交互作用是體內(nèi)組織和器官間維持平衡的基本措施，因此，使用不同細(xì)胞體外共培養(yǎng)系統(tǒng)，是未來(lái)研究大氣顆粒物毒性效應(yīng)及其作用機(jī)制的重要趨勢(shì).

由于不同地區(qū)、不同季節(jié)，不同的天氣條件下，大氣顆粒物的組分存在較大的差異，目前尚缺乏有關(guān)細(xì)粒子在大氣復(fù)合污染化學(xué)過(guò)程中產(chǎn)生的明確機(jī)制，無(wú)法明確關(guān)鍵毒性成分的生成過(guò)程以及大氣物理過(guò)程對(duì)其遷移演變過(guò)程的影響，因此，對(duì)于顆粒物的物理與化學(xué)特性的深入了解，仍然是制約正確評(píng)價(jià)大氣顆粒物毒性特點(diǎn)及其作用機(jī)理的關(guān)鍵因素.當(dāng)前，有關(guān)顆粒物對(duì)人體健康效應(yīng)的研究，大多側(cè)重某一地區(qū)、某段時(shí)間內(nèi)所采集的顆粒物的毒害效應(yīng)，因其采樣方法、細(xì)胞毒理實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)指標(biāo)的不同，使得不同的研究結(jié)果之間存在較大的爭(zhēng)議，難以整合形成系統(tǒng)性的結(jié)論.尋找并建立顆粒物的毒性效應(yīng)指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，已成為今后的迫切任務(wù).

深入研究大氣顆粒物的不同組分與生物分子之間的相互作用過(guò)程，大氣顆粒物在支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、血液凝固、血栓形成、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化等呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病病理過(guò)程中的作用機(jī)制，以及其對(duì)于神經(jīng)中樞系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖發(fā)育系統(tǒng)的毒性機(jī)理，是解決大氣細(xì)顆粒污染對(duì)人類健康危害的重要基礎(chǔ).

［1］ Organization W H. Review of evidence on health aspects of air pollution-REVIHAAP Project ［J］. Copenhagen： World Health Organization Regional Office for Europe， 2013：1-302.

［2］ Kang I G. The effect of P M10on allergy symptoms in allergic

rhinitis patients during spring season ［J］. International Journal of Environmental Research & Public Health， 2015，12（1）：735-45.

［3］ Cai Y. Cross-sectional associations between air pollution and chronic bronchitis： an ESCAPE meta-analysis across five cohorts［J］. Thorax， 2014，69（11）：1005-14.

［4］ Zhou P， Guo J， Zhou X， et al. PM2.5， PM10and health risk assessment of heavy metals in a typical printed circuit noards manufacturing workshop ［J］. Journal Environmental Sciences（China）， 2014， 26（10）：2018-26.

［5］ Sun Z H， Cui Y P. An Overview of PM2.5Impacts on Human Health ［J］. Environmental Science & Technology， 2013，26（4）：75-8.

［6］ Yun R S， Jin S U， Hong L Y， et al. Effects of Environmental PM2.5Pollution on the Morbidity of Asthma and Lung Cancer ［J］. Journal of Labour Medicine， 2002，19（6）：396-7.

［7］ Hu D， Jiang J. PM2.5Pollution and Risk for Lung Cancer： A Rising Issue in China ［J］. Journal of Environmental Protection，2014，5（8）：731-38.

［8］ Silva F S， Cristale J， Andre P A， et al. PM2.5and PM10： The influence of sugarcane burning on potential cancer risk ［J］. Atmospheric Environment， 2010，44（39）：5133—8.

［9］ Turnbull A B， Harrison R M. Major component contributions to PM10composition in the UK atmosphere ［J］. Atmospheric Environment， 2000，34（19）：3129—37.

［10］ Wang L. The 2013 severe haze over the Southern Hebei， China：PM2.5composition and source apportionment ［J］. Atmospheric Pollution Research， 2014，2014（5）：759-68.

［11］ Werner M G， Kryza M， Dore A J. Differences in the Spatial Distribution and Chemical Composition of PM10Between the UK and Poland ［J］. Environmental Modeling & Assessment， 2013，19（3）：179-92.

［12］ Cao J J， Shen Z X， Chow J C， et al. Winter and Summer PM2.5Chemical Compositions in Fourteen Chinese Cities ［J］. Journal of the Air & Waste Management Association， 2012，62（10）：1214-26.

［13］ Xiu G， Zhang D， Chen J， et al. Characterization of major watersoluble inorganic ions in size-fractionated particulate matters in Shanghai campus ambient air ［J］. Atmospheric Environment，2004，38（2）：227—36.

［14］ Yao X， Chan C K， Fang M， et al. The water-soluble ioniccomposition of PM2.5in Shanghai and Beijing， China ［J］. Atmospheric Environment， 2002，36（26）：4223—34.

［15］ 李偉芳，白志鵬，魏靜東，等.天津冬季大氣中PM2.5及其主要組分的污染特征 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2008，28（6）：481-6.

［16］ Li X， Wang L， Ji D， et al. Characterization of the size-segregated water-soluble inorganic ions in the Jing-Jin-Ji urban agglomeration： Spatial/temporal variability， size distribution and sources ［J］. Atmospheric Environment， 2013，77（7）：250—9.

［17］ 沈建東，焦 荔，何 曦，等.杭州城區(qū)春節(jié)PM2.5中水溶性離子在線觀測(cè) ［J］. 中國(guó)環(huán)境監(jiān)測(cè)， 2014，30（2）：151-7.

［18］ 張秋晨，朱 彬，龔佃利.南京地區(qū)大氣氣溶膠及水溶性無(wú)機(jī)離子特征分析 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2014，34（2）：311-6.

［19］ 張霖琳，王 超，朱紅霞，等.北京混合功能區(qū)夏冬季細(xì)顆粒物組分特征及來(lái)源比較 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2016，36（1）：36-41.

［20］ 陶 俊，張仁健，段菁春，等.北京城區(qū)PM2.5中致癌重金屬季節(jié)變化特征及其來(lái)源分析 ［J］. 環(huán)境科學(xué)， 2014，35：411-7.

［21］ 王章瑋，張曉山，張 逸，等.北京市大氣顆粒物 PM2.5，PM10及降雪中的汞 ［J］. 環(huán)境化學(xué)， 2004，23（6）：668-73.

［22］ 張智勝，陶 俊，龍穎賢，等.成都城區(qū)PM2.5中有害微量元素的污染特征 ［J］. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014，31（3）：426-30.

［23］ 洪 也，馬雁軍，韓文霞，等.沈陽(yáng)市冬季大氣顆粒物元素濃度及富集因子的粒徑分布 ［J］. 環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào)， 2011，31（11）：2336-46.

［24］ 胡 菁，楊成閣，郭 軍，等.貴陽(yáng)市秋、冬季大氣PM2.5中重金屬元素的污染特征 ［J］. 環(huán)境化學(xué)， 2014，33（3）：530-1.

［25］ 陳宗良，葛 蘇，張 晶.北京大氣氣溶膠小顆粒的測(cè)量與解析［J］. 環(huán)境科學(xué)研究， 1994，7（3）：1-9.

［26］ Zhang R， Jing J， Tao J， et al. Chemical characterization and source apportionment of PM2.5in Beijing： seasonal perspective［J］. Atmospheric Chemistry & Physics， 2013，13（14）：7053-74.

［27］ 王淑蘭，柴發(fā)合，張遠(yuǎn)航，等.大氣顆粒物中多環(huán)芳烴的污染特征及來(lái)源識(shí)別 ［J］. 環(huán)境科學(xué)研究， 2005，18（2）：19-22.

［28］ 楊 飛，楊凌霄，孟川平，等.濟(jì)南市PM2.5中多環(huán)芳烴的季節(jié)變化特征及健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) ［J］. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014，31（3）：389-96.

［29］ He J， Fan S， Meng Q， et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons（PAHs） associated with fine particulate matters in Nanjing， China：Distributions， sources and meteorological influences ［J］. Atmospheric Environment， 2014，89（2）：207-15.

［30］ 王 超，張霖琳，刀 谞，等.京津冀地區(qū)城市空氣顆粒物中多環(huán)芳烴的污染特征及來(lái)源 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2015，35（1）：1-6.

［31］ 樊曙先，黃紅麗，樊 韜，等.南京北郊霧天PM10中多環(huán)芳烴粒徑分布特征 ［J］. 環(huán)境科學(xué)， 2009，30（9）：2707-14.

［32］ 樊曙先，黃紅麗，顧凱華，等.霧過(guò)程對(duì)大氣氣溶膠PM10中多環(huán)芳烴粒徑分布的影響 ［J］. 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)， 2010，31（12）：2375-82.

［33］ 王 超，刀 谞，張霖琳，等.我國(guó)大氣背景點(diǎn)顆粒物 PAHs分布特征及毒性評(píng)估 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2015，35（12）：3543-9.

［34］ Dockery D W， Pope C A， Xu X， et al. An association between air pollution and mortality in six US cities ［J］. New England journal of medicine， 1993，329（24）：1753-9.

［35］ Pope III C A， Burnett R T， Thun M J， et al. Lung cancer，cardiopulmonary mortality， and long-term exposure to fine particulate air pollution ［J］. Jama， 2002，287（9）：1132-41.

［36］ 魏復(fù)盛.空氣污染與兒童呼吸系統(tǒng)患病率的相關(guān)分析 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2000，20（3）：220-4.

［37］ 戴海夏，宋偉民，高 翔，等.上海市A城區(qū)大氣PM10、PM2.5污染與居民日死亡數(shù)的相關(guān)分析 ［J］. 衛(wèi)生研究， 2004，33（3）：293-7.

［38］ 殷永文，程金平，段玉森，等.上海市霾期間PM2.5、PM10污染與呼吸科、兒呼吸科門診人數(shù)的相關(guān)分析 ［J］. 環(huán)境科學(xué)， 2011，32（7）：1894-8.

［39］ Chen R. Coarse particles and mortality in three Chinese cities： the China Air Pollution and Health Effects Study （CAPES） ［J］. Science of the Total Environment， 2011，409（23）：4934-8.

［40］ Huang W， Wang G， Lu S E， et al. Inflammatory and Oxidative Stress Responses of Healthy Young Adults to Changes in Air Quality during the Beijing Olympics ［J］. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2012，186（11）：1150-9.

［41］ Anderson M. Regional human lung deposition studied by repeated investigations ［J］. Journal of Aerosol Science， 1988，19（7）：1121-4.

［42］ 岳常麗，劉紅剛.空氣細(xì)顆粒物（PM2.5）及其致病性的研究現(xiàn)狀［J］. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志， 2009，25（4）：437-40.

［43］ Andrew C， Michael B， Maria A C， et al. Chronic exposure to high levels of particulate air pollution and small airway remodeling ［J］. Environmental Health Perspectives， 2003，111（5）：714—8.

［44］ Pinkerton K E， Green F H Y， Saiki C， et al. Distribution of Particulate Matter and Tissue Remodeling in the Human Lung ［J］. Environmental Health Perspectives， 2000，108（11）：1063-9.

［45］ Bell M L， Samet J M. Spatial and temporal variation in PM2.5chemical composition in the United States for health effects studies ［J］. Environmental Health Perspectives， 2007，115（7）：989-95.

［46］ 趙 珂，曹軍驥，文湘閩.西安市大氣PM2.5污染與城區(qū)居民死亡率的關(guān)系 ［J］. 預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志， 2011，27（4）：257-62.

［47］ Eun-Jung P， Jinkyu R， Younghun K， et al. PM 2.5collected in a residential area induced Th1-type inflammatory responses with oxidative stress in mice ［J］. Environmental Research， 2011，111（3）：348-55.

［48］ Burnett R， Smith D M， D， Cakmak S， et al. Effects of Particulate and Gaseous Air Pollution on Cardiorespiratory Hospitalizations［J］. Archives of Environmental Health An International Journal，1999，54（2）：130-9.

［49］ Marchini T， Magnani N， D'annunzio V， et al. Impaired cardiacmitochondrial function and contractile reserve following an acute exposure to environmental particulate matter ［J］. Biochimica Et Biophysica Acta， 2013，1830（3）：2545—52.

［50］ Schwartz J. Harvesting and long term exposure effects in the relation between air pollution and mortality ［J］. American Journal of Epidemiology， 2000，151（5）：440-8.

［51］ Sarnat J A， Schwartz J. SUH H H. Fine particulate air pollution and mortality in 20U.S. cities ［J］. New England Journal of Medicine， 2001，344（16）：1253-4.

［52］ Jensen A， Karottki D G， Christensen J M， et al. Biomarkers of oxidative stress and inflammation after wood smoke exposure in a reconstructed Viking Age house ［J］. Environmental & Molecular Mutagenesis， 2014，55（8）：652-61.

［53］ Grahame T J， Schlesinger R B. Oxidative stress-induced telomeric erosion as a mechanism underlying airborne particulate matter-related cardiovascular disease ［J］. Particle & Fibre Toxicology， 2012，9（3）：334-41.

［54］ 解玉泉，陳大年，王邦寧.大氣細(xì)顆粒物對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響及阿托伐他汀的干預(yù)研究 ［J］. 臨床心血管病雜志， 2010，26（1）：57-61.

［55］ Qinghua S， Aixia W， Ximei J， et al. Long-term Air Pollution Exposure and Acceleration of Atherosclerosis and Vascular Inflammation in an Animal Model ［J］. Jama the Journal of the American Medical Association， 2006，294（23）：3003-10.

［56］ 曲紅梅，牛靜萍，魁發(fā)瑞，等.大氣中PM2.5致大鼠呼吸道急性損傷作用 ［J］. 中國(guó)公共衛(wèi)生， 2006，22（5）：598-9.

［57］ Sehlstedt M， Dove R， Boman C， et al. Antioxidant airway responses following experimental exposure to wood smoke in man ［J］. Particle & Fibre Toxicology， 2010，7（2）：153-63.

［58］ Patel H， Eo S， Kwon S. Effects of diesel particulate matters on inflammatory responses in static and dynamic culture of human alveolar epithelial cells ［J］. Toxicology Letters， 2011，200（1/2）：124—31.

［59］ 徐 佳，牛靜萍，丁國(guó)武，等.蘭州市大氣細(xì)顆粒物對(duì)大鼠肺泡巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響 ［J］. 環(huán)境與健康雜志， 2008，25（3）：243-5.

［60］ Joanna S， Mitkus R J， Rolf Z， et al. Involvement of TLR2 and TLR4in inflammatory immune responses induced by fine and coarse ambient air particulate matter ［J］. Journal of Leukocyte Biology， 2009，86（2）：303-12.

［61］ Van-Eeden S， Tan W， Suwa T， et al. Cytokines involved in the systemic inflammatory response induced by exposure to particulate matter air pollutants （PM10） ［J］. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2001，164（5）：826-30.

［62］ Winfried M L， Thomas H， Axel Z， et al. Ultrafine Particles Cause Cytoskeletal Dysfunctions in Macrophages ［J］. Toxicology & Applied Pharmacology， 2002，182（3）：197—207.

［63］ 夏萍萍，郭新彪，鄧芙蓉，等.氣管滴注大氣細(xì)顆粒物對(duì)大鼠的急性毒性 ［J］. 環(huán)境與健康雜志， 2008，25（1）：

［64］ Schneider A， Neas L M， Graff D W， et al. Association of cardiac and vascular changes with ambient PM2.5in diabetic individuals［J］. Particle & Fibre Toxicology， 2010，7（1）：1-15.

［65］ Sharen P， Tania M， Willart M A M， et al. Diesel exhaust particles stimulate adaptive immunity by acting on pulmonary dendritic cells ［J］. Journal of Immunology， 2010，184（1）：426-32.

［66］ Williams M， Rangasamy T， Sm， Killedar S， et al. Disruption of the transcription factor Nrf2promotes pro-oxidative dendritic cells that stimulate Th2-like immunoresponsiveness upon activation by ambient particulate matter ［J］. Journal of Immunology， 2008，181（7）：4545-59.

［67］ 徐東群，黃寧華，王 秦，等.環(huán)境細(xì)顆粒物亞慢性染毒對(duì)大鼠炎癥損傷及免疫功能的影響研究 ［J］. 衛(wèi)生研究， 2008，37（4）：423-8.

［68］ Greiner A N， Hellings P W， Guiseppina R， et al. Allergic rhinitis［J］. Lancet， 2011，378（9809）：2112—22.

［69］ Gonzalez-Barcala F J， Martinez C， Moure-Gonzalez J D， et al. Environmental Pollution and Asthma ［J］. Current Respiratory Medicine Reviews， 2012， volume 8（Supplement S16）：441-7（7）.

［70］ 邵國(guó)軍.大氣顆粒物 PM2.5對(duì)大鼠呼吸系統(tǒng)免疫損傷機(jī)制研究［D］. 蘭州：蘭州大學(xué)， 2006.

［71］ Miyata R， Eeden S F V. The innate and adaptive immune response induced by alveolar macrophages exposed to ambient particulate matter ［J］. Toxicology & Applied Pharmacology， 2011，257（2）：209—26.

［72］ Yin X J， Dong C C， Ma J Y C， et al. Suppression of phagocytic and bactericidal functions of rat alveolar macrophages by the organic component of diesel exhaust particles ［J］. Journal of Toxicology & Environmental Health Part A， 2007，70（10）：820-8（9）.

［73］ Jaspers I， Sheridan P A， Zhang W， et al. Exacerbation of allergic inflammation in mice exposed to diesel exhaust particles prior to viral infection ［J］. Particle & Fibre Toxicology， 2009，6（3）：506-14.

［74］ Sagai M， Winshwe T T. Oxidative Stress Derived from Airborne Fine and Ultrafine Particles and the Effects on Brain-Nervous System： Part 1 ［J］. Nipponseigaku Zasshi， 2015，70（2）：127-33.

［75］ Jennifer W， Puett R C， Joel S， et al. Exposure to particulate air pollution and cognitive decline in older women ［J］. Archives of Internal Medicine， 2012，172（3）：219-27.

［76］ S Franco S， Gryparis A. WRIGHT R O， et al. Association of Black Carbon with Cognition among Children in a Prospective Birth Cohort Study ［J］. American Journal of Epidemiology，2008，167（3）：280-6.

［77］ Calder N-Garcidue As L， MARONPOT R R， TORRESJARDON R， et al. DNA Damage in Nasal and Brain Tissues ofCanines Exposed to Air Pollutants Is Associated with Evidence of Chronic Brain Inflammation and Neurodegeneration ［J］. Toxicologic Pathology， 2003，31（5）：524-38.

［78］ Calder N-Garcidue As L， Solt A C， Henr Quez-Rold N C， et al. Long-term Air Pollution Exposure Is Associated with Neuroinflammation， an Altered Innate Immune Response，Disruption of the Blood-Brain Barrier， Ultrafine Particulate Deposition， and Accumulation of Amyloid beta-42 and alpha-Synuclein in Children and Young ［J］. Toxicologic Pathology，2008，36（2）：289-310.

［79］ Kioumourtzoglou M A， Schwartz J D， Weisskopf M G， et al. Long-term PM2.5Exposure and Neurological Hospital Admissions in the Northeastern United States ［J］. Environmental Health Perspectives， 2015，124（1）：23-9.

［80］ Liu F， Huang Y， Zhang F， et al. Macrophages treated with particulate matter PM2.5induce selective neurotoxicity through glutaminase-mediated glutamate generation ［J］. Journal of Neurochemistry， 2015，134（2）：315-26.

［81］ Dellinger B， Pryor W， Cueto R， et al. Role of free radicals in the toxicity of airborne fine particulate matter ［J］. Chemical Research in Toxicology， 2001，14（10）：1371-7.

［82］ Gualtieri M， Mantecca P， Corvaja V， et al. Winter fine particulate matter from Milan induces morphological and functional alterations in human pulmonary epithelial cells （A549） ［J］. Toxicology Letters， 2009，188（1）：52—62.

［83］ Knaapen A M， Borm P J A， Albrecht C， et al. Inhaled particles and lung cancer. Part A： Mechanisms ［J］. International Journal of Cancer， 2004，109（6）：799-809.

［84］ Staal Y C M， Hebels D G A J， Herwijnen M H M， Van， et al. Binary PAH mixtures cause additive or antagonistic effects on gene expression but synergistic effects on DNA adduct formation［J］. Carcinogenesis， 2007，28（12）：2632-40.

［85］ Gar On G， Dagher Z， Zerimech F， et al. Dunkerque City air pollution particulate matter-induced cytotoxicity， oxidative stress and inflammation in human epithelial lung cells （L132） in culture［J］. Toxicology in Vitro， 2006，20（4）：519-28.

［86］ Jan T， Pavel R， Alena M， et al. DNA adducts and oxidative DNA damage induced by organic extracts from PM2.5in an acellular assay ［J］. Toxicology Letters， 2011，202（3）：186—92.

［87］ Warren G W， Romano M A， Kudrimoti M R， et al. Nicotinic modulation of therapeutic response in vitro and in vivo ［J］. International Journal of Cancer， 2012，131（11）：2519-27.

［88］ 張文麗，徐東群，崔九思.大氣細(xì)顆粒物污染監(jiān)測(cè)及其遺傳毒性研究 ［J］. 環(huán)境與健康雜志， 2004，20（1）：3-5.

［89］ 沈蓉蓉，邵龍義，王志石，等.澳門冬季大氣PM10基于DNA損傷的毒理學(xué)研究 ［J］. 中國(guó)環(huán)境科學(xué)， 2009，29（9）：991-6.

［90］ 時(shí)宗波，邵龍義， T.P.JONES，等.城市大氣可吸入顆粒物對(duì)質(zhì)粒DNA的氧化性損傷 ［J］. 科學(xué)通報(bào)， 2004，49（7）：673-8.

［91］ Loomis D. The carcinogenicity of outdoor air pollution ［J］. Lancet Oncology， 2013.

［92］ Kim J W， Park S， Lim C W， et al. The Role of Air Pollutants in Initiating Liver Disease ［J］. Toxicological Research， 2014，30（2）：65-70.

［93］ Pedersen M， Giorgis-Allemand L， Bernard C， et al. Ambient air pollution and low birthweight： a European cohort study（ESCAPE）： The Lancet Respiratory Medicine ［J］. Lancet Respiratory Medicine， 2013，1（9）：695—704.

［94］ Enkhmaa D， Warburton N， Javzandulam B， et al. Seasonal ambient air pollution correlates strongly with spontaneous abortion in Mongolia ［J］. Bmc Pregnancy & Childbirth， 2014，14（1）：146-.

［95］ Schneider A， Alexis N E， Diaz-Sanchez D， et al. Ambient PM2.5Exposure Up-Regulates the Expression of Costimulatory Receptors on Circulating Monocytes in Diabetic Individuals ［J］. Environmental Health Perspectives， 2011，119（6）：778-83.

［96］ Verma V， Fang T， Xu L， et al. Organic Aerosols Associated with the Generation of Reactive Oxygen Species （ROS） by Water-Soluble PM2.5［J］. Environmental Science & Technology， 2015，49（7）：4646-56.

［97］ Choi J H， Js K， Yc K， et al. Comparative study of PM2.5- and PM10- induced oxidative stress in rat lung epithelial cells ［J］. Journal of Veterinary Science， 2004，5（1）：11-8.

［98］ Abreu C C， Cardozo L F M F， Mafra D. Could physical exercises modulate Nrf2—Keap1pathway in chronic kidney disease？ ［J］. Medical Hypotheses， 2015，84（1）：44—6.

［99］ Deng X， Zhang F， Rui W， et al. PM2.5-induced Oxidative Stress Triggers Autophagy in Human Lung Epithelial A549Cells ［J］. Toxicology in Vitro An International Journal Published in Association with Bibra， 2013，27（6）：1762—70.

［100］ Rui W， Guan L， Zhang F， et al. PM2.5-induced oxidative stress increases adhesion molecules expression in human endothelial cells through the ERK/AKT/NF-κB-dependent pathway ［J］. Journal of Applied Toxicology， 2016，36（1）：48-59.

［101］ Li X Y， Gilmour P S， Donaldson K， et al. Free radical activity and pro-inflammatory effects of particulate air pollution （PM10） in vivo and in vitro ［J］. Thorax， 1996，51（12）：1216-22.

［102］ 仲偉鑒，時(shí)勝利，楊 雋，等.燃煤煙顆粒介導(dǎo)的氧化應(yīng)激──對(duì)脫氧核糖的羥化損傷作用 ［J］. 上海預(yù)防醫(yī)學(xué)， 1996，（7）：332-3.

［103］ Urich D， Soberanes S Z. Proapoptotic Noxa is required for particulate matter-induced cell death and lung inflammation ［J］. Faseb Journal， 2009，23（7）：2055-64.

［104］ Longhin E， Holme J A， Gutzkow K B， et al. Cell cycle alterations induced by urban PM2.5in bronchial epithelial cells：characterization of the process and possible mechanisms involved［J］. Particle & Fibre Toxicology， 2013，10（4）：356-.

［105］ Naik E， Dixit V M. Mitochondrial reactive oxygen species drive proinflammatory cytokine production ［J］. Journal of Experimental Medicine， 2011，208（3）：417—20.

［106］ Huang J， Lam G Y， Brumell J H. Autophagy signaling through reactive oxygen species ［J］. Antioxidants & Redox Signaling，2011，14（11）：2215-31.

［107］ Seaton A， Macnee W， Donaldson K. et al. Particulate air pollution and acute health effects ［J］. Lancet， 1995，345（8943）：176-8.

［108］ Valavanidis A， Vlachogianni T， Fiotakis K， et al. Pulmonary Oxidative Stress， Inflammation and Cancer： Respirable Particulate Matter， Fibrous Dusts and Ozone as Major Causes of Lung Carcinogenesis through Reactive Oxygen Species Mechanisms ［J］. International Journal of Environmental Research & Public Health， 2013，10（9）：3886-907.

［109］ Dye J A， Adler K B， Richards J H， et al. Role of soluble metals in oil fly ash-induced airway epithelial injury and cytokine gene expression ［J］. American Journal of Physiology， 1999，277（1）：498-510.

［110］ Salvi S S， Nordenhall C， Blomberg A， et al. Acute exposure to diesel exhaust increases IL-8and GRO-alpha production in healthy human airways ［J］. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2000，161（2）：550-7.

［111］ Diez Roux A V， Auchincloss A H， Astor B， et al. Recent exposure to particulate matter and C-reactive protein concentration in the multi-ethnic study of atherosclerosis ［J］. American Journal of Epidemiology， 2006，164（5）：437-48.

［112］ Zwaka T P， Hombach V， Torzewski J. C-reactive proteinmediated low density lipoprotein uptake by macrophages：implications for atherosclerosis ［J］. Circulation， 2001，103（9）：1194-7.

［113］ Osornio-Vargas A R， Serrano J， Rojas-Bracho L， et al. In vitro biological effects of airborne PM2.5and PM10from a semi-desert city on the Mexico—US border ［J］. Chemosphere， 2011，83（4）：618—26.

［114］ 賈玉巧，趙曉紅，郭新彪.大氣 PM10對(duì)兩種不同細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子的影響 ［J］. 衛(wèi)生研究， 2006，35（5）：557-60.

［115］ 郭麗麗，張志紅，原福勝，等.交通相關(guān)細(xì)顆粒物對(duì)人外周血淋巴細(xì)胞免疫毒性和鈣信號(hào)機(jī)制研究 ［J］. 環(huán)境與健康雜志， 2010，27（11）：946-9.

［116］ Xiao Z， Shao L， Funk W E， et al. Environmental and occupational exposure to chemicals and telomere length in human studies ［J］. Occupational & Environmental Medicine， 2013，70（10）：722-8.

［117］ 黃志娜.金屬離子與藥物和生物大分子之間相互作用 ［D］. 天津：南開大學(xué)， 2000.

［118］ Liebers V， Br Ning T， Raulf-Heimsoth M. Occupational endotoxin-exposure and possible health effects on humans ［J］. American Journal of Industrial Medicine， 2006，49（6）：474-91.

［119］ Vandini S， Corvaglia L， Alessandroni R， et al. Respiratory syncytial virus infection in infants and correlation with meteorological factors and air pollutants ［J］. Italian Journal of Pediatrics， 2013，39（1）：1.

［120］ Lippmann M. Background on health effects of acid aerosols ［J］. Environmental Health Perspectives， 1989，79（1）：3-6.

［121］ Tao F， Gonzalez-Flecha B， Kobzik L. Reactive oxygen species in pulmonary inflammation by ambient particulates ［J］. Free Radical Biology & Medicine， 2003，35（4）：327—40.

［122］ Brown D M， Stone V， Findlay P， et al. Increased inflammation and intracellular calcium caused by ultrafine carbon black is independent of transition metals or other soluble components ［J］. Occupational & Environmental Medicine， 2000，57（10）：685-91.

［123］ Brown D M， Donaldson K， Borm P J， et al. Calcium and ROS-mediated activation of transcription factors and TNF-alpha cytokine gene expression in macrophages exposed to ultrafine particles ［J］. Ajp Lung Cellular & Molecular Physiology， 2004，286（2）：344-53.

［124］ 時(shí)彥玲，鄧林紅.細(xì)顆粒物（PM2.5）對(duì)氣道的病理作用及其與哮喘病理機(jī)制的關(guān)系 ［J］. 醫(yī)用生物力學(xué)， 2014，28（2）：127-34.

Research progress on toxicological characteristics and mechanisms of urban atmospheric particulate matters.

Du Peng-rui， DU Rui*， REN Wei-shan （College of Resources and Environment， University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049， China）. China Environmental Science， 2016，36（9）：2815～2827

Atmospheric particulate matters （PM） seriously affect the human health and the strong exposure-response relationship between PM and many human diseases has been confirmed. In this paper， the components and sources of particulate matter were briefly introduced and the harms to human health were systematically summarized on the aspects of respiratory toxicity， cardiovascular toxicity， immune toxicity， neurotoxicity， and genotoxicity. Additionally， the mechanisms of toxicity of particulate matter were summarized and discussed. We also pointed out the problems in the current study and the trends of future research. It will be contributable to the control of atmospheric particle pollution and provide the appropriate scientific reference for the studies on toxicological mechanisms of PM health damage.

atmosphere；PM2.5；PM10；toxicological characteristics；mechanism

X503.1

A

1000-6923（2016）09-2815-13

2015-12-26

國(guó)家自然科學(xué)基金（41175135）大氣邊界層物理和大氣化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題LAPC-KF-2014-08

* 責(zé)任作者， 副教授，ruidu@ucas.ac.cn

杜鵬瑞（1988-），男，河南鄭州人，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士研究生，主要從事生物氣溶膠研究.