王雪娜，蔡林，王小飛

(天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192)

替格瑞洛、氯吡格雷治療的老年不穩(wěn)定心絞痛患者重大心血管不良事件及血清炎癥因子水平對比觀察

王雪娜，蔡林，王小飛

(天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192)

目的 對比觀察老年不穩(wěn)定心絞痛(UA)患者替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治療過程中的重大不良心血管事件和血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6及人可溶性CD40配體(sCD40L)水平。方法 將132例老年UA患者，隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，各66例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,A組口服替格瑞洛(給予1次負荷劑量180 mg，然后給予維持劑量90 mg ,2次/d)和阿司匹林(維持劑量100 mg,1次/d)，B組口服氯吡格雷(給予1次負荷劑量300 mg，然后給予維持劑量75 mg，1次/天)和阿司匹林(維持劑量 100 mg,1次/天)。均用藥3個月。記錄并比較用藥期間重大不良心血管事件(急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血)及一般不良反應(yīng)(輕微出血、呼吸困難、緩慢性心律失常等)發(fā)生情況。檢測治療前和治療1、3個月時兩組患者血清炎性因子hs-CRP、IL-6和sCD40L水平。結(jié)果 用藥期間兩組均無重大不良心血管事件發(fā)生；兩組一般不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療前替格瑞洛組和氯吡格雷組hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后1、3個月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療前下降(P均<0.05),治療后3個月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療后1個月下降(P均<0.05)；與相同時點的氯吡格雷組相比，替格瑞洛組血清hs-CRP、IL-6及sCD40L水平低(P均<0.05)。結(jié)論 老年UA患者采用替格瑞洛抗栓治療，與采用氯吡格雷抗栓治療相比，并未增加用藥期間重要不良心血管事件，其原因可能與采用替格瑞洛治療者血清炎癥因子hs-CRP、IL-6、sCD40L水平較低有關(guān)。

替格瑞洛；氯吡格雷；老年人；不穩(wěn)定型心絞痛；重大不良心血管事件；炎癥因子；超敏C反應(yīng)蛋白；白細胞介素6；人可溶性CD40配體

不穩(wěn)定心絞痛(UA)是常見的急性冠脈綜合征(ACS)的一種，不穩(wěn)定性粥樣斑塊的破裂易引起血小板的激活與黏附，導(dǎo)致急性心肌缺血或壞死[1，2]?？寡“逯委熓荱A治療的基礎(chǔ)，常用藥物為氯吡格雷。替格瑞洛是新型的P2Y12受體拮抗劑，通過選擇性抑制 P2Y12受體，從而抑制血栓形成。有研究[3]顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比較具有更強的血小板抑制作用。過度抑制血小板功能有可能增加重大不良心血管事件發(fā)生率。2014年3月～2016年2月，我們比較了替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治療的對老年UA患者用藥期間重大不良心血管事件及血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、人可溶性CD40配體(sCD40L)水平，探討老年UA患者采用替格瑞洛抗栓治療的安全性及治療機制?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月～2016年2月收治的老年UA患者132例，其中男72例、女60例，年齡35～60歲。UA的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)更新的《美國不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》[4]。均合并糖尿病。排除近期有外傷、手術(shù)等出血史，凝血功能明顯異常者；近期合并嚴(yán)重感染者；對替格瑞洛/氯吡格雷藥物中任何藥物不能耐受及過敏者；近期應(yīng)用除阿司匹林外的炎癥抑制藥物者；中重度腎功能不全；中重度肝損害；慢性結(jié)締組織疾病、免疫系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤者；心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心肌病、心臟瓣膜病者。隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，各66例。本研究經(jīng)本院倫理委員會論證批準(zhǔn)?；颊呔栽讣尤氡狙芯坎⒑炇饡嬷橥鈺?。

1.2 兩組抗栓治療方法 替格瑞洛組給予替格瑞洛負荷劑量180 mg 1次，然后以替格瑞洛90 mg (2次/d)聯(lián)合阿司匹林100 mg (1次/d)維持3個月。氯吡格雷組給予氯吡格雷負荷劑量300 mg 1次，隨后以氯吡格雷75 mg (1次/d)聯(lián)合阿司匹林100 mg (1次/d)維持3個月。兩組常規(guī)應(yīng)用β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、硝酸酯類藥物及降糖藥物。

1.3 兩組患者用藥期間重大心血管不良事件發(fā)生情況觀察 用藥期間每月隨訪1次，記錄重大不良心血管事件(包括急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血)和一般不良反應(yīng)(包括輕微出血、呼吸困難、緩慢性心律失常)發(fā)生情況。

1.4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、sCD40L檢測 分別于治療前和治療1、3個月時抽取兩組患者肘靜脈血3 mL，分離血清。用膠乳免疫增強比濁法檢測血清hs-CRP，用ELISA法檢測血清IL-6及sCD40L。嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

用藥期間替格瑞洛組和氯吡格雷組均無急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血等重大不良心血管事件發(fā)生。氯吡格雷組發(fā)生一般不良反應(yīng)6例，均為輕微出血；替格瑞洛組發(fā)生一般不良反應(yīng)5例，其中輕微出血4例，呼吸困難1例。均未經(jīng)處理自行緩解。兩組一般不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療前及治療1、3個月時兩組患者血清hs-CRP、IL-6、sCD40L見表1。

表1 治療前后兩組患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L比較

注：與同組服藥前比較，aP<0.05；組間比較，bP>0.05。

治療前兩組患者血清hs-CRP、IL-6、sCD40L相比P均>0.05。治療后1、3個月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療前下降(P均<0.05),治療后3個月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療后1個月下降；與相同時點的氯吡格雷組相比，替格瑞洛組血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平低。

3 討論

目前普遍認為炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙的聯(lián)合作用引起斑塊破裂導(dǎo)致ACS的發(fā)生，且血清炎癥因子水平與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定程度和進展密切相關(guān)[7～9]。抗血小板治療是UA治療的基礎(chǔ)[10],其不僅有抑制血小板聚集的作用，還具有抗炎和保護血管內(nèi)皮的作用[11]。血小板抑制和患者轉(zhuǎn)歸(PLATO)試驗[12]表明在患有ACS的人群中，與使用氯吡格雷相比，使用替格瑞洛治療的患者病死率低，其原因目前尚不明確。

替格瑞洛作為非噻吩吡啶類新型抗血小板P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷相比其起效更快，且不需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化，抑制血小板聚集的作用更強[13]。其可用于預(yù)防ACS和心肌梗死病史患者動脈粥樣硬化血栓形成事件的發(fā)生[14]。并且替格瑞洛與P2Y12受體進行可逆性結(jié)合，在停藥后更快失去效應(yīng)，使血小板快速恢復(fù)功能[15]，安全性更高。但其是否具有更好的抗炎作用且能夠較好的促進血管內(nèi)皮細胞的功能還未得到證實。

過度抑制血小板功能有可能增加重大不良心血管事件。但本研究結(jié)果顯示，用藥過程中兩組均無急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血等重大不良心血管事件發(fā)生；氯吡格雷組出現(xiàn)了6例輕微出血，替格瑞洛組僅出現(xiàn)4例輕微出血及1例輕度呼吸困難，均未停藥，后患者癥狀緩解。表明老年UA患者用替格瑞洛抗栓不會增加一般重大不良心血管事件和一般不良反應(yīng)。這相關(guān)研究結(jié)果一致。替格瑞洛不會增加老年UA患者出血風(fēng)險,有較高的安全性和耐受性。

hs-CRP是心血管疾病的獨立危險因素，在UA患者中該指標(biāo)會升高，并與患者的長期預(yù)后密切相關(guān)[16，17]。IL-6又叫前炎癥細胞因子，通過促進炎癥細胞的活動來增加氧自由基的生成,促進基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌,從而引起斑塊不穩(wěn)定[18]；也可能促進組織因子的表達Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子和增強他們的活動,導(dǎo)致凝血功能障礙和血栓形成。sCD40L是一種跨膜蛋白，其在血小板激活的基礎(chǔ)上形成[19]，研究發(fā)現(xiàn)sCD40L可表達于冠心病患者粥樣斑塊中，它不僅與血小板受體結(jié)合促進血栓形成，也參與血小板活化誘導(dǎo)的冠狀動脈局部炎癥反應(yīng)中[20]。本研究結(jié)果顯示治療后1、3個月兩組患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L均較同組治療前下降,治療后3個月兩組患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L均較同組治療后1個月下降；與相同時點的氯吡格雷組相比，替格瑞洛組血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平低。說明替格瑞洛用于老年UA患者抗栓治療時，患者的炎癥反應(yīng)水平低于用氯吡格雷抗栓治療者。筆者推測這可能是老年UA患者用替格瑞洛抗栓，雖然抗栓效果強于氯吡格雷，但是重大不良心血管事件并未增加的原因。文獻報道，高膽固醇血癥和炎癥被描述為動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的“犯罪合作伙伴”。因此，對閉塞血管再通的前提下，抑制病變血管的炎癥反應(yīng)是改善UA患者預(yù)后的關(guān)鍵[21]。其可能機制是：①抑制血清CD40L的表達，從而抑制斑塊的破裂和動脈粥樣硬化的進一步發(fā)展；②抑制血小板釋放組胺、血栓素A2、衍生生長因子等炎癥介質(zhì)，減輕對血管內(nèi)皮的損傷[22]；③增加細胞外腺苷水平，高濃度腺苷能夠降低促炎因子IL-6的釋放[23]。本研究的不足之處是本研究為單中心研究、觀察時間較短、樣本量偏小。

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天津市衛(wèi)生局科技基金項目(2015KZ037)。

王小飛 (E-mail: wx824486605@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.015

R541.5；R587.2

B

1002-266X(2016)47-0051-03

2016-05-11)