李 清，李 巍，劉東志，周雪琴

（天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072）

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是一類低毒、高效、廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，是世界農(nóng)藥界極具發(fā)展?jié)摿褪袌龌盍Φ男滦娃r(nóng)用殺菌劑［1］。吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）又名唑菌胺酯［2］，是目前活性最高的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，由德國巴斯夫公司于1993年開發(fā)研究，并于2002年在歐洲市場推出，與氟環(huán)唑復(fù)配用于防治谷物病害，在50多個國家登記100多種作物，也可用于非農(nóng)作物［3］。該藥具有高效、低毒、對環(huán)境友好、適用作物廣泛等特點。自吡唑醚菌酯上市以來的短短幾年，該品種的市場迅速飆升，銷售額迅速上升，已列為所有菌劑品種市場的第 2位，僅次于嘧菌酯［4］。

吡唑醚菌酯在美國、歐洲等國家擁有專利權(quán)，在我國也申請了專利，其合成技術(shù)尚未公開，研究其合成工藝對改善我國的落后的農(nóng)藥結(jié)構(gòu)，降低傳統(tǒng)殺菌劑對環(huán)境的污染有著非常重要意義。綜合文獻(xiàn)其合成方法主要歸為以下兩種，均以鄰硝基甲苯和對氯苯胺為起始原料，反應(yīng)主要包括環(huán)合、氧化、還原、?；?、甲基化、溴化和縮合共七步生成最終目標(biāo)物［5-11］。合成路線主要有兩種，如圖1所示。

中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成路線如圖2所示［12-13］。

本研究采用了合成路線二，對鄰硝基甲苯先進(jìn)行還原、?；⒓谆筮M(jìn)行溴化，由于強吸電子基團(tuán)硝基消失，故路線二較路線一溴化更容易一些。本研究對整個工藝進(jìn)行優(yōu)化，并對關(guān)鍵步驟溴化進(jìn)行了改進(jìn)，提出溴化反應(yīng)結(jié)束后未經(jīng)提取產(chǎn)物，直接進(jìn)入下一步縮合反應(yīng)，原因是一溴代物與剩余原料及副產(chǎn)物二溴代物分離相當(dāng)困難，而且通過研究表明對于下一步縮合和反應(yīng)整體收率影響不大，且減少了操作程序，提高了效率。該工藝具有反應(yīng)原料易得，條件溫和，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 合成路線示意圖Fig.1 Schematic scheme of synthesis

圖2 中間體合成路線示意圖Fig.2 Schematic scheme of the synthesis of intermediate

1 試驗部分

1.1 試劑與儀器

對氯苯胺和氯甲酸甲酯為工業(yè)品，其他試劑均為市售分析純。

1H-NMR由美國Burker AV500型核磁共振儀測定（TMS內(nèi)標(biāo)，CDCl3或CD3OD為溶劑）；質(zhì)譜由英國VG公司 VGZAB-HS型質(zhì)譜儀測定；熔點由YRT-3型藥物熔點儀測定。

1.2 合成

1.2.1 1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成

1.2.1.1 對氯苯肼鹽酸鹽的合成

250mL三口瓶中依次加入對氯苯胺38.4 g（0.301 mol）、工業(yè)濃鹽酸 110 g（0.903 mol）、水144 g，5℃以下滴加亞硝酸鈉溶液［亞硝酸鈉22.8 g（0.330 mol） +水 98 g］，滴畢反應(yīng) 30 min，過濾得重氮鹽溶液。

500mL三口瓶中依次加入亞硫酸鈉94.5 g（0.75 mol）、水 400 g，10 ℃左右滴加重氮鹽溶液，滴完反應(yīng)30 min后，加鋅粉 2 g（0.0357 mol），升溫至70℃反應(yīng)3 h，熱過濾，將濾液升至80℃，滴加工業(yè)濃鹽酸進(jìn)行酸化，滴畢80℃下反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，有白粉色固體析出，過濾得產(chǎn)品 55.0 g，純度97.5%（LC），收率 99.5%，熔點 223.5～228.5℃（分解），文獻(xiàn)值 225 ～230 ℃［14］。

對氯苯肼鹽酸鹽用氫氧化鈉溶液中和制得對氯苯肼，核磁測試結(jié)果如下：1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：6.75（d，2H，-H-Ar），7.17（d，2H，-H-Ar），5.2（s，1H，-NH），3.57（s，2H，-NH2）。對氯苯肼鹽酸鹽 ESI（m/z）：142.0（M+）。

1.2.1.2 1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮（1）的合成

250mL三口瓶中加入無水乙醇200 g，稱取固體鈉10.5 g（0.456 mol），現(xiàn)制乙醇鈉溶液，40℃下加入對氯苯肼鹽酸鹽 27.5 g（0.153 mol），攪拌30 min后，滴加丙烯酸甲酯 17.5 g（0.203 mol），30 min滴畢，保溫反應(yīng)1.5 h后升溫回流反應(yīng)4.0 h，減壓去除溶劑得粗品，加適量水溶解固體，10%乙酸溶液調(diào)pH值至5～6，冷卻過濾得產(chǎn)品19.0 g，純度97.0%（LC），收率 61.0%。

1H-NMR（500 MHz，CD3OD）δ：8.5（s，1H，-NH），7.0（d，2H，-H-Ar），7.3（d，2H，-HAr），3.9（t，2H，-CH2），2.5（t，2H，-CH2）。

1.2.1.3 1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇（2）的合成

500mL三口瓶中依次加入吡唑酮19.65 g（0.1 mol），三氯化鐵 2.36 g（0.0145 mol），質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的氫氧化鉀溶液200 g，通空氣，1.0 h升溫至80℃，反應(yīng)8.0 h氧化完全，加大量水，冷卻至室溫，用鹽酸酸化至 pH值為1～2，有淺黃色固體析出，冷卻過濾得產(chǎn)品19.7 g，純度97.7%（LC），收率99.0%。

1H-NMR（500 MHz，CD3OD）δ：10.3（w，1H，-OH），7.6（d，2H，-H-Ar），7.4（d，2H，-HAr），7.9（d，1H，-CH），5.8（d，1H，-CH）。

1.2.2 N-羥基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯（4）的合成

500mL三口瓶中依次加入鄰硝基甲苯31.2 g（0.228 mol），二氯乙烷250 g，氮氣保護(hù)下加入鎳粉5.5 g（0.0932 mol），0 ～5 ℃下滴加水合肼 32 g（0.467 mol），30 min滴畢，氮氣保護(hù)攪拌反應(yīng) 6～7 h，過濾去除鎳粉，鹽酸調(diào)pH值至4～5，萃取分層取有機(jī)相，加100 g水，5～10℃下滴加氯甲酸甲酯21 g（0.222 mol），30 min 滴畢，保溫反應(yīng) 1.0 h，萃取分層取有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，50℃下加甲苯80 g，攪拌30 min，冷卻析出固體，抽濾得白色固體36.5 g，純度 99.0%（LC），收率為87.6%。

1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：8.26（w，1H，-OH），7.2 ～7.4（m，4H，-H-Ar），3.77（s，3H，-CH3），2.33（s，3H，-CH3）。

1.2.3 N-甲氧基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯（5）的合成

1 000mL三口瓶中依次加入 N-羥基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯31 g（0.171 mol），無水碳酸鉀35 g（0.254 mol），二氯甲烷 600 g，攪拌加熱至 58 ～60 ℃，滴加硫酸二甲酯 23.7 g（0.188 mol），30 min滴畢，保溫反應(yīng)6.0 h后，加適量水，升溫至70℃，保溫1.0 h后停止加熱，用水洗滌萃取3次，取有機(jī)層減壓蒸溶劑，得橙黃色液體33.5 g，純度98.2%（LC），收率 99.3%。

1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：7.2 ～7.4（m，4H，-H-Ar），3.74 （s，3H，-CH3），3.69（s，3H，-CH3），2.25（s，3H，-CH3）。

1.2.4 N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯（6）的合成

500mL三口瓶中依次加入N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯 19.5 g（0.1 mol），過氧化苯甲酰（BPO）1.21 g（0.05 mol），NBS18.15 g（0.102 mol），四氯化碳180mL，回流反應(yīng)5 h，抽濾，蒸干溶劑得橙黃色黏稠液體33.8 g，液相測目標(biāo)產(chǎn)物含量為66.9%。

1.2.5 吡唑醚菌酯（7）的合成

500mL三口瓶中依次加入1-（4-氯苯基）-吡唑醇15.56 g（0.080 mol），無水碳酸鉀 20.7 g（0.15 mol），丙酮 150mL，四丁基溴化銨 0.82 g（0.0030 mol），升溫至回流，將上一步所得N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯溶于50mL丙酮滴加至三口瓶中，3.0 h滴畢，回流反應(yīng)6.0 h，抽濾，減壓蒸干溶劑，加入無水甲醇90mL，攪拌至全溶，冷卻有晶體析出，過濾得淺黃色固體17.8 g，純度98.4%（LC），收率56.5%，熔程 61.5～62.9 ℃（文獻(xiàn)值63.7～65.2 ℃［3］）。

1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：7.36 ～7.67（m，8H，-H-Ar），7.69（d，1H，-CH），5.93（d，1H，-CH），5.35（s，2H，-CH2），3.80（s，3H，-CH3），3.77（s，3H，-CH3）；ESI（m/z）：315（M+1）。

2 結(jié)果與討論

2.1 對氯苯肼鹽酸鹽的合成

2.1.1 還原反應(yīng)

還原反應(yīng)中加入鋅粉可以使還原完全，同時使副產(chǎn)物中偶氮化合物的氮氮雙鍵還原為單鍵，使偶氮化合物顏色變淺，提高外觀質(zhì)量。本研究在其它條件不變情況下，考察了鋅粉的加入量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 鋅粉對產(chǎn)物的影響Table 1 Influence of zinc on product

實驗表明，鋅粉的加入量為對氯苯胺質(zhì)量的0.05時，已能明顯提高外觀質(zhì)量，少于0.03達(dá)不到外觀要求，大于0.05無進(jìn)一步改觀。

2.1.2 酸化反應(yīng)

用鹽酸進(jìn)行酸析時，有明顯的放熱現(xiàn)象，同時反應(yīng)放出大量的SO2氣體，可使產(chǎn)物氧化，本研究考察了酸化溫度對于產(chǎn)物的影響，結(jié)果見表2。

表2 還原溫度對收率的影響Table 2 Influence of reduction temperature on yield

結(jié)果表明，酸析溫度高于85℃使副產(chǎn)物明顯增加，若溫度低于80℃，酸析不完全，酸析溫度為80～85℃時，產(chǎn)物收率最佳。

2.2 1-（4-氯苯基）-3-吡唑酮的合成

1）溶劑的選擇：在反應(yīng)時間為6 h，其他條件不變的情況下，分別考察了甲苯、乙醇、甲苯和乙醇混合體作溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 溶劑對產(chǎn)物的影響Table 3 Influence of solvent on product

結(jié)果表明乙醇作溶劑，所得產(chǎn)品質(zhì)量含量及收率最高。由于甲苯沸點較乙醇沸點高，在乙醇回流溫度下反應(yīng)副產(chǎn)物少，反應(yīng)速率快，回流反應(yīng)4 h幾乎完畢，而且乙醇相對較環(huán)保。對于甲苯和乙醇混合體系，所得產(chǎn)品質(zhì)量含量和收率相對較低，而且單一溶劑有利于回收利用。

2）反應(yīng)溫度對收率的影響：吡唑酮是由苯肼和酯經(jīng)過麥克加成、合環(huán)兩步反應(yīng)合成，對于合環(huán)反應(yīng)的溫度做了對比實驗研究，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度的影響Table 4 Influence of reaction time on yield

結(jié)果表明：反應(yīng)在78～80℃下反應(yīng)，產(chǎn)物收率較高。溫度太低，苯肼和酯不能充分環(huán)合，反應(yīng)不徹底。溫度太高，反應(yīng)物和溶劑容易分解且產(chǎn)物收率下降。

綜上所述，較優(yōu)反應(yīng)條件為：乙醇作溶劑，在回流溫度下反應(yīng)4 h，產(chǎn)品含量97.0%（LC），收率61.0%。

2.3 1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇合成的影響因素討論

1）溶劑的選擇：此步反應(yīng)屬于氧化反應(yīng)，對于反應(yīng)溶劑本研究選用了不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的KOH水溶液，DMF和NaOH水溶液做了對比研究，結(jié)果見表5。

表5 溶劑對產(chǎn)物的影響Table 5 Influence of solvent on product

結(jié)果表明，當(dāng)溶劑選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的KOH水溶液時，產(chǎn)品純度和收率較高，選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%和15%的KOH作溶劑時，產(chǎn)品質(zhì)量含量和收率沒有明顯的提高。對于DMF作溶劑，產(chǎn)品含量及收率相對低，從環(huán)保的角度來考慮，水溶液更環(huán)保一些；這些溶劑反應(yīng)所需時間基本相同，約7～8 h，故本實驗選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的KOH水溶液作溶劑。

2）催化劑三氯化鐵用量的影響結(jié)果見表6。

表6 FeC l3用量對產(chǎn)物的影響Table 6 Influence of FeC l3 amount on product

結(jié)果表明，m（FeCl3）/m（吡唑酮）為0.08 時，產(chǎn)品含量及收率都相對較低，0.16時，產(chǎn)物含量及收率無近一步提升，0.12時產(chǎn)物含量及收率較高。

綜上所述，較優(yōu)反應(yīng)條件為：5%KOH的水溶液作溶劑，m（FeCl3）/m（吡唑酮）為0.12，產(chǎn)品含量97.7%（LC），收率 99.0%。

2.4 N-羥基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯合成的影響因素

此步反應(yīng)必須在氮氣保護(hù)下進(jìn)行，否則鎳粉很容易被氧化從而失去活性。反應(yīng)溫度應(yīng)在0～5℃，大于5℃硝基會被直接還原為氨基，使產(chǎn)品質(zhì)量含量和收率低。催化劑鎳粉的加入量對反應(yīng)影響也很大，本研究考察了鎳粉的加入量對反應(yīng)時間的影響，結(jié)果見表7。

表7 鎳粉加入量對反應(yīng)的影響Table 7 Influence of nickel amount on reaction

催化劑的量偏低會導(dǎo)致反應(yīng)速率較慢，實驗結(jié)果表明n（鎳粉）/n（鄰硝基甲苯）為0.48時，反應(yīng)時間相對較短，大于0.48，時間沒有明顯縮短，小于0.48，反應(yīng)較慢，時間較長。

綜上所述，較優(yōu)反應(yīng)條件為0～5℃下，氮氣保護(hù)，n（鎳粉）/n（鄰硝基甲苯）為0.48，產(chǎn)品含量99.0%（LC），收率 87.6%。

2.5 N-甲氧基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成

常用的甲基化試劑有硫酸二甲酯和碳酸二甲酯，本研究考察了這兩種甲基化試劑加入量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表8。

表8 甲基化試劑對反應(yīng)的影響Table 8 Influence of methylating reagent on reaction

實驗結(jié)果表明，選用碳酸二甲酯因其活性低，故副反應(yīng)多，產(chǎn)品質(zhì)量含量和收率低，且反應(yīng)時間較長。選用硫酸二甲酯，反應(yīng)速度快，幾乎沒有副反應(yīng)發(fā)生。n（硫酸二甲酯）/n（原料）為1.1時產(chǎn)品質(zhì)量含量及收率高，產(chǎn)品顏色淺，反應(yīng)時間短；為1.2時，反應(yīng)時間沒有太多的縮短，但因為其活性高而發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品顏色較深；為1.0時，反應(yīng)較慢，所用時間較長。

綜上所述，硫酸二甲酯作甲基化試劑，n（硫酸二甲酯）/n（原料）為1.1，6 h反應(yīng)完畢，所得產(chǎn)品含量98.2%（LC），收率99.5%。

2.6 N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯的合成

此步反應(yīng)屬于自由基反應(yīng)，對于自由基反應(yīng)的影響因素很多，本研究從引發(fā)劑的種類及其用量，溴化劑這幾個影響因素進(jìn)行了研究。

1）在 n（N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（NBS）∶n（引發(fā)劑） =1.00∶1.02∶0.50，四氯化碳作溶劑，回流反應(yīng)5 h的條件下考察了引發(fā)劑AIBN和BPO對反應(yīng)的作用效果，結(jié)果見表9。

表9 引發(fā)劑對反應(yīng)的影響Table 9 Influence of initiator on reaction

因為AIBN分解溫度是64℃，其使用溫度范圍一般在45～65℃，80℃左右會急劇分解，其1 h半衰期溫度是82℃。而BPO一般在60～80℃分解，故在四氯化碳回流溫度下引發(fā)劑BPO作用效果遠(yuǎn)比AIBN好。

2）在 n（N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（NBS） =1.00∶1.02，四氯化碳作溶劑，回流反應(yīng)5 h的條件下考察了BPO的用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表10。

表10 BPO對反應(yīng)的影響Table 10 Influence of BPO on reaction

結(jié)果表明，n（BPO）/n（原料）為0.05時，原料轉(zhuǎn)化率及目標(biāo)產(chǎn)物收率相對較高；大于0.05時，導(dǎo)致二溴代物的生成率提高；小于0.05時，原料轉(zhuǎn)化率及一溴代物生成率都較低。因為自由基反應(yīng)中，引發(fā)劑量不足會使自由基生成速率低，從而使反應(yīng)速率慢，原料轉(zhuǎn)化率低。過量則自由基生成速率快，反應(yīng)速率也快，導(dǎo)致副產(chǎn)物二溴代物生成率提高，另外過量的引發(fā)劑也會導(dǎo)致自由基猝滅而影響反應(yīng)。

3）溴化劑的選擇：溴化劑常用的有溴素，溴化氫及NBS，本研究選用NBS，其特點是可以持續(xù)的提供低濃度的液溴。雖然可以用稀釋的液溴代替，但液溴存取不方便，且稀釋的程度不易控制，故選用NBS較適宜。n（NBS）/n（原料）為1.02，過量會導(dǎo)致二溴代物生成率增加，不足原料轉(zhuǎn)化率低。由于未反應(yīng)的原料、一溴代產(chǎn)物和二溴代產(chǎn)物不好分離，故將得到的粗品直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，結(jié)果表明對最終產(chǎn)物的收率影響不大，且可以減少操作。

通過實驗研究，較適宜物料配比為n（N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（NBS）∶n（過氧化苯甲酰）=1.00∶1.02∶0.50，四氯化碳作溶劑，回流（79～80℃）反應(yīng)5 h，過濾，蒸干溶劑得橙黃色黏稠液體33.8 g，液相測目標(biāo)產(chǎn)物66.9%。

2.7 吡唑醚菌酯的合成

對于產(chǎn)品的結(jié)晶溶劑，本研究選用異丙醇，乙醇，甲醇做了對比研究，結(jié)果見表11。

表11 結(jié)晶溶劑對產(chǎn)物的影響Table 11 Influence of crystallization solvent on product

結(jié)果表明，甲醇效果較佳，而且價格比異丙醇低，降低成本。

通過實驗研究，最適宜物料配比為n（N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇）∶n（無水碳酸鉀）∶n（四丁基溴化銨）=1.00∶1.00∶1.50∶0.03，丙酮做溶劑，回流反應(yīng) 6 h，用甲醇后處理后所得產(chǎn)品純度為98.4%（LC），收率58.5%。

3 結(jié)論

對吡唑醚菌酯的合成工藝進(jìn)行了研究改進(jìn)：以對氯苯胺為原料經(jīng)過重氮化、還原、酸化及氧化四步反應(yīng)合成中間體 1-（4-苯基）-3-吡唑醇，LC測得含量為97.7%，總收率為60.7%；以鄰硝基甲苯為原料，經(jīng)過還原，?；?，溴化后再與中間體1-（4-苯基）-3-吡唑醇反應(yīng)生成目標(biāo)化合物吡唑醚菌酯，LC測得純度大于98.4%，總收率大于56.7%（以鄰硝基甲苯計），比現(xiàn)有文獻(xiàn)有了較大提高［5，12］，并對合成的關(guān)鍵步驟溴化做了優(yōu)化改進(jìn)，減少了副產(chǎn)物的生成，提高收率，降低成本，整個反應(yīng)過程操作簡單，較適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的應(yīng)用前景。

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