農京國，田進文，彭亮，黃亞，劉謨焓，孫婷，申文彬，湯喆，劉麗鳳，趙宇，劉慶艷，白靜，王禹

冠心病研究

冠狀動脈內逆向精確溶栓術在急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中應用的研究

農京國，田進文*，彭亮，黃亞，劉謨焓，孫婷，申文彬，湯喆，劉麗鳳，趙宇，劉慶艷，白靜，王禹

目的：通過與血栓抽吸術對比，探討冠狀動脈內逆向精確溶栓術在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術中應用的安全性和有效性。

心肌梗死；血管成形術，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈；血栓溶解療法

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1160.)

研究表明,直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期再灌注治療最有效的治療方式[1]。但是，直接PCI術無復流的發(fā)生率高達10%～30%[2]，而無復流的發(fā)生可使患者住院死亡率和心肌梗死再發(fā)生率增加5～10倍，遠期死亡率提高1倍[3,4]。無復流的發(fā)生機制目前尚未闡明，有研究認為血栓脫落導致微循環(huán)栓塞是主要原因之一[5]。血栓抽吸術是目前處理血栓病變的主要方法，研究顯示其可以減少無復流的發(fā)生并能改善患者預后[6-8]，但近幾年的INFUSE-AMI、TASTE和TOTAL等臨床試驗卻得出不一致的結果[9-11]。因此，如何處理高血栓負荷病變的問題一直困擾著介入醫(yī)生。本研究擬在與血栓抽吸術比較，探討新型處理血栓方法—冠狀動脈內逆向精確溶栓術在急性STEMI患者行直接PCI術中應用的安全性、有效性。

1 資料與方法

對象：（1）本研究為單中心的前瞻性隨機對照研究，獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準[審批號：倫審科研第（S2014-032-01）號]。（2）連續(xù)入選2014-01至2015-12在我院心臟介入中心診斷急性STEMI并行直接PCI治療的患者123例，隨機將患者分為冠狀動脈內逆向精確溶栓術組（逆向溶栓組，n=60）及血栓抽吸術組（血栓抽吸組，n=63），其中血栓抽吸組3例患者因未能完成血栓抽吸術而被剔除出組，最終60例患者入組。（3）納入標準：①急性STEMI診斷符合2013年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）STEMI管理指南的診斷標準[12]，且發(fā)病時間≤12 h；②急診冠狀動脈造影證實至少一支主要冠狀動脈為急性完全閉塞，靶血管直徑≥2.5 mm，且經(jīng)硝酸甘油處理排除痙攣所致的急性閉塞；③患者簽署知情同意書。（4）排除標準：①左主干急性閉塞；②存在絕對及相對溶栓禁忌癥[12]。（5）剔除標準：不能完成冠狀動脈內逆向精確溶栓術或血栓抽吸術者。（6）有入選患者術前均常規(guī)予頓服拜阿司匹林300 mg和硫酸氫氯吡格雷600 mg（大于75歲患者服用300 mg）或替格瑞洛180 mg，術中給予普通肝素100 U/kg, 手術時間超過2 h者根據(jù)活化凝血時間結果適當補充。

方法：（1）一般資料：由獨立于本研究的兩位醫(yī)師采集。記錄患者入院一般情況及術前第一份12導聯(lián)心電圖，術中冠狀動脈病變特點、門診到第一次球囊擴張時間（D2B）、再灌注心律失常、冠狀動脈內逆向精確溶栓及血栓抽吸術前后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級、支架置入術后TIMI血流分級等。住院期間記錄患者術后60～90 min內12導聯(lián)心電圖ST段回落情況、超聲心動圖測得的左心室射血分數(shù)（LVEF）及住院期間主要不良心血管事件（MACE）、腦卒中、TIMI出血[13]等。（2）直接PCI的輔助治療：①冠狀動脈內逆向精確溶栓術[14]：取尿激酶10萬單位、生理鹽水15 ml及造影劑5 ml混合，用20 ml注射器抽取備好。導引導絲通過靶病變后，沿導絲將微導管送至閉塞端以遠約1～2 cm,撤出導絲，連接配好尿激酶的注射器，經(jīng)微導管緩慢推注尿激酶并逐步后撤，同時經(jīng)指引導管注射造影劑觀察血栓溶解及血流恢復情況，直至微導管頭端離開閉塞部近端，之后進行常規(guī)支架置入術。根據(jù)造影結果決定尿激酶具體用量，原則上不超過10萬單位，溶栓總時間不超過10 min。②血栓抽吸術：連接好血栓抽吸器，導引導絲通過靶病變后，沿導絲反復進行血栓抽吸 3～5次，之后進行常規(guī)支架置入術。

主要觀察內容：（1）主要終點為直接PCI術后無復流發(fā)生率及術后60～90 min內心電圖ST段回落≥50%的比例；（2）次要終點為住院天數(shù)、再灌注心律失常及住院期間LVEF及MACE發(fā)生率；（3）主要安全終點為住院期間腦卒中發(fā)生率（包括缺血性卒中及出血性卒中）、TIMI出血發(fā)生率。

冠狀動脈造影資料分析及本研究相關定義： 由兩位獨立于本研究的有經(jīng)驗的心臟介入醫(yī)師仔細閱讀手術光盤后確定。無復流現(xiàn)象指血管造影顯示TIMI血流低于3級，但沒有遠端動脈阻塞的證據(jù)[15]。再灌注心律失常指開通罪犯血管后，冠狀動脈得到再灌注時驟然出現(xiàn)明顯增多的、一過性的心律失常[16]，包括心室顫動、室性心動過速、室性早搏、傳導阻滯、竇性心動過緩等。MACE包括心原性死亡、非心原性死亡、非致死性再發(fā)心肌梗死、靶病變/靶血管再次血管重建、嚴重心力衰竭，其中嚴重心力衰竭定義為Killip心力衰竭分級≥Ⅲ級。TIMI出血[13]指達到以下的（1）或（2）： （1）TIMI大出血：顱內出血或臨床明顯的出血征象，伴血紅蛋白下降＞50 g/L（或血細胞比容下降＞15%）；（2）TIMI小出血：臨床明顯的出血征象，伴隨血紅蛋白下降30～50 g/L（或血細胞比容下降9%～15%），但未達到大出血的標準；（3）臨床上無出血事件達到大出血或小出血診斷的標準。

統(tǒng)計學處理：數(shù)據(jù)應用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料數(shù)據(jù)以表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者臨床基線資料及冠狀動脈造影結果（表1）：兩組臨床基線資料及冠狀動脈造影結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組術中參數(shù)比較（表2）：逆向溶栓組溶栓時間平均（7.7±1.8）min，使用尿激酶量平均（8.4±2.7）萬單位。血栓抽吸組抽出肉眼血栓的比率為66.7 %，余未抽出明確血栓物質。逆向溶栓組完成冠狀動脈內逆向精確溶栓術后TIMI 3級的比例與血栓抽吸組完成血栓抽吸術后TIMI 3級的比例相似，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但逆向溶栓組支架置入術后TIMI3級比例顯著高于血栓抽吸組（98.3 % vs 85.0 %，P=0.008），差異有統(tǒng)計學意義。逆向溶栓組與血栓抽吸組術中用藥、使用除顫儀、主動脈球囊反搏術（IABP）、臨時起搏器、預擴、置入支架比例、置入支架數(shù)及D2B時間等方面均相似，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組主要觀察參數(shù)比較（表3）：逆向溶栓組PCI術后無復流發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組（1.7% vs 15.0%，P=0.008），心電圖ST段回落≥50%比例及LVEF顯著高于血栓抽吸組 [65.0 % vs 45.0 %，P=0.028；（50.7±8.6）% vs（46.7±8.3）%，P=0.011]，差異均具有統(tǒng)計學意義。逆向溶栓組再灌注心律失常發(fā)生率、住院天數(shù)及住院期間MACE發(fā)生率均低于血栓抽吸組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者住院期間均未發(fā)生腦卒中及TIMI出血。

3 討論

冠狀動脈內精確逆向溶栓術是本研究人員為克服直接PCI術中無復流的發(fā)生而設計的方法，之前國內外均少見報道。其特點是經(jīng)微導管在血栓尾部開始注射尿激酶，以期形成逆血流方向（從血栓尾部至頭部）精確溶解血栓的過程。傳統(tǒng)冠狀動脈內溶栓術是經(jīng)指引導管向冠狀動脈內注射溶栓劑而達到順血流方向溶解血栓的正向溶栓方式，由于近年來直接PCI術靶血管開通率更高且有效縮短D2B時間，其在臨床中的應用越來越少，只被作為血栓抽吸術失敗時可選擇的輔助治療[17]。冠狀動脈內逆向精確溶栓是一種全新的治療理念，相比冠狀動脈內正向溶栓術具有如下特點：（1）溶栓劑能在血栓遠端可以形成較穩(wěn)定的高濃度狀態(tài)，溶栓效果更好；（2）逆向溶解血栓，可以有效避開正向血流沖擊，減少未完全溶解的松散紅色血栓流向血管遠端造成微循環(huán)栓塞；（3）溶栓劑用量小，本研究中開通閉塞血管所用尿激酶劑量僅為2～10萬單位，是常規(guī)靜脈溶栓使用量的1/15～1/75，溶栓安全性更有保障。

本研究顯示，逆向溶栓組術中無復流的發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組，術后60～90 min內ST段回落≥50%的比例及住院期間LVEF顯著高于血栓抽吸組，差異均具有統(tǒng)計學意義，提示冠狀動脈內逆向精確溶栓術在預防無復流發(fā)生及保護心功能方面起積極作用。本研究兩組患者在D2B時間、支架置入數(shù)、住院期間MACE、再灌注心律失常及住院天數(shù)等方面相比差異均無統(tǒng)計學意義，原因考慮與樣本量較小有關。逆向溶栓組的以上臨床獲益，考慮以下原因：（1）清除血栓更徹底，減少無復流的發(fā)生；（2）冠狀動脈內逆向精確溶栓是靠化學作用溶栓形成“逐步再灌注”的過程，取代了血栓抽吸術靠物理作用迅猛開通閉塞血管的“突然再灌注”過程，有效避免再灌注時缺血心肌細胞內環(huán)境的急劇變化，減少再灌注損傷的發(fā)生。

綜上所述，本研究顯示冠狀動脈內逆向精確溶栓術在急性STEMI患者直接PCI術中應用是一種安全、有效的輔助治療，可減少無復流的發(fā)生，改善患者心肌灌注并對心功能起保護作用，且未增加腦卒中及出血并發(fā)癥的發(fā)生。但本研究亦存在一定的局限性：樣本量較少、單中心研究、缺乏較客觀評估心肌梗死面積的指標，且尚未清楚患者的遠期臨床獲益。因此，冠狀內逆向精確溶栓術是否能真正改善患者預后仍需進行長期隨訪及更大規(guī)模的臨床研究進一步探索。

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Application of Precise Intracoronary Retrograde Thrombolysis During Primary PCI in Patients With Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction

NONG Jing-guo, TIAN Jin-wen, PENG Liang, HUANG Ya, LIU Mo-han, SUN Ting, SHEN Wen-bin, TANG Zhe, LIU Li-feng, ZHAO Yu, LIU Qing-yan, BAI Jing, WANG Yu.
Department of Cardiology, PLA General Hospital, Beijing (100853), China
Co-corresponding Authors: BAI Jing, Email: doctor_r16@163.comand WANG Yu, Email: wangyuheart@163.com

Objective: In comparison with thrombus aspiration, to study the safety and efcacy of precise intracoronary retrograde thrombolysis during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 123 consecutive patients with acute STEMI received primary PCI in our hospital from 2014-01 to 2015-12 were enrolled.The patients were randomly divided into 2 groups: RT group, the patients received precise intracoronary retrograde thrombolysis (RT), n=60 and TA group, the patients received thrombus aspiration (TA), n=63, among them, 3 patients with failed TA were excluded. Primary end points included occurrence rates of no-fow after PCI and ST-segment resolution (STR)≥50% at (60-90) min after PCI; primary safety end points included occurrence rates of in-hospital stroke and TIMI-hemorrhage events.Results:① Compared with TA group, RT group showed decreased no-fow rate after PCI (1.7% vs 15.0%), P=0.008 and increased rate of STR≥50% after PCI (65.0% vs 45.0%), P=0.028, improved LVEF by echocardiography (50.7±8.6) % vs (46.7±8.3)%, P=0.011. The in-hospital MACE occurrence rate was similar between 2 groups, P＞0.05. ②No in-hospitalstroke or TIMI-hemorrhage events occurred in neither group.Conclusion: Intracoronary retrograde precise thrombolysis had the similar safety to thrombus aspiration during primary PCI in patients with acute STEMI, it may reduce no-refow rate and improve left ventricular function after PCI.

Myocardial infarction; Angioplasty, transluminal, percuteanous coronary; Thrombolysis

2016-05-14）

(編輯：汪碧蓉)

100853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院 心血管內科

農京國 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心血管疾病的診斷和治療工作 Email： 603043960@qq.com*共同第一作者 共同通訊作者：白靜Email： doctor_ r16@163.com 王禹 Email：wangyuheart@163.com

R541

A

1000-3614（2016）12-1160-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.004

方法：連續(xù)入選2014-01至2015-12在解放軍總醫(yī)院心臟介入中心確診急性STEMI并行直接PCI術的患者123例，隨機分為冠狀動脈內逆向精確溶栓術組（逆向溶栓組，n=60）和血栓抽吸術組（血栓抽吸組，n=63），其中血栓抽吸組有3例患者因未能完成血栓抽吸術而被剔除出組。主要終點為直接PCI術后無復流的發(fā)生率及術后60～90 min內心電圖ST段回落≥50%的比例；主要安全終點為住院期間腦卒中和心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）出血發(fā)生率。

結果：（1）逆向溶栓組術后無復流發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組（1.7 % vs 15.0 %，P=0.008），術后心電圖ST段回落≥50 %的比例及超聲測得的左心室射血分數(shù)顯著高于血栓抽吸組[65.0 % vs 45.0 %，P=0.028；（50.7±8.6）% vs（46.7±8.3）%，P=0.011]，差異均具有統(tǒng)計學意義。兩組患者住院期間主要不良心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（2）兩組患者住院期間均未發(fā)生腦卒中及TIMI出血事件。

結論： 同血栓抽吸術相比，冠狀動脈內逆向精確溶栓術在急性STEMI患者行直接PCI術中應用具有相似的安全性，但可減少無復流的發(fā)生并能改善左心室心功能。