李琦綜述, 鄭哲審校

心臟外科術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)

李琦綜述, 鄭哲審校

心臟外科術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)是心臟外科圍術(shù)期常見(jiàn)的并發(fā)癥，可顯著增加心臟外科術(shù)后患者的心血管事件的發(fā)生率。今年來(lái)大量研究聚焦于術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防手段、預(yù)測(cè)因子及治療方式等領(lǐng)域。本文將根據(jù)本領(lǐng)域最新研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)及評(píng)述。

綜述;心臟外科手術(shù);心房顫動(dòng)

心臟外科術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)（POAF）是心臟外科圍術(shù)期常見(jiàn)的并發(fā)癥，35%～50%的患者POAF通常發(fā)生在術(shù)后第2至第5天[1-3]。術(shù)后心房顫動(dòng)可引起血流動(dòng)力學(xué)惡化，增加卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)住院時(shí)間且明顯增加患者的護(hù)理費(fèi)用[1]。隨著POAF的進(jìn)展，患者死亡率、住院治療費(fèi)用及再次入院治療率均顯著提高，近年來(lái)為了減少POAF的發(fā)生并降低其帶來(lái)的不良后果，大量研究聚焦于是否可在心臟外科手術(shù)前使用預(yù)防性藥物降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率[4]。本文將圍繞心臟外科手術(shù)后POAF的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防手段、預(yù)測(cè)因子及治療方式進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的評(píng)述。

1 POAF發(fā)生機(jī)制

1.1心房擴(kuò)大

心房擴(kuò)大是房顫形成的重要因素，并且經(jīng)常繼發(fā)于其他結(jié)構(gòu)性心臟病，包括高血壓、心肌缺血及瓣膜病變[5,6]。這些基礎(chǔ)病變對(duì)于心房的長(zhǎng)期牽拉可導(dǎo)致左心房肌肥大、纖維化及改變心房肌蛋白分布等不良結(jié)果[7,8]。這些不良結(jié)果造成的心房解剖結(jié)構(gòu)異常可能會(huì)改變心臟興奮在心房組織中的異常傳導(dǎo)，從而出現(xiàn)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)P波形態(tài)及傳導(dǎo)發(fā)生改變。

相對(duì)于心房的慢性牽拉，急性心房擴(kuò)張也可以導(dǎo)致心房電生理學(xué)的改變，且更易發(fā)生心房顫動(dòng)。雖然急性和慢性心房擴(kuò)張不是導(dǎo)致POAF的最終原因，但是由此產(chǎn)生的電生理傳導(dǎo)變化促進(jìn)了心臟外科術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生，并助長(zhǎng)心房顫動(dòng)心率的持續(xù)。1.2炎性反應(yīng)

POAF與炎性反應(yīng)之間存在著緊密的聯(lián)系[9]。POAF患者循環(huán)系統(tǒng)中如白細(xì)胞介素-6及C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性反應(yīng)標(biāo)記物水平升高。此外，大多數(shù)患者在心臟外科手術(shù)后72 h內(nèi)發(fā)生POAF，這與術(shù)后CRP水平變化的峰值區(qū)間剛好吻合[10,11]。除了系統(tǒng)性炎性反應(yīng)以外，心臟局部炎性反應(yīng)，如心包炎等，也經(jīng)?？梢詫?dǎo)致POAF的發(fā)生。通過(guò)抗炎性反應(yīng)治療減輕外科術(shù)后系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和心臟局部炎性反應(yīng)以達(dá)到預(yù)防POAF的效果是目前研究的熱點(diǎn)之一。

雖然一些最新的證據(jù)表明，由心臟手術(shù)及體外循環(huán)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)可能在術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用[12]，但相關(guān)機(jī)制尚不清楚。體外循環(huán)后的心臟再灌注損傷可引起血漿中炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的長(zhǎng)時(shí)間增加。一項(xiàng)以低風(fēng)險(xiǎn)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者作為研究對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與體外循環(huán)下心臟冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)相比，非停跳心臟冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)顯著降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率[2]。

1.3氧化應(yīng)激

活性氧是已知的能夠影響心臟電生理和收縮功能的超氧化物，由其介導(dǎo)的損傷可導(dǎo)致心房肌的收縮減弱，改變肌纖維的活力[13]，并縮短心房的有效不應(yīng)期[14]，從而增加心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。

心肌氧化應(yīng)激與心房顫動(dòng)之間的因果關(guān)系首先由Carnes等[14]提出，他們發(fā)現(xiàn)，使用大劑量維生素C可以預(yù)防心肌氧化損傷和由于長(zhǎng)期的心房快速起搏造成的心房有效不應(yīng)期縮短[5，16]，并可減少POAF的發(fā)生。然而，一個(gè)較大規(guī)模的臨床對(duì)照試驗(yàn)提示，患者不能通過(guò)使用維生素C來(lái)預(yù)防術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。造成與抗氧化維生素相關(guān)的大型研究結(jié)果大多令人失望的原因尚不完全清楚[17]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，由于肌細(xì)胞具有高活性和活性氧半衰期短的特性，并且肌細(xì)胞可能參與活性氧在亞細(xì)胞水平表達(dá)[18]。在這種情況下，針對(duì)特定的過(guò)氧化物進(jìn)行干預(yù)比系統(tǒng)性的抗氧化治療效果更好。根據(jù)這一假說(shuō)，最近報(bào)道的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）是人體心房肌中活性氧的主要來(lái)源，它是行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而非血漿中的氧化脂質(zhì)及蛋白質(zhì)[19]。

2 術(shù)后心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)

2.1 超聲心動(dòng)圖預(yù)測(cè)POAF

已有研究發(fā)現(xiàn)了很多可通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)定的POAF預(yù)測(cè)因子，包括心房容積及功能、心房充盈參數(shù)以及心室舒張和收縮功能。既往的很多研究表明左心房功能障礙及左心室舒張功能障礙是POAF發(fā)生的高危因素。

隨著超聲心動(dòng)圖檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，例如3D成像及組織多普勒技術(shù)的出現(xiàn)，利用超聲技術(shù)進(jìn)行左心房病理生理學(xué)檢查的結(jié)果將可能會(huì)更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)POAF的發(fā)生。隨著更多此類(lèi)研究更注重于與心臟麻醉科及術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房的學(xué)科交叉，加之超聲心動(dòng)圖技術(shù)的不斷更新，將很有可能做出更準(zhǔn)確的POAF多變量預(yù)測(cè)模型。

2.2生化標(biāo)記物預(yù)測(cè)POAF

前文已經(jīng)提到，心房NADPH氧化酶的活性是冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建患者術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，而非血漿中蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化標(biāo)記物[19]。此外，在行心臟手術(shù)前后測(cè)定的系統(tǒng)性氧化標(biāo)記物水平與心房NADPH氧化酶活性無(wú)關(guān)[19]，提示系統(tǒng)性氧化標(biāo)記物不是準(zhǔn)確的心房肌氧化還原狀態(tài)指標(biāo)，因此也不是評(píng)判抗氧化劑在組織水平效果的準(zhǔn)確替代測(cè)定指標(biāo)。

與此相反，最近報(bào)道在接受非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的患者中，術(shù)前可溶性CD40配體（sCD40L）水平與術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的相關(guān)性。有趣的是，與住院期間心房顫動(dòng)發(fā)生相關(guān)的sCD40L并不依賴(lài)于系統(tǒng)的內(nèi)皮功能、系統(tǒng)的炎癥標(biāo)記物（如CRP等）、血管的氧化還原狀態(tài)或臨床狀況。并且，sCD40L水平與心房顫動(dòng)發(fā)生的病理生理及心房顫動(dòng)患者發(fā)生的血栓并發(fā)癥有關(guān)。sCD40L也可通過(guò)誘導(dǎo)心肌氧化應(yīng)激和炎癥信號(hào)，對(duì)炎癥轉(zhuǎn)錄途徑進(jìn)行調(diào)控，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生。

2.3風(fēng)險(xiǎn)分層

風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)已被證實(shí)可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)POAF發(fā)生的準(zhǔn)確性。雖然目前有很多心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)模型，但尚無(wú)一種風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)可以成為POAF預(yù)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。并且，這些風(fēng)險(xiǎn)模型多為預(yù)測(cè)POAF的發(fā)生而設(shè)計(jì)的，但對(duì)于那些可能因?yàn)镻OAF的發(fā)生而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者并不適用。此外，為了可以為提高預(yù)防性治療策略提供指南，尚需要大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證目前這些POAF預(yù)測(cè)模型。

3 術(shù)后心房顫動(dòng)的防治策略

3.1血清電解質(zhì)管理

由于外科術(shù)后容量管理及體外循環(huán)的使用，電解質(zhì)異常在圍術(shù)期非常常見(jiàn)。血清電解質(zhì)濃度直接關(guān)系到心肌細(xì)胞去極化、心房自律性及傳導(dǎo)性[3]。術(shù)前低血鉀，尤其是血清鉀濃度低于3.9 mmol/L將使POAF的發(fā)生率顯著增高。補(bǔ)鉀治療對(duì)于成人心臟外科手術(shù)患者是低成本且低風(fēng)險(xiǎn)的。由于胰島素可促進(jìn)鉀的出胞作用，對(duì)于術(shù)前需要進(jìn)行嚴(yán)格血糖管理的患者，達(dá)到足夠的血清鉀標(biāo)準(zhǔn)可能更加困難。

鎂濃度降低也可導(dǎo)致POAF的發(fā)生率升高，低鎂血癥可能會(huì)導(dǎo)致臨床補(bǔ)鉀治療的失敗，而經(jīng)驗(yàn)性的補(bǔ)鎂治療可能會(huì)降低心律失常的發(fā)生率。由于圍術(shù)期電解質(zhì)紊亂在成人心臟外科手術(shù)中存在普遍性，對(duì)圍術(shù)期電解質(zhì)進(jìn)行常規(guī)的監(jiān)測(cè)并使其維持在正常的生理水平是至關(guān)重要的[20]。

3.2術(shù)前心率控制

已有大量藥理學(xué)研究表明使用β受體阻滯劑可降低POAF的發(fā)生率。2006年一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析研究（n=4 452）評(píng)價(jià)了受體阻滯劑對(duì)于預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)生的作用[21]，該研究中指出對(duì)于術(shù)前持續(xù)使用β受體阻滯的患者其心房顫動(dòng)發(fā)生率顯著降低。另一項(xiàng)薈萃研究（n=5 402）中對(duì)比了多種受體阻滯劑對(duì)于降低心房顫動(dòng)發(fā)生率的作用，其結(jié)果表明,使用β受體阻滯劑可明顯降低心房顫動(dòng)的發(fā)生率（P＜0.00001）[22]?；谌绱藦?qiáng)有力的證據(jù)，北美冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)指南中建議至少于手術(shù)前24 h開(kāi)始使用β受體阻滯劑，并在無(wú)禁忌癥的情況下于術(shù)后盡早恢復(fù)使用[23]。

胺碘酮是臨床常用的心房顫動(dòng)治療用藥，可顯著降低心房顫動(dòng)的發(fā)生率[22]。由于目前研究對(duì)于胺碘酮給藥時(shí)間存在明顯差異，術(shù)前或術(shù)后開(kāi)始預(yù)防性使用胺碘酮的效果是否存在差異仍然不確定。由于胺碘酮可能造成的心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)，并可能對(duì)肺、肝臟及甲狀腺存在毒性反應(yīng)，2011年北美冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)指南中把胺碘酮作為對(duì)于存在β受體阻滯劑禁忌癥患者預(yù)防心房顫動(dòng)的二線用藥（IIa）[23]。

3.3抗炎性反應(yīng)治療

由于炎性反應(yīng)可能會(huì)增加POAF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低圍術(shù)期炎性反應(yīng)可能會(huì)減少POAF的發(fā)生率[24]。類(lèi)固醇類(lèi)藥物在一項(xiàng)薈萃分析中（n=3 323）被指出可顯著降低心臟外科手術(shù)后POAF的發(fā)生率（P＜0.001）[25]。但由于存在導(dǎo)致血糖升高或感染的風(fēng)險(xiǎn)[25]，對(duì)于在心臟外科術(shù)后應(yīng)用類(lèi)固醇類(lèi)藥物是否安全的爭(zhēng)論仍然存在。但也有研究表達(dá)了相反的觀點(diǎn)，在最近進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松并不能降低POAF的發(fā)生率（P=0.14）[26]，并且不能降低復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，如死亡、心肌梗死、卒中、腎功能衰竭或呼吸衰竭（P=0.07）。根據(jù)目前的研究結(jié)果，現(xiàn)行指南中并沒(méi)有推薦類(lèi)固醇類(lèi)藥物作為POAF的預(yù)防性藥物[23]。

非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDS）可通過(guò)抑制環(huán)氧化物酶（COX）的作用降低炎性反應(yīng)[27]。Cheruku等[28]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，術(shù)后應(yīng)用NSAIDS可顯著降低POAF的發(fā)生率（9.8% vs 28.6%，P=0.017）。與此相反，Horbach等[29]在研究中指出術(shù)后應(yīng)用NSAIDS并不能降低POAF的發(fā)生率，而且存在增加腎功能衰竭發(fā)生率的傾向（7.3% vs 1.3%，P=0.06）。因此，由于可能出現(xiàn)的諸如出血、腎功能衰竭，尤其是其可能導(dǎo)致COX-2抑制而促使心肌梗死的發(fā)生，嚴(yán)重的限制了NSAIDS在心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用。

3.4抗氧化治療

以往有研究表明他汀類(lèi)藥物具有快速抗氧化作用，并且短期使用他汀類(lèi)藥物可預(yù)防由心房顫動(dòng)誘導(dǎo)的電生理重構(gòu)，并降低POAF發(fā)生率[30]。有證據(jù)表明，術(shù)前或圍術(shù)期使用他汀類(lèi)藥物可降低接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或大血管手術(shù)患者術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并提高患者預(yù)后（使圍術(shù)期發(fā)生心肌梗死或死亡降低50%～70%）[31-34]。雖然這些研究結(jié)果符合他汀類(lèi)藥物快速、合理、非脂質(zhì)依賴(lài)的抗心律失常作用，但它們都存在明顯的局限性（如單中心、研究樣本少，缺少心電監(jiān)測(cè)等），而且它們只入選了他汀類(lèi)藥物初治患者。由于這些原因，在心房顫動(dòng)治療的最新指南中并未提出他汀類(lèi)藥物可預(yù)防術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。

此外，最新發(fā)表新英格蘭雜志的由阜外醫(yī)院與牛津大學(xué)合作完成的一項(xiàng)大型雙盲隨機(jī)對(duì)照研究（STICS研究）[35]。根據(jù)研究期間，1 874例患者術(shù)后5天連續(xù)24 h心電監(jiān)測(cè)結(jié)果（Holter），顯示瑞舒伐他汀并不能降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率（P=0.27）。根據(jù)患者術(shù)后肌鈣蛋白水平的檢測(cè)結(jié)果，顯示瑞舒伐他汀并不能有效減少術(shù)后心肌損傷的發(fā)生（P=0.80）。且并不能顯著減少患者其他嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，及重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時(shí)間和住院時(shí)間。該研究在對(duì)術(shù)后血漿肌酐水平的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞舒伐他汀可顯著提高術(shù)后48 h后至術(shù)后5天期間血漿肌酐水平，急性腎損傷的發(fā)生率在使用瑞舒伐他汀的患者中顯著增高（P=0.0047）。由于該研究無(wú)論樣本量或術(shù)后檢測(cè)方法均為同類(lèi)研究之最，其研究目的是為指南的建立提供決定性實(shí)驗(yàn)證據(jù)。該試驗(yàn)中他汀類(lèi)藥物不僅不能減少術(shù)后心房顫動(dòng)及其他并發(fā)癥的發(fā)生，亦不能節(jié)省醫(yī)療成本，甚至與患者術(shù)后腎功能損傷存在密切關(guān)系。這些結(jié)論與現(xiàn)行指南中的差異，可能會(huì)對(duì)今后臨床他汀類(lèi)藥物的使用提供新的使用建議。

4 展望

心臟外科術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)作為一種心臟外科術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)其發(fā)生及調(diào)節(jié)機(jī)制的充分了解是制定臨床圍術(shù)期防治策略的重要基礎(chǔ)。通過(guò)建立一個(gè)精確地風(fēng)險(xiǎn)分層模型鑒別高風(fēng)險(xiǎn)患者，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)靶向治療來(lái)預(yù)防POAF的發(fā)生仍是目前重要的研究方向。雖然如β受體阻滯劑等一些預(yù)防性手段的有效性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同并已列入現(xiàn)行臨床治療指南，但諸如他汀類(lèi)藥物等許多新的治療策略的安全性和有效性仍然需要大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。對(duì)于制定可有效降低POAF患者臨床不良心血管事件的治療策略，需要進(jìn)一步細(xì)化對(duì)于不同發(fā)病機(jī)制及介質(zhì)進(jìn)行的多因素研究，此類(lèi)研究結(jié)果將為最終治療策略的制定提供幫助。

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2016-08-25）

（編輯：常文靜）

100037 北京市， 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 成人心臟外科中心

李琦 碩士研究生 研究方向?yàn)樾难芡饪茖W(xué)和圍術(shù)期監(jiān)護(hù)的臨床 Email： fuwai349@126.com 通訊作者：鄭哲 Email： zhengzhe@fuwai.com

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