萬晶晶徐東升楊丙寅馬興剛

?論著?

重組人生長激素治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床對照研究

萬晶晶1，2徐東升2楊丙寅2馬興剛2

目的研究重組人生長激素（r-hGH）在潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）治療中的作用。方法選取2011至2016年徐州醫(yī)學院附屬淮安醫(yī)院潰瘍性結(jié)腸炎患者55例，隨機分組為研究組（30例）、對照組（25例），兩組患者在年齡、職業(yè)、病程、腸鏡下病變范圍均有可比性，Mayo評分差異無統(tǒng)計學意義（t值=0.163，P=0.871）。兩組患者均進行基礎(chǔ)治療共14 d，研究者則加用重組人生長激素4 iu每天一次皮下注射，共14 d，兩組患者治療前后分別作Mayo評分及檢查血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）。結(jié)果研究組治療前后Mayo評分改善（t值=15.425，P＜0.001）、TNF–α下降（t值=7.080，P＜0.001）差異均有顯著性統(tǒng)計學意義，而IL-1β變化差異無顯著性統(tǒng)計學意義（t值=0.402，P=0.691）。對照組治療前后Mayo評分改善差異有顯著性統(tǒng)計學意義（t值=9.165，P＜0.001），TNF-α（t值=1.472，P=0.154）、IL-1β（t值=0.941，P=0.356）比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義。結(jié)論重組人生長激素可以有效降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清TNF-α水平，促進潰瘍性結(jié)腸炎患者大腸粘膜的修復。

結(jié)腸；治療；重組人生長激素；潰瘍性結(jié)腸炎；對照研究

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以直腸、結(jié)腸黏膜及黏膜下層炎癥為特征的慢性非特異性疾病。該病的發(fā)病原因及機制尚不明確，隨著對細胞因子研究的進展，發(fā)現(xiàn)細胞因子與炎癥性腸病的發(fā)病有密切關(guān)系［1-2］。細胞因子是一類由機體的免疫細胞（如T、B、巨噬和單核細胞等）或非免疫細胞（如血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等）合成和分泌，能在細胞間傳遞信息，具有免疫調(diào)節(jié)和效應功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽，可廣泛調(diào)控機體免疫應答和造血功能，并參與炎癥、損傷等病理過程。本次研究r-hGH對潰瘍性結(jié)腸炎部分細胞因子（TNF-α、IL-1β）及臨床Mayo評分的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2011至2016年徐州醫(yī)學院附屬淮安醫(yī)院潰瘍性結(jié)腸炎患者55例，住院患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)與大腸鏡檢查診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，并排除感染性腸病、克羅恩病、缺血性腸炎及放射性腸炎，55例患者隨機分組為研究組與對照組。其中，研究組30例，男19例，女11例；最大年齡67歲，最小年齡33歲，平均年齡（48±7.26）歲；農(nóng)民18人，市民12人；30例患者就診時為初發(fā)病例7例，慢性復發(fā)23例，Mayo評分重度活動7例，中度活動15例，輕度活動8例。對照組25例，男15例，女10例；最大年齡68歲，最小年齡33歲，平均年齡（48±10.21）歲；農(nóng)民16人，市民9人；25例患者就診時為初發(fā)病例5例，慢性復發(fā)20例，Mayo評分重度活動6例，中度活動12例，輕度活動7例。兩組患者性別、年齡均有可比性、Mayo評分（t值=0.163，P=0.871）比較差異無統(tǒng)計學意義。

二、方法

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。對照組Mayo評分輕度患者均采用口服美莎拉嗪（安徽東盛藥業(yè)）每次0.8 g，一日三次口服；生理鹽水250 ml加錫類散1.5 g、慶大霉素8萬單位每晚保留灌腸，中度及重度患者在灌腸液中加地塞米松針劑2.5 mg，共14 d；實驗組患者基礎(chǔ)治療同對照組，另加用r-hGH（安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S19990021）4 IU，皮下注射，每日一次，共14 d。兩組患者治療結(jié)束后均復查腸鏡，并結(jié)合患者臨床表現(xiàn)再次評估作Mayo評分；兩組患者治療前后分別抽取外周血清檢測TNF-α、IL-1β。兩組患者14 d后維持口服美莎拉嗪每次0.8 g，一日三次治療。

三、觀察指標

記錄兩組患者14天治療前后腸鏡下病變范圍、粘膜糜爛、潰瘍、出血及臨床大便次數(shù)、有無便血，同時作Mayo評分；記錄兩組患者治療前后外周血清TNF-α、IL-1β值；記錄實驗組患者皮下注射r-hGH有無局部及全身不良反應。

四、統(tǒng)計學分析

采用Stata 12軟件進行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示；治療組與對照組數(shù)據(jù)均數(shù)比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有顯著性統(tǒng)計學意義，P＞0.05為差異無顯著性統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后Mayo評分比較

研究組、對照組治療前后Mayo評分改善差異均有顯著性統(tǒng)計學意義（t值=15.425，P＜0.001；t值=9.165，P＜0.001）。治療后，研究組Mayo評分改善較對照組有顯著性統(tǒng)計學差異（t值=-2.007，P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后Mayo評分分析（±s，分）

表1 兩組患者治療前后Mayo評分分析（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后研究組 30 8.1±2.5 5.5±1.9對照組 25 8.0±2.3 6.6±1.9t值 0.163 -2.007P值 0.871P＜0.05

二、兩組患者治療前后血清TNF-α比較

研究組治療前后TNF-α下降明顯，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（t值=7.080，P＜0.001），而對照組治療前后血清TNF-α下降不明顯，差異無顯著統(tǒng)計學意義（t值=1.472，P=0.154）；研究組治療后血清TNF-α與對照組治療后血清TNF-α比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（t值=-5.667，P＜0.001）（表2）。

三、兩組患者治療前后血清IL-1β比較

研究組治療前后與對照組治療前后血清IL-1β下降均不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（t值=0.403，P=0.690；t值=0.941，P=0.356）；研究組治療后血清IL-1β與對照組血清IL-1β比較，差異無顯著性統(tǒng)計學意義（表3）。

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α比較（±s，pg/ml）

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α比較（±s，pg/ml）

組別 例數(shù) 治療前 治療后研究組 30 15.7±5.9 10.9±3.2對照組 25 15.5±2.7 15.3±2.2t值 0.183 -5.667P值 0.855＜0.001

表3 兩組患者治療前后血清IL-1β比較（x±s，pg/ml）

四、不良反應

實驗組患者皮下注射r-hGH期間及停止皮下注射r-hGH后，未見局部皮膚與全身不適反應。

討 論

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病。目前多認為與感染、免疫、遺傳等因素相關(guān)。氨基水楊酸類藥物及皮質(zhì)類固醇激素是目前治療潰瘍性結(jié)腸炎的主要方法，這些非特異性抗炎和免疫抑制藥物，只能暫時控制和緩解癥狀，不能從根本上治愈該病，長期應用不良反應增多，停藥后容易復發(fā)，部分激素耐藥或抵抗的頑固性患者效果更不理想［3］，嚴重危害患者的健康，因此必須尋找新的更加特異的治療方法。

人生長激素（human growth hormone，hGH）是由垂體生長激素細胞分泌的含191個氨基酸的蛋白質(zhì)，相對分子量為22 000，因此又稱22 k生長激素。它是人出生后促生長的最主要激素，也是具有廣泛功能的生長調(diào)節(jié)素，同時具有調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和能量平衡的作用。rhGH是近年來利用重組DNA技術(shù)合成的生長激素，它的作用及動力學與垂體分泌的內(nèi)源性生長激素無異。除了促進物質(zhì)代謝和組織細胞生長、發(fā)育外，還具有促進細胞增殖、分化，調(diào)節(jié)免疫及代謝等生物學作用［4］。

重組人生長激素主要用于兒童及成人生長激素缺乏的替代治療以及各種原因的矮小癥。在一些實驗性燒燙傷［5］、急性壞死性胰腺炎［6］、梗阻性黃疸［7-8］、敗血癥［9］等的動物研究中已經(jīng)證實，重組人生長激素能有效減少腸源性細菌及內(nèi)毒素移位，促進消化道相關(guān)炎癥的上皮修復［10-12］，在離體實驗中［13］還證實重組人生長激素可抑制內(nèi)毒素刺激巨噬細胞分泌炎性因子TNF-a及IL-1β，提示重組人生長激素能較大程度地減輕此兩種重要炎性介質(zhì)引起的炎癥反應及其他病理生理改變。從以上可以看出重組人生長激素治療腸道功能紊亂是安全有效的，但臨床上用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療目前國內(nèi)尚無報道。

本研究在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，應用rhGH治療UC，觀察研究組與對照組的Mayo評分變化，發(fā)現(xiàn)兩組治療前后Mayo評分改善差異均有顯著性統(tǒng)計學意義，而研究組治療前后Mayo評分改善較對照組更為明顯。提示傳統(tǒng)治療雖然可以改善UC癥狀，促進大腸粘膜修復，但應用rhGH治療UC后，上述療效更為顯著。

TNF-α主要由激活的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，其促炎機制主要是參與激活中性粒細胞和上調(diào)黏附分子、促進肉芽腫的形成。它可以促使腸上皮內(nèi)淋巴細胞增殖、移行和分化，在這一過程中會釋放大量的非特異性或特異性炎性分子，在腸黏膜局部起到免疫破壞作用，反映到UC則是腸黏膜局限性潰瘍、炎細胞的出現(xiàn)和延續(xù)。TNF-α還能夠加強單核巨噬細胞的吞噬功能，刺激IL-8、IL-1等其他細胞因子合成釋放，產(chǎn)生細胞因子的瀑布效應，促進炎癥反應的擴大［14］?；顒悠赨C患者血清TNF-α水平明顯增高，提示TNF-α參與了UC的病理過程［15］。但是也有人持不同觀點，Owczarek等［16］研究結(jié)果顯示UC患者活動期與緩解期血清TNF-α水平?jīng)]有明顯不同。本研究提示，應用rhGH治療UC后，研究組TNF-α下降顯著（t值=7.080，P＜0.001），而對照組TNF-α下降差異無顯著性統(tǒng)計學意義（t值=1.472，P=0.154）。對照組TNF-α變化似支持Owczarek等觀點，同時，rhGH治療UC，似乎可以有效降低促炎細胞因子TNF-α，有助于UC黏膜修復。

IL-1是一種多肽類細胞因子，主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生，在炎癥和免疫反應中它是一個關(guān)鍵的介質(zhì)。IL-1有兩種形式，即IL-1α和IL-1β，人體內(nèi)IL-1的活性主要由IL-1β介導。IL-1β有多種生物學效應，IL-1β能夠使免疫上調(diào)和促進炎癥活性，能通過自分泌或旁分泌促進其下游細胞因子（如TNF-α）的表達和產(chǎn)生，并和其共同作用，引起一系列腸黏膜損傷和腸道炎癥反應。IL-1β還通過促進白細胞黏附分子的表達，趨化中性粒細胞等炎性細胞進入腸道病變部位，引發(fā)一系列腸組織破壞和腸道炎癥反應［17］。有研究發(fā)現(xiàn)［18-19］，IL-1β的動態(tài)表達與UC的發(fā)生和嚴重程度呈正相關(guān)。隨著病情的緩解，IL-1β水平又顯著降低。本研究中，研究組與對照組治療前后的IL-1β變化差異無顯著性統(tǒng)計學意義，似與文獻報道不同。

本文體會，應用rhGH治療UC，可以較單純使用UC傳統(tǒng)治療方法更有效的改善患者Mayo評分，可以顯著降低患者血清TNF-α，同時，短期觀察，尚未發(fā)現(xiàn)不良反應。但未能發(fā)現(xiàn)可以有效降低患者血清IL-1β水平。

[1]何小華.炎癥性腸病發(fā)病的相關(guān)免疫機制[J].南昌大學學報(醫(yī)學版),2011,51(10):93-96.

[2]Pichai MV,Ferguson LR.Potential prospects of nanomedicine for targeted therapeutics in inflammatory bowel diseases[J].World J Gastroenterol,2012,18(23):2895-2901.

[3]江學良.潰瘍性結(jié)腸炎現(xiàn)代治療診療手冊[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2006:81-90.

[4]Ding HG,Shan J,Zhang B,et al.Combined human growth hormone and lactulose for prevention and treatment of multiple organ dysfunction in patients with severe chronic hepatitis B[J].World J Gastroenterol,2005,11(19):2981-2983.

[5]郭光華,蔡晨,李國輝,等.腸內(nèi)免疫營養(yǎng)聯(lián)合重組人生長激素對燙傷大鼠的治療作用[J].中國危重病急救醫(yī)學,2006,18(1):42-45.

[6]王興鵬,王冰嫻,吳建新,等.生長激素對實驗性急性壞死性胰腺炎腸道細菌移居的影響[J].中華消化雜志,2000,20(3):171-174.

[7]Scopa CD,Koureleas S,Tsamandas AC,et al.Beneficial effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 on intestinal bacterial translocation,endotoxemia,and apoptosis in experimentally jaundiced rats[J].J Am Coll Surg,2000,190(4):423-431.

[8]Yang ZW,Li JG,Mao XG,et al.Effects of recombinant human growth hormone on intestinal translocation of bacteria and endotoxin in rats with obstructive jaundice[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2005,4(3):445-449.

[9]黃英,王樹人,應明英,等.重組人生長激素對敗血癥大鼠的實驗治療[J].中國病理生理雜志,2003,19(9):1253-1256.

[10]Han X,Sosnowska D,Bonkowski EL,et al.Growth Hormone Inhibits Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Activation and Reduces Disease Activity in Murine Colitis[J].Gastroenterology,2005,129(1):185-203.

[11]Kara E,Sungurtekin H,Sungurtekin U,et al.The effect of recombinant human growth hormone(rhGH)on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats.An experimental study[J].Infamm Bowel Dis,2004,10(2):112-115.

[12]Coburn L A,Gong X,Singh K,et al.L-arginine supplementation improves responses to injury and inflammation in dextran sulfate sodium colitis[J].Plos One,2012,7(3):e33546.

[13]秦爽,賀育蘭,楊靜,等.重組人生長激素對內(nèi)毒素誘導人巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β含量的影響[J].中國感染控制雜志,2008,7(1):9-11.

[14]Goh KL,Xiao SD.Inflammatory bowel disease:A survey of the epidemiology in Asia[J].J Dig Dis,2009,10(1):1-6.

[15]尹岸民.潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿炎性反應細胞因子水平的變化[J].吉林醫(yī)學,2011,32(27):5682-5682.

[16]Owczarek D,Cibor D,G?owacki MK,et al.TNF-α and soluble forms of TNF receptors 1 and 2 in the serum of patients with Crohn′s disease and ulcerative colitis[J].Pol Arch Med Wewn,2012,122(12):616-623.

[17]Coccia M,Harrison OJ,Schiering C,et al.IL-1β mediates chronic intestinal inflammation by promoting the accumulation of IL-17A secreting innate lymphoid cells and CD4＋Th17 cells[J].J Exp Med,2012,209(9):1595-1609.

[18]朱向東,曹燕飛,王燕,等.潰瘍性結(jié)腸炎大鼠血清白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4動態(tài)表達規(guī)律[J].中國老年學雜志,2015,35(2):410-412.

[19]唐月華,王小平.潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-1β和IL-18的表達及臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2015,37(10):1534-1535.

Clinical control study of recombinant human growth hormone in the treatment of ulcerative colitis

Wan Jingjing1,2,Xu Dongsheng2,Yang Bingyin2,Ma Xinggang2.1Graduated School of Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China;2Department of Gastroenterology,Hospital of Huai′an Affliated to Xuzhou Medical College(Second People′s Hospital of Huai′an),Huai′an 223002,China

Ma Xinggang,Email:hamxg@sina.com

ObjectiveTo study the effect of recombinant human growth hormone(r-hGH)in the treatment of ulcerative colitis.MethodsFifty-five patients with ulcerative colitis were collected from 2011 to 2016 in Second People′s Hospital of Huai′an,and were randomly grouped into research group(30 cases)and control group(25 cases).Two groups of patients are comparable with age,occupation,duration,colonoscopy lesions scope and Mayo score(t=0.163,P=0.163).Two groups of patients were under a total of 14 days treatment.The research group was added with subcutaneous injection of recombinant human growth hormone,4 iu qd,14 days.Two groups of patients were analyzed the Mayo score and serum tumor necrosis factor alpha(TNF alpha),interleukin 1 beta(IL-1 beta)before and after treatment respectively.ResultsIn research group,the Mayo score(t=15.425,P＜0.001)and TNF alpha(t=7.080,P＜0.001)were of highly significant statistical difference before and after treatment,there was no significant statistical difference in IL-1 beta changes(t=0.402,P=0.402).In the control group,the Mayo score was of significant statistical difference(t=9.165,P=9.165)before and after treatment,the TNF alpha beta(t=1.472,P=0.154),IL-1(t=0.941,P=0.356)was of no significant statistical difference.ConclusionThe recombinant human growth hormone can effectively reduce the blood level of TNF alpha in ulcerative colitis patients,promoting restoration of large intestine mucosa in patients with ulcerative colitis.

Colon;Therapy;Recombinant human growth hormone;Ulcerative colitis;Controlled study

2016-09-13）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.005

淮安市科技局科技計劃資助項目（No.HAS2013022）

單位地址：210023 南京中醫(yī)藥大學研究生院1；223002 淮安，徐州醫(yī)學院附屬淮安醫(yī)院（江蘇淮安市第二人民醫(yī)院）消化科2

馬興剛，Email：hamxg@sina.com

萬晶晶,徐東升,楊丙寅,等.重組人生長激素治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床對照研究[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):480-483.