向春林，何燕，曾龍佳，許建，羅蓓蓓，王蓉，舒成霖，梁宏彬，龔藝貞

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021；2成都市第二人民醫(yī)院)

房顫患者冠狀動脈支架置入術(shù)后三種抗凝方案的應(yīng)用效果評價

向春林1，何燕1，曾龍佳2，許建1，羅蓓蓓1，王蓉1，舒成霖1，梁宏彬1，龔藝貞1

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021；2成都市第二人民醫(yī)院)

目的 系統(tǒng)評價并比較三種抗凝凝方案用于房顫患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后的效果。方法 檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)房顫患者PCI術(shù)后抗凝凝方案應(yīng)用效果的隨機(jī)對照研究(RCT)或隊列研究；抗凝方案包括雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)、三聯(lián)抗凝治療(華法林聯(lián)合DAPT，TT)以及華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物(W+SAPT)；檢索時限均為建庫至2016年3月。由2位評價者獨立篩選文獻(xiàn)、評價納入研究質(zhì)量和提取資料，采用ADDIS1.16.6軟件進(jìn)行Meta分析，評價三種抗凝方案的應(yīng)用效果。結(jié)果 共納入8項研究，包括2 484例房顫患者,均為亞洲人。納入研究收斂性良好，非一致性檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義。TT組缺血性卒中風(fēng)險低于DAPT組(OR為0.32，95%CI為0.08～0.80，P<0.05)，三種抗凝方案缺血性卒中風(fēng)險由低到高依次為W+SAPT、TT、DAPT。TT組主要不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險低于DAPT組(OR為0.55，95%CI為0.28～0.97，P<0.05)，三種抗凝方案主要不良心腦血管事件風(fēng)險由低到高依次為TT、DAPT、W+SAPT。TT組大出血事件風(fēng)險高于DAPT組(OR為3.24，95%CI為1.79～5.81，P<0.05)，三種抗凝方案大出血事件風(fēng)險由低到高依次為DAPT、W+SAPT、TT。結(jié)論 對于亞洲房顫PCI術(shù)后患者，采用TT方案抗凝凝可減少不良心腦血管事件，但增加了出血風(fēng)險；DAPT方案抗凝則卒中風(fēng)險較高；W+SAPT或許是平衡栓塞風(fēng)險與出血風(fēng)險的方案。

心房顫動；冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；冠狀動脈支架置入術(shù)；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后抗凝；抗凝療法

心房顫動(AF)和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是兩種常見的心血管疾病。兩種疾病有相似的高危因素，如年齡、糖尿病、高血壓等。同時CAD也是非瓣膜性AF的病因之一。研究表明，約1/3的AF患者合并CAD[1,2]。雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)能有效減少患者支架血栓形成及其他缺血事件的發(fā)生率。且對于無禁忌證的中高危卒中風(fēng)險的AF患者應(yīng)盡早口服抗凝藥物(OAC)以降低栓塞事件發(fā)生風(fēng)險。但無論是DAPT還是OAC，均有可能增加出血風(fēng)險。因此，正確評估出血與栓塞風(fēng)險，選擇合適的抗凝方案尤為重要。目前AF患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后抗凝方案的證據(jù)多來自于西方人群。由于亞洲人群與西方人群基因差異，二者在發(fā)生出血和栓塞方面的風(fēng)險并不完全相同[3,4]。本研究搜集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法，直接和間接比較雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)、三聯(lián)抗凝治療(華法林聯(lián)合DAPT、TT)以及華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物(W+SAPT)三種抗凝方案用于亞洲AF患者PCI術(shù)后抗凝的有效性與安全性，以期為亞洲AF患者PCI術(shù)后抗凝治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)亞洲AF合并冠狀動脈支架置入術(shù)后抗凝方案的隨機(jī)對照研究(RCT)或隊列研究，檢索時限均為建庫至2016年3月。同時手工檢索相關(guān)專業(yè)期刊，并回顧納入文獻(xiàn)相關(guān)參考文獻(xiàn)。采用關(guān)鍵詞與主題詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：心房顫動、房顫、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、支架、抗血小板、抗凝；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、coronary heart disease、stent、antiplatelet、anticoagulant therapy、antithrombotic therapy、antithrombus。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為亞洲非瓣膜性AF合并PCI術(shù)后患者；干預(yù)措施包括TT或DAPT或W+SAPT；研究類型為RCT或隊列研究；臨床結(jié)局包括相關(guān)血栓栓塞或出血不良事件，其中有效性評價指標(biāo)包括主要不良心腦血管事件、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、全因死亡率，安全性評價指標(biāo)包括大出血事件、小出血事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象中包括非亞洲人群；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整及數(shù)據(jù)錯誤的文獻(xiàn)；隨訪時間<30 d；會議摘要。

1.2 文獻(xiàn)篩選、提料提取與偏倚風(fēng)險評價 由2名評價者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價納入研究的偏倚風(fēng)險。通過交叉核對，如有分歧則討論解決或由第三方協(xié)助裁定。提取文獻(xiàn)資料主要包括：①納入文獻(xiàn)基本信息，包括題目、第一作者、研究地點、發(fā)表語言；②研究設(shè)計類型及偏倚風(fēng)險評估關(guān)鍵要素；③不同治療組患者基本特征，包括年齡、性別構(gòu)成、CHADS2評分、支架類型、隨訪時間等；④所有相關(guān)的有效性、安全性結(jié)局指標(biāo)結(jié)果數(shù)據(jù)。采用Cochrane手冊5.1.0和NOS量表[5]分別對納入RCT、隊列研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，NOS量表評分5分或以上為質(zhì)量較好。

1.3 三種抗凝方案應(yīng)用效果評價方法 采用ADDIS1.16.6軟件分析應(yīng)用三種抗凝方案的患者發(fā)生缺血性腦卒中、主要不良心腦血管事件、大出血的風(fēng)險。由于納入分析資料均為二分類變量，故采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，并計算其點估計值及95%可信區(qū)間(95%CI)。采用節(jié)點分析模型對非一致性進(jìn)行檢驗，若P>0.05，采用一致模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；若P<0.05，提示非一致性，此時則分析非一致性來源。采用潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)(PSRF)檢驗收斂性，若PSRF接近1表明收斂性良好，通過一致性模型分析的結(jié)果可靠度高。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征與質(zhì)量 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2 718篇，經(jīng)過閱讀標(biāo)題、摘要初步篩選，初篩納入38篇。閱讀全文排除不符合文獻(xiàn)，最終納入8項研究[7～14]。納入研究的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)NOS量表評分6～9分，質(zhì)量較好。

表1 納入研究基本情況

2.2 三種抗凝方案應(yīng)用效果 采用非一致性檢驗與收斂性分析節(jié)點分析模型對主要不良心腦血管事件、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、全因死亡率、大出血事件、小出血事件等事件的非一致性進(jìn)行檢驗，P均>0.05，表明異質(zhì)性良好，故采用一致性模型分析。分析結(jié)果顯示PSRF均接近1，收斂性良好。

2.2.1 缺血性卒中 TT組缺血性卒中風(fēng)險低于DAPT組(OR為0.32，95%CI為0.08～0.80，P<0.05)。三種抗凝方案缺血性卒中風(fēng)險由低到高依次為W+SAPT、TT、DAPT。

2.2.2 主要不良心腦血管事件 TT組主要不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險低于DAPT組(OR為0.55，95%CI為0.28～0.97，P<0.05)；W+SAPT組主要不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險略高于TT與DAPT，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三種抗凝方案主要不良心腦血管事件風(fēng)險由低到高依次為TT、DAPT、W+SAPT。

2.2.3 大出血事件 TT組大出血事件風(fēng)險高于DAPT組(OR為3.24，95%CI為1.79～5.81，P<0.05)。三種抗凝方案大出血事件風(fēng)險由低到高依次為DAPT、W+SAPT、TT。

3 討論

AF和CAD是兩種常見的心血管疾病，且發(fā)病率呈明顯上升趨勢。其中約1/3的AF患者合并CAD。臨床中，DAPT用于降低冠心病支架置入后冠脈血栓風(fēng)險，而AF須口服抗凝治療預(yù)防卒中或系統(tǒng)栓塞。由于AF與CAD所致血栓形成機(jī)理不同，有足夠的臨床證據(jù)表明抗凝與抗血小板治療并不能互相取代[15～17]。當(dāng)AF合并CAD特別是支架置入時，聯(lián)合抗凝與雙聯(lián)抗血小板抗凝似乎是合理的方案。但研究[7,8,11,14]表明TT方案可顯著增加出血風(fēng)險。如何選擇AF患者PCI術(shù)后的抗凝方案、平衡栓塞與出血風(fēng)險一直是臨床治療中的難點。遺憾的是目前推薦的治療方案多來自歐美人群的研究。由于基因差異，且隨著不同抗血小板藥物、口服抗凝藥的開發(fā)上市及不同冠脈支架的應(yīng)用，對于亞洲人群AF患者PCI術(shù)后抗凝方案的選擇尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識。

而目前國內(nèi)外相關(guān)報道分歧較大。Gao等[18]發(fā)表了一篇包括9 185例患者的系統(tǒng)評價，亞組分析顯示TT與口服抗凝聯(lián)合氯吡格雷在缺血性卒中和大出血的發(fā)生風(fēng)險方面相似。相反的，Ascenzo等[19]的一項系統(tǒng)評價顯示，口服抗凝聯(lián)合氯吡格雷能在不增加死亡、心肌梗死、卒中和支架血栓發(fā)生率的同時，顯著降低出血風(fēng)險。Liu等[20]采用網(wǎng)絡(luò)Meta分析方法得出口服抗凝聯(lián)合氯吡格雷能降低主要不良心腦血管事件和出血的發(fā)生風(fēng)險，甚至指出該抗凝方案為AF患者PCI手術(shù)后的最優(yōu)抗凝方案。遺憾的是由于原始文獻(xiàn)的限制，這些研究均未能根據(jù)風(fēng)險分層探討相關(guān)治療的臨床獲益與風(fēng)險。會增加以上系統(tǒng)評價納入研究中所涉及的患者多為西方人群。

本Meta分析共納入8項研究，包括2 484例亞洲患者。結(jié)果顯示TT方案雖能降低主要不良心腦血管事件風(fēng)險，但會增加大出血風(fēng)險，而主要不良心腦血管事件的臨床獲益主要來自于缺血性卒中風(fēng)險的降低。相對于TT方案，W+SAPT方案能降低出血風(fēng)險，但同時也使主要不良心腦血管事件的風(fēng)險輕微增加(差異無統(tǒng)計學(xué)意義)。而DAPT方案并不能有效降低卒中風(fēng)險(卒中風(fēng)險均高于TT組和W+SAPT組)。在支架內(nèi)血栓、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、全因死亡率方面，三種抗凝治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見三種抗凝方案各有優(yōu)劣，抗凝治療應(yīng)個體化，特別是對有高血壓、糖尿病、高齡、心衰、卒中史等高卒中風(fēng)險的患者，以及有消化道出血史、慢性腎功能不全等出血高危風(fēng)險的患者。

CHA2DS2-VASc和CHADS2評分系統(tǒng)是評估AF患者卒中風(fēng)險常用的兩種評分系統(tǒng)。HAS-BLED評分被推薦用于評估AF患者的出血風(fēng)險。多項研究顯示，HAS-BLED評分或可用于評估AF患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險，其中HAS-BLED評分≥3分的患者口服抗凝出血風(fēng)險是HAS-BLED評分≤2分患者的3倍[21,22]?？梢娫谥贫鼓桨覆⒅笇?dǎo)抗凝治療時，首先進(jìn)行風(fēng)險分層是必要的。

DAPT作為支架置入后抗凝經(jīng)典組合，能顯著降低心肌梗死和支架血栓風(fēng)險。這在本研究也得到了證實。DAPT方案在降低支架置入后支架內(nèi)血栓及心肌梗死風(fēng)險方面效果優(yōu)于W+SAPT方案。同時有研究[23]顯示，DAPT對AF患者卒中的預(yù)防效果盡管稍遜于華法林，卻優(yōu)于阿司匹林單藥應(yīng)用?；谝陨辖Y(jié)論并結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為，針對亞洲AF合并PCI術(shù)后的低卒中風(fēng)險患者(CHADS2評分≤1分)，DAPT或可在不明顯增加栓塞事件發(fā)生率的同時，有效降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生。2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)指南也推薦[24]，針對CHADS2評分≤1分的患者，支架置入1年內(nèi)采用DAPT方案抗凝是可行的，無需口服抗凝治療；而CHADS2評分≥2分時，才建議經(jīng)短期TT后改為W+SAPT，根據(jù)置入支架不同，金屬裸支架(BMS)與藥物洗脫支架需TT方案治療時長分別為1個月及3～6個月。

由于華法林聯(lián)合阿司匹林在預(yù)防主要不良心臟事件、缺血性卒中、心肌梗死及全因死亡率方面效果均不理想[20]，對于W+SAPT方案國內(nèi)外學(xué)者多傾向于華法林聯(lián)合氯吡格雷。本Meta分析納入研究中W+SAPT方案主要為華法林聯(lián)合氯吡格雷也體現(xiàn)了上述論點。盡管歐洲心臟病學(xué)會更傾向于口服抗凝藥聯(lián)合氯吡格雷抗凝用于HAS-BLED≥3的高出血風(fēng)險患者[25]，但我們發(fā)現(xiàn)對于亞洲患者W+SAPT方案在減少出血事件發(fā)生方面優(yōu)于TT方案，而在減少缺血性卒中發(fā)生方面不劣于TT方案。我們分析，相較于西方人群，亞洲人群可能有更高的出血風(fēng)險，而栓塞風(fēng)險相對較低。對于AF合并PCI術(shù)后的亞洲患者，W+SAPT方案在平衡栓塞與出血風(fēng)險方面可能優(yōu)于TT方案。

結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為，對于亞洲房顫合并PCI術(shù)后患者，采用TT方案抗凝可減少栓塞事件，但增加了出血風(fēng)險；DAPT方案抗凝則卒中風(fēng)險較高；采用W+SAPT方案或許是栓塞與出血風(fēng)險之間的平衡點。然而本研究也有一定局限性：①多數(shù)納入研究未對患者栓塞及出血風(fēng)險分層，可能導(dǎo)致Meta分析的檢驗效能不足，將結(jié)論用于具有高出血和(或)高栓塞風(fēng)險的患者仍需謹(jǐn)慎；②納入的多為觀察性研究，患者入組未隨機(jī)化，TT組患者多屬于低出血風(fēng)險組，這可能低估了TT方案造成的出血風(fēng)險。盡管如此，本研究結(jié)果中TT組出血風(fēng)險仍顯著高于W+SAPT組及DAPT組。

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國家自然科學(xué)基金自助項目(81260039)。

何燕(E-mail: yan_he2015@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.016

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2016-03-26)