吳思婧，趙迎新，周志明，劉巍，申華，王樂(lè)，于一，賈碩，周玉杰

血小板功能檢測(cè)在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者應(yīng)用新型抗血小板藥物中的作用

吳思婧，趙迎新，周志明，劉巍，申華，王樂(lè)，于一，賈碩，周玉杰

抗血小板治療現(xiàn)已成為冠心病治療的基石，尤其是接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者均須接受阿司匹林與P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療。而不同患者對(duì)于抗血小板藥物的反應(yīng)并不完全一致，由此引發(fā)心內(nèi)科醫(yī)生的疑問(wèn)：進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，是否可以預(yù)判患者血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)？能否指導(dǎo)患者的治療策略？本文將從血小板功能檢測(cè)方法、P2Y12受體拮抗劑的血小板反應(yīng)多樣性、P2Y12受體拮抗劑治療血小板功能與臨床事件關(guān)系及現(xiàn)有專家共識(shí)推薦等幾方面進(jìn)行回顧與分析。

綜述；血小板功能試驗(yàn)；冠狀動(dòng)脈疾??；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮；血小板聚集抑制劑

1 血小板功能檢測(cè)常用方法及其臨床意義

血小板生理功能為黏附、聚集，血小板功能檢測(cè)即針對(duì)其生理功能進(jìn)行設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。目前在臨床工作及研究中常用的檢測(cè)方法如下[1]：（1）光比濁法（LTA）：指用不同誘導(dǎo)劑刺激血小板富集血漿后，測(cè)定激活血小板間的聚集程度；LTA法是目前最常用的檢測(cè)抗血小板藥物療效的方法，曾作為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估血小板功能。但LTA法要求血標(biāo)本立即檢測(cè)、重復(fù)性較差、需要的樣本量較大、操作時(shí)間較長(zhǎng)等。（2）血管擴(kuò)張刺激磷蛋白（VASP）磷酸化法：臨床試驗(yàn)中應(yīng)用，尚未得到大范圍推廣。（3）VerifyNow法可以床旁檢測(cè)，使用花生四烯酸、二磷酸腺苷（ADP）或凝血酶受體激活肽來(lái)分別評(píng)估血小板對(duì)藥物的反應(yīng)，優(yōu)勢(shì)包括容易使用、與透光率集合度測(cè)定相關(guān)性較好。（4）電阻抗法（MEA）：和LTA法原理相似，但其使用全血取代血小板富集血漿，同時(shí)其聚集度由測(cè)量電極阻抗得到，而不是由測(cè)量透光率得到，優(yōu)點(diǎn)是直接使用全血，無(wú)需富血小板血漿的制備，操作更簡(jiǎn)便快捷。但對(duì)小聚集物的形成不敏感，且每次測(cè)定后需要清洗電極。（5） 血栓彈力圖（TEG）是一種通過(guò)檢測(cè)全血中血凝塊的物理特性而動(dòng)態(tài)地分析凝血和纖溶過(guò)程的床旁檢測(cè)方法，但操作較復(fù)雜，獲得結(jié)果的時(shí)間較長(zhǎng)，不適合臨床大樣本量檢測(cè)[2]。

2 血小板反應(yīng)多樣性

血小板反應(yīng)多樣性（VPR）是指不同個(gè)體對(duì)抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異。低反應(yīng)者可能存在較高血栓風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。

2.1氯吡格雷的血小板反應(yīng)多樣性

已有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)了冠心病患者接受氯吡格雷治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)血小板反應(yīng)多樣性，其影響因素包括三方面：臨床情況、細(xì)胞代謝因素及基因多樣性[3]。其中患者合并諸如急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、糖尿病、腎功能不全、肥胖/超重等，以及藥物治療依從性差、與其他藥物相互作用、藥物劑量差異等臨床狀態(tài)都可影響氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)性。而細(xì)胞代謝狀態(tài)包括細(xì)胞色素P450（CYP）3A酶代謝活性降低、ADP暴露增多、P2Y12通路及其代謝活性增加等?；蚨鄻有詣t主要指代謝相關(guān)的肝藥酶如CYP2C19及GPⅠa、GPⅡa等。其中CYP2C19等位基因中正常位點(diǎn)為*1，功能減退型最多見(jiàn)的表型為CYP2C19*2。已有研究提示中國(guó)人存在較高比例的CYP2C19功能丟失基因型,且與治療后血小板高反應(yīng)性相關(guān)[4]?；蚨鄻有詫?duì)臨床結(jié)局的影響：已有納入9 685例患者的薈萃分析證實(shí)CYP2C19基因功能減弱的患者（即攜帶1或2個(gè)突變等位基因）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后發(fā)生死亡、心肌梗死及缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)較基因功能正常者顯著增加，支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)也明顯上升[5]。

2.2新型P2Y12受體拮抗劑的血小板反應(yīng)多樣性

最新歐美冠心病治療指南對(duì)于新型P2Y12受體拮抗劑都提高了推薦級(jí)別：2015年ESC急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療指南對(duì)于替格瑞洛、普拉格雷做了Ⅰ，B級(jí)推薦，2016年ACC/ AHA雙聯(lián)抗血小板治療指南對(duì)于兩種新藥則做出了Ⅱa，B級(jí)推薦。隨著新型P2Y12受體拮抗劑在臨床中的作用日益顯著，臨床醫(yī)生亦應(yīng)關(guān)注其血小板反應(yīng)多樣性的情況。

從藥代動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)看，與身為前體藥物的氯吡格雷相比，替格瑞洛與普拉格雷不需要再在肝臟中經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮藥效，因此理論上受到個(gè)體基因、肝藥酶活性等因素的干擾應(yīng)當(dāng)更少，血小板反應(yīng)多樣性的出現(xiàn)幾率更低。已有的一些在健康人及穩(wěn)定性冠心病患者中進(jìn)行的研究提示，新型P2Y12受體拮抗劑發(fā)生血小板低反應(yīng)性的幾率較低，ONSET/ OFFSET試驗(yàn)[6]提示與氯吡格雷（600 mg）相比，替格瑞洛起效更快，給予負(fù)荷量（180 mg）半小時(shí)內(nèi)起效并在2小時(shí)達(dá)到穩(wěn)定的血小板抑制效果。

然而在ACS患者中進(jìn)行的臨床研究則出現(xiàn)了不同的結(jié)論：Laine等[7]納入115例接受PCI的ACS患者，給予180 mg負(fù)荷劑量的替格瑞洛，服藥后6～24 h 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者的血小板反應(yīng)性并不一致：血小板高反應(yīng)，即血小板反應(yīng)指數(shù)（PRI）≥50%發(fā)生率為3.5%，有34.4%的患者出現(xiàn)血小板低反應(yīng)性（PRI）＜16%。一項(xiàng)前瞻性研究[8]納入55例接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，隨機(jī)分為普拉格雷組（60 mg qd負(fù)荷量/10 mg qd維持量）和替格瑞洛組（180 mg bid負(fù)荷量/90 mg bid維持量），隨訪5天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受治療后2 h，替格瑞洛組46.2%、普拉格雷組34.6%出現(xiàn)血小板低反應(yīng)，證實(shí)替格瑞洛與普拉格雷在ACS患者中存在起效延遲及個(gè)體間差異。RAPID研究[9]納入癥狀發(fā)作12 h內(nèi)的STEMI患者，行直接PCI前隨機(jī)給予普拉格雷或替格瑞洛負(fù)荷量，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛或普拉格雷負(fù)荷量后2 h僅半數(shù)STEMI患者達(dá)有效血小板抑制，應(yīng)用替格瑞洛的患者達(dá)到P2Y12反應(yīng)單位（PRU）＜240的平均時(shí)間為（5±4）h ，而應(yīng)用普拉格雷的患者為（3±2）h。

亦有研究提示患者對(duì)于兩種新型P2Y12受體拮抗劑的反應(yīng)性有所差別。在ACS患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究[10]納入44例PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療存在HPR者（VerifyNow法PRU≥235），隨機(jī)分為兩組，一組先換藥為替格瑞洛，15 d后改為普拉格雷，另一組反之；隨訪后發(fā)現(xiàn)替格瑞洛治療的血小板反應(yīng)性顯著低于普拉格雷（PRU 32.1 vs 111.4，P＜0.001）。類似的結(jié)論在合并糖尿病的ACS患者中同樣得到了證實(shí)。PLATO亞組分析的最新研究提示，替格瑞洛的血漿濃度及藥效與某些基因（SLCO1B1、UGT2B7、CYP3A4）也有相關(guān)性[11]。

3 血小板功能與臨床事件及治療決策

3.1氯吡格雷血小板反應(yīng)性的臨床相關(guān)性

迄今已有多項(xiàng)大型注冊(cè)臨床試驗(yàn)探究血小板反應(yīng)多樣性與臨床事件及治療策略的關(guān)系。MEA研究[12]納入1 608例接受PCI的患者，術(shù)前給予600 mg負(fù)荷量氯吡格雷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板高反應(yīng)性組支架血栓發(fā)生率顯著增加（P＜0.0001）。大型隨機(jī)對(duì)照GRAVITAS研究[13]納入5 429例PCI前使用氯吡格雷的冠心病患者，將HPR患者隨機(jī)分為大劑量（負(fù)荷量600 mg，150 mg維持6個(gè)月）和標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組（負(fù)荷量300 mg，75 mg維持6個(gè)月）。結(jié)果顯示，兩組主要有效性終點(diǎn)無(wú)顯著差異，出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。TRIGGER-PCI研究[14]對(duì)穩(wěn)定性冠心病成功接受PCI的患者中423例高血小板活性的隨機(jī)分為繼續(xù)氯吡格雷組和更換為普拉格雷治療組，計(jì)劃觀察6個(gè)月后主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。由于事件發(fā)生率過(guò)低，試驗(yàn)提前終止。結(jié)果表明，多數(shù)接受PCI的患者，盡管存在血小板活性對(duì)藥物反應(yīng)的差異，但常規(guī)篩查血小板功能并選擇不同藥物不能轉(zhuǎn)化為臨床獲益。ADAPTDES研究[15]前瞻性入選8 582例接受藥物洗脫支架（DES）的患者，隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACS患者對(duì)雙聯(lián)抗血小板藥物低反應(yīng)性與支架血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，但在非ACS 患者中這種相關(guān)性并未得到證實(shí)。ARCTIC研究[16]將2 440例患者隨機(jī)分為調(diào)控治療組或常規(guī)治療組，采用VerifyNow法監(jiān)測(cè)，調(diào)控治療組根據(jù)血小板活性調(diào)整藥物或劑量。隨訪1年后兩組間MACE、支架血栓與再次血運(yùn)重建事件發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示對(duì)PCI患者檢測(cè)血小板功能并根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療的策略并不能改善患者的臨床結(jié)局。

盡管東亞人發(fā)生血小板高反應(yīng)性的比例高于高加索人種，但是有前瞻性的注冊(cè)研究顯示東亞人PCI 術(shù)后接受氯吡格雷治療發(fā)生缺血事件的比例和高加索人類似，甚至更低；與此同時(shí)術(shù)后出血事件的發(fā)生率則高于白種人[17]。日本一項(xiàng)研究納入184例DES置入術(shù)后患者，隨訪16個(gè)月發(fā)現(xiàn)血小板高反應(yīng)性患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，MACE發(fā)生率與其他兩組無(wú)顯著差異[18]?！皷|亞悖論”產(chǎn)生的機(jī)制可能是因?yàn)闁|亞人群本身的促凝性較西方人低，使得氯吡格雷相關(guān)血小板反應(yīng)性的升高被內(nèi)在促凝活性的降低所抵消。

3.2新型P2Y12受體拮抗劑血小板反應(yīng)性的臨床相關(guān)性

有研究提示接受普拉格雷治療的ACS患者中血小板功能檢測(cè)與臨床預(yù)后相關(guān)[19]：301例接受PCI的ACS患者給予普拉格雷負(fù)荷量抗血小板治療，隨訪1年觀察血栓及出血事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)性與缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)，預(yù)測(cè)血栓、出血事件的PRI值分別為53.5%和16%。

180例來(lái)自PEGASUS-TIMI研究患者，接受4周以上的替格瑞洛低劑量組（60 mg bid）和高劑量組（90 mg bid），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種劑量組患者血小板反應(yīng)性無(wú)顯著差異，由此得出結(jié)論，低劑量替格瑞洛與高劑量治療的血小板抑制效果相近[20]。SWAP-3研究提示接受維持劑量雙抗治療患者，普拉格雷改為替格瑞洛治療并無(wú)藥物疊加效應(yīng)。與氯吡格雷相似的，新型P2Y12受體拮抗劑同樣存在“東亞悖論”，即東亞患者對(duì)于藥物的反應(yīng)性與歐美患者不同。日本的PHILO研究、韓國(guó)的KAMIR-NIH研究提示接受介入治療的ACS患者，給予替格瑞洛與氯吡格雷相比缺血事件獲益相近，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3.3血小板反應(yīng)性與出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

總結(jié)迄今為止的相關(guān)研究，觀察性臨床試驗(yàn)多數(shù)得到血小板低反應(yīng)性與臨床出血風(fēng)險(xiǎn)有一定相關(guān)性，而在大型注冊(cè)研究及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中卻并未得到明確的相關(guān)性結(jié)論。目前尚缺乏關(guān)于新型P2Y12受體拮抗劑血小板活性與臨床出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的試驗(yàn)證據(jù)。

3.4血小板功能檢測(cè)與臨床決策

TRANSLATE-POPS研究是一項(xiàng)針對(duì)接受急診PCI的ACS患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，醫(yī)生可以自行根據(jù)免費(fèi)的血小板功能檢測(cè)結(jié)果決定抗血小板治療方案。結(jié)果證實(shí)真實(shí)世界中血小板功能檢測(cè)結(jié)果的使用率并不高，臨床醫(yī)生相應(yīng)的改變抗血小板治療藥物對(duì)臨床結(jié)局無(wú)明顯影響。

4 指南及共識(shí)推薦

歐美國(guó)家都曾先后發(fā)布過(guò)專家共識(shí)，對(duì)于血小板功能檢測(cè)的臨床應(yīng)用給予指導(dǎo)。2014年歐洲《PCI術(shù)后患者中進(jìn)行血小板功能檢測(cè)的專家共識(shí)》[1]中對(duì)于PCI術(shù)后患者檢查的適應(yīng)證做出了如下規(guī)定：不推薦穩(wěn)定性冠心病、中高危ACS及接受長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者進(jìn)行血小板檢測(cè)（證據(jù)等級(jí)：A-B）。在某些ACS患者，如血栓高危，對(duì)氯吡格雷反應(yīng)欠佳，可依據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果換為替格瑞洛或普拉格雷（證據(jù)等級(jí)：C）；而出血高危的患者，若未檢測(cè)出血小板高反應(yīng)性，可繼續(xù)氯吡格雷治療（證據(jù)等級(jí)：C）。關(guān)于檢查的時(shí)間選擇則作出了下述推薦：首次檢測(cè)應(yīng)在患者住院期間，最好為給予氯吡格雷負(fù)荷量6～24 h之內(nèi)；由于血小板活性可能出現(xiàn)波動(dòng)，故在維持量治療期間亦需進(jìn)行檢測(cè)；為避免假陰性結(jié)果，應(yīng)在患者中止依替巴肽或替羅非班至少24 h、停用阿哌沙班1周以上后進(jìn)行檢測(cè)（證據(jù)等級(jí)：B-C）。同時(shí)推薦的血小板功能檢測(cè)方法及相應(yīng)的HPR界值為：VerifyNow法： PRU=208，VASP法：PRI=50%（證據(jù)等級(jí)：B）。在臨床治療方案方面給出了下述4條建議：ACS患者應(yīng)用氯吡格雷若存在血小板高反應(yīng)性，應(yīng)改為新型P2Y12受體拮抗劑；ACS患者若存在血小板高反應(yīng)性，不推薦增加氯吡格雷劑量；PCI術(shù)后接受長(zhǎng)期抗凝患者，即使存在血小板高反應(yīng)性也不推薦增加氯吡格雷劑量或改為新型藥；不推薦根據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果增加阿司匹林用量（證據(jù)等級(jí)：B-C）。

2013年美國(guó)《冠心病患者監(jiān)測(cè)血小板ADP活性相關(guān)定義及出血、缺血風(fēng)險(xiǎn)專家共識(shí)》[21]中總結(jié)既往臨床證據(jù)，對(duì)于抗血小板藥物的血小板活性“治療窗”進(jìn)行了推薦：出血高危——VerifyNow法 PRU＜85；VASP法 PRI＜16%；MEA法 AU＜19；TEG ADP誘導(dǎo)的血小板-纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（MAADP）＜31 mm；缺血高?！猇erifyNow法 PRU＞208；VASP法 PRI＞50%；MEA法AU＞46；TEG MAADP ＞47 mm。臨床醫(yī)生在分析血小板活性檢查結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)全面考慮PCI術(shù)后患者的臨床情況（是否為ACS、高齡、合并糖尿病、腎功能不全等，PCI術(shù)后時(shí)間）。由于PCI術(shù)后早期（即30～60 d）血小板活性與臨床事件相關(guān)性更顯著，故推薦此期間進(jìn)行血小板功能檢測(cè)。在某些高危患者如ACS、既往支架血栓中可以進(jìn)行檢測(cè)，合并左心功能不全、冠脈復(fù)雜病變、超重/肥胖高及糖尿病等高危因素者亦可考慮做血小板功能檢查。血小板功能檢測(cè)對(duì)于臨床決策的意義有多大，還有待今后更多的大型臨床試驗(yàn)證實(shí)。

《2016年美國(guó)冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療指南更新意見(jiàn)》指出，迄今并無(wú)來(lái)自隨機(jī)對(duì)照臨床研究的證據(jù)提示血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)P2Y12受體拮抗劑使用可以改善臨床預(yù)后。因而不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)[22]。

5 結(jié)語(yǔ)

目前已有關(guān)于PCI患者中進(jìn)行血小板功能檢測(cè)的臨床研究大多提示血小板反應(yīng)性與臨床缺血事件具有一定的相關(guān)性，與出血事件的相關(guān)性尚未得到一致性的結(jié)論。根據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床決策（如強(qiáng)化抗血小板治療）的有效性，在不同的臨床試驗(yàn)中亦得到了不同的結(jié)論。故現(xiàn)有共識(shí)并未對(duì)PCI患者常規(guī)血小板功能檢測(cè)進(jìn)行推薦。筆者認(rèn)為可能有如下兩方面原因，造成研究結(jié)果的不同甚至矛盾：（1） 既往大型臨床注冊(cè)研究得到中性及陰性結(jié)果可能部分原因在于納入低-中-高危不同類型的ACS患者，可能將高?；颊咧袧撛诘呐R床相關(guān)性效果掩蓋；（2）體外血小板功能檢測(cè)手段畢竟難以完全模擬體內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的血栓形成/降解過(guò)程，故而可能其對(duì)于臨床事件的預(yù)測(cè)及臨床實(shí)踐的指導(dǎo)作用會(huì)受到相應(yīng)影響。臨床醫(yī)生對(duì)于血小板功能檢查結(jié)果的解讀，應(yīng)當(dāng)充分考慮到患者的臨床情況，綜合評(píng)判血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)，而并非盲目依賴實(shí)驗(yàn)室檢查的數(shù)值。個(gè)體化的抗血小板治療仍有待更多的探索。

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2016-05-17）

（編輯：許菁）

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助（ZYLX201303）；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助（2013-2014年度）；北京市醫(yī)院管理局“登峰”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助（DFL20150601）

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、北京市心肺血管疾病研究所

吳思婧 博士 研究生 主要從事介入心臟病學(xué)研究 Email：wusijing0930@163.com 通訊作者：周玉杰 Email：azzyj12@163.com

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1000-3614（2016）12-1245-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.022