田佳鑫　楊曉冬　鄧潔　國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心?。ū本?00044）

我國藥械組合產品的申報流程、基本情況介紹及器械部分申報資料要求

田佳鑫楊曉冬鄧潔國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心（北京100044）

內容提要： 本文介紹了我國藥械組合產品的定義和屬性界定、申報流程，歸納了我國目前含藥醫(yī)療器械的主要類型，并結合藥械組合產品的技術審評情況，總結了藥械組合產品中器械部分的申報資料的基本要求，希望為相關產品的研發(fā)和生產單位提供幫助。

藥械組合產品含藥醫(yī)療器械 屬性界定申報流程申報資料

0.引言

伴隨著科技迅速發(fā)展的大潮，目前在我國申報注冊的產品中藥械組合產品數(shù)量不斷增多，研發(fā)者和生產企業(yè)等對于該類產品如何進行屬性界定、如何申報及申報資料基本要求等方面的咨詢日益增多，因此，本文根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局對藥械組合產品的監(jiān)管情況，簡單介紹了我國藥械組合產品的定義和界定、申報流程；根據(jù)近幾年藥械組合產品的申報情況，歸納了我國目前含藥醫(yī)療器械的主要類型；并結合藥械組合產品的技術審評情況，總結了藥械組合產品中器械部分的申報資料的基本要求。希望為相關產品的研發(fā)和生產單位提供幫助和參考。

1.我國藥械組合產品的定義和屬性界定、申報流程

1.1藥械組合產品的定義

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）2009年11月發(fā)布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通知》國食藥監(jiān)械［2009年］16號［1］，在我國，藥械組合產品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。

從國際范圍看，美國、歐盟、加拿大、日本等管理部門，對藥械組合產品的定義、劃分原則、管理方式等存在差異。如在美國FDA，按照21 CFR 3.2（e）的定義［2］，組合產品是指由藥物和器械；生物制品和器械；藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產品。這包括：（1）由兩種或多種適用部分組成的一種產品；即由藥物/器械、生物制品/器械、藥物/生物制品，或藥物/器械/生物制品通過物理、化學或其他方式結合或混合在一起，且作為一個實體生產的產品；（2）兩個或多個獨立產品在一個包裝里或作為一個單元包裝在一起，且由藥物和器械、器械和生物制品或生物制品和藥物組成的；（3）單獨包裝的一種藥物、器械或生物制品：根據(jù)其臨床研究計劃或預期用途，只與一種指定的單獨批準的藥物、器械或生物制品在一起使用。其中藥物、器械或生物制品都需要達到預期用途、適應證或效果，擬定的產品一旦獲得批準，則其說明書將需要改變；例如體現(xiàn)在預期用途、劑量、藥效、給藥途徑或劑量中的重大變化；（4）任何單獨包裝的藥物、器械或生物制品，根據(jù)其擬定說明書只用于另一種指定的藥物、器械或生物制品。其中這兩種藥物、器械或生物制品都需要達到預期用途、適應證或效果。

從定義上比較，F(xiàn)DA復合產品的概念涉及的范圍更寬泛，在國外作為組合產品批準的產品，在我國不一定作為藥械組合產品管理，因此擬申報注冊的藥械組合產品，如該類產品尚未在我國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱“受理中心”）申請產品屬性界定，報送該產品擬按照藥品或者醫(yī)療器械申報注冊的說明及相關支持性資料。

1.2建議企業(yè)申請藥械組合產品屬性界定時提交的資料

建議企業(yè)在申請藥械組合產品屬性界定時，提交以下資料（包括但不限于）：

（1）產品描述：應當包括產品名稱、組成及各組件（分）的用途、產品示意圖等。

（2）擬采用的使用說明書及標簽：至少包括產品的使用方法和條件、包裝方式、預期用途或適用范圍、注意事項、禁忌癥、（累積）使用時限等信息。

（3）產品技術報告：包括產品立題依據(jù)、研發(fā)資料和相關研究或測試結果等。

（4）藥械組合產品中藥品的名稱、供應商、上市證明、劑量、給藥途徑及與器械的組合方式等。

（5）產品的作用機制、主要作用方式及依據(jù)；詳細論證以器械為主還是以藥品為主，并提供詳細支持和驗證性資料。

（6）境外產品應當提交該產品在出口國（地區(qū)）和已上市國（地區(qū)）的監(jiān)管類型和類別。

（7）樣品。

（8）其他相關資料。

1.3藥械組合產品的產品屬性界定程序和申報流程

1.3.1藥械組合產品的產品屬性界定程序

國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理中心收到申請人關于藥械組合產品界定的申請后，發(fā)函和產品屬性界定申請資料至藥品化妝品注冊管理司、醫(yī)療器械注冊管理司、藥品審評中心、醫(yī)療器械技術審評中心征求對該產品的屬性界定意見。當各部門對產品的屬性界定意見不一致時，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理中心召集藥品化妝品注冊管理司、醫(yī)療器械注冊管理司、藥品審評中心、醫(yī)療器械技術審評中心召開藥械組合產品屬性界定會。界定該產品是否屬于藥械組合產品，若屬于藥械組合產品則進一步界定是屬于藥品作用為主還是醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品。最終的產品屬性界定結果，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理中心以書面通知形式告知申請人。

1.3.2藥械組合產品的申報流程

申請人根據(jù)產品屬性審定意見，向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申報藥品或醫(yī)療器械注冊申請，并在申請表中注明“藥械組合產品”。對于以藥品作用為主的藥械組合產品，后續(xù)按藥品進行申報受理，最終取得藥品注冊證；對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品（又稱“含藥醫(yī)療器械”），后續(xù)按醫(yī)療器械進行申報受理，最終取得醫(yī)療器械注冊證。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心與醫(yī)療器械技術審評中心建立協(xié)調機制。按照藥品申報注冊的藥械組合產品由藥品審評中心牽頭進行審評，需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料中醫(yī)療器械部分轉交醫(yī)療器械技術審評中心同步進行審評；按照醫(yī)療器械注冊申報的藥械組合產品由醫(yī)療器械技術審評中心牽頭進行審評。需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料中藥品部分轉交藥品審評中心同步進行審評。雙方分別完成審評工作，并出具審評結論，由牽頭單位進行匯總并做出總體評價，出具審評結論后轉入國家食品藥品監(jiān)督管理總局相應業(yè)務司進行行政審批。

首次進口的藥械組合產品，未獲出口國（地區(qū)）批準上市的，以及藥械組合產品中所含藥品未獲我國注冊或未獲生產國（地區(qū)）批準上市的，均不予受理。

2.我國目前含藥醫(yī)療器械的主要類型

根據(jù)藥品/生物制品在藥械組合產品中的負載形式和藥械組合產品的加工工藝等不同，涉及產品的類型形式復雜多樣。我中心承擔了進口二類、三類醫(yī)療器械和國產三類醫(yī)療器械的技術審評工作，結合近年來含藥醫(yī)療器械的申報情況，歸納了我國目前含藥醫(yī)療器械的主要類型：

2.1藥品或生物制品作為器械的涂層

如含抗菌涂層或抗凝涂層的體外循環(huán)管路、靜脈導管、輸液/血管路、導尿管路等，藥物涂層的球囊，藥物涂層支架，藥物涂層補片，激素涂層的植入式心臟電極導線，生物制品涂層的血糖監(jiān)測系統(tǒng)傳感器，藥物涂層醫(yī)用手套等。

2.2藥品或生物制品作為器械的材料組成成分

如抗菌物質浸漬的體外循環(huán)管路、靜脈導管、輸液/血管路等。含抗生素的腦脊液分/引流管路，含藥的骨水泥。含藥品或生物制品的骨科和口腔科充填材料，含抗菌物質和止血藥品/生物制品的敷料，含麻醉劑的胃鏡/腸鏡潤滑劑、面部注射填充材料、宮頸擴張棒等。含藥的膽囊覆膜支架，含藥的節(jié)育環(huán)，含藥的宮頸炎治療托，含藥/生物制品的止血材料、含藥醫(yī)用縫合線、含藥避孕產品等。

2.3其他

如含生理鹽水的預沖式沖管注射器，含抗凝劑、血液保存液的血袋等。

3.藥械組合產品中器械部分的申報資料基本要求

我中心結合藥械組合產品的技術審評情況，總結了藥械組合產品中器械部分的申報資料基本要求。藥械組合產品中器械部分除應符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）等相關規(guī)定外，還應提交以下資料（包括但不限于）：

3.1產品技術要求

產品技術要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標和檢驗方法。其中性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及質量控制相關的其他指標，藥械組合產品中器械還應考慮其配合藥品部分使用時所需具備的特殊性能要求。

3.2產品技術資料

在藥械組合產品的技術資料部分，建議提交以下資料（包括但不限于）：

（1）藥械組合產品中器械部分的描述，建議明確以下信息：包括器械名稱、性能結構組成、示意圖、預期功能、與藥物的組合方式等。

（2）與藥物組合后，對器械部分的預期用途、安全有效性、穩(wěn)定性等的影響或改變；該類產品含藥及不含藥的療效對比報告。

（3）生產工藝：生產者應根據(jù)藥物及器械的理化特性和藥物與器械的相互作用，制定合理的生產工藝、有效的質量控制措施及控制指標。

（4）原材料及終產品的質控要求。（5）其他相關資料。

3.3藥品部分與器械部分的相互作用

建議申請人針對藥械組合產品中藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用，考慮以下問題并提交相關技術資料（包括但不限于）：

（1）藥品部分與器械部分組合方式的合理性。

（2）藥品部分與器械部分形成藥械組合產品時，與其單獨批準時的適應證、適用人群等相比是否發(fā)生改變。對于藥品部分，還應當考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內過程及代謝產物等是否發(fā)生變化及帶來的影響；對于器械部分，還應當考慮其配合藥品部分使用時所需具備的特殊性能要求。

（3）藥品含量確定的依據(jù)，與單獨使用時相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統(tǒng)毒性等是否發(fā)生變化；器械對藥品的粘附/吸收是否會影響實際給藥劑量。

（4）當用器械作為載體負載、儲存、輸送藥品時，或藥品作為器械涂層或加入到器械的原材料中時，藥品部分的穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化；終產品的貯存、運輸?shù)确矫媸欠裼刑厥庖蟆?/p>

（5）器械原材料的可瀝濾物/浸提物、器械的無活性降解物或生產過程殘留物是否影響藥品部分，最終是否影響終產品的安全性；在藥械組合產品使用過程中，器械的作用（特別是與有能量激發(fā)的器械一起使用時）是否會改變藥品部分的性能特征。

（6）藥品部分對器械部分可能產生的影響。

4.結語

從國際和國內情況來看，藥械組合產品的發(fā)展很快，產品日益增多。由于藥械結合產品的多樣性和復雜性，監(jiān)管部門和技術審評部門對于該類產品的監(jiān)管理念和技術審評要求也在不斷完善中。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》［EB/OL］. 2009-11-12. http://www.sfda.gov. cn/WS01/CL0087/43215.html

［2］ U.S. Food and Drug Administration. Combination Product Definition［EB/OL］. 2011-12-21.http://www.fda.gov/ CombinationProducts/AboutCombinationProducts/ucm118332.htm

Submission Procedure and Basic Situation of Combination Products Andrequirements of Medical Devices for Drugmedical Device in China

TIAN Jia-xinYANG Xiao-dongDENG JieCenter For Medical Device Evaluation， China Food and Drug Administration（Beijing100044）

This paper briefly introduces the definition， the attribution and the submission procedure of Combination products， and concludes the main types of drug-medical device in our country at present， and summarizes the basic requirements of medical devices for drug-medical device according to the technical evaluation situation， hoping it will provide help for the company of research and development of the related products.

combination products， drug-medical device， jurisdictional designation， submission procedure， submission documents

1006-6586（2016）10-0024-04

R194

A

2016-05-24