王曉鈺，于　曦，王　燕，陶　羽，王　璨，包凱帆，季　律，洪　敏（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，科技部國家規(guī)范化中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，江蘇省中藥藥效與安全性評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京　210023）

MicroRNAs：過敏性疾病的潛在新靶點(diǎn)

王曉鈺，于曦，王燕，陶羽，王璨，包凱帆，季律，洪敏
（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，科技部國家規(guī)范化中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，江蘇省中藥藥效與安全性評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210023）

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過敏性疾病包括過敏性哮喘、過敏性皮炎、過敏性鼻炎等，是一種多基因病，涉及環(huán)境、基因及免疫之間的相互作用，在過去幾十年中發(fā)病率明顯上升，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。尋求防治過敏性疾病的新靶點(diǎn)及不良反應(yīng)少的藥物成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。MicroRNAs（miRNAs）是一類單鏈非編碼小分子RNA，通過在轉(zhuǎn)錄后水平降解靶位基因或抑制蛋白的翻譯來調(diào)控靶位基因的表達(dá)，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、免疫反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生等多種生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs可調(diào)控過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。深入探討miRNAs在過敏性疾病中的作用，對進(jìn)一步揭示其病理機(jī)制及發(fā)現(xiàn)新的藥物治療靶點(diǎn)具有重要意義。

MicroRNAs；過敏性疾病；過敏性哮喘；特應(yīng)性皮炎；過敏性鼻炎；靶點(diǎn)

miRNAs是一類內(nèi)源性非編碼的單鏈小分子RNA，其長度為19～25個(gè)核苷酸，通過與靶位mRNA的3’非編碼區(qū)（UTR）配對識(shí)別，抑制或降解靶位基因，從而影響蛋白的翻譯過程，最終導(dǎo)致生物學(xué)功能發(fā)生變化［1］。1993年在線蟲中首次發(fā)現(xiàn)miRNAs，隨后對其研究越來越廣泛，并確定了上千種miRNAs［2］。目前miRNAs被認(rèn)為是在多樣物種中起廣泛調(diào)節(jié)作用的小RNAs，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、壞死、應(yīng)激反應(yīng)及免疫反應(yīng)等，一個(gè)單獨(dú)的miRNA可以作用于多個(gè)靶位基因，同樣一個(gè)靶位基因也可以由多個(gè)miRNAs來調(diào)控，對疾病具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的作用［3］。

過敏性疾病是指由機(jī)體接觸致敏物質(zhì)引起過敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)的疾病，包括哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性腸炎等。過敏性疾病多屬2型免疫反應(yīng)（type 2 immunity）導(dǎo)致的疾病，以2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等的產(chǎn)生為主要特征。在抗原的刺激下，樹突狀細(xì)胞（DC）活化后促使T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，釋放2型細(xì)胞因子，繼而激發(fā)IgE產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞聚集等，最終發(fā)生過敏性炎癥性病變［4］。在60個(gè)國家中進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，12%～40%罹患1種或1種以上過敏性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界約有4億人患過敏性鼻炎，3億人患哮喘，每年有超過18萬人死于哮喘。過敏性疾病已經(jīng)成為世界性的健康問題［5］。

過敏性疾病作為多基因病，受到基因、環(huán)境及免疫等多方面的影響，免疫調(diào)控的紊亂是其主要發(fā)病機(jī)制。Th細(xì)胞在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用，miRNAs對過敏性疾病中Th1/Th2平衡和細(xì)胞因子的影響已有報(bào)道［6］，其在調(diào)節(jié)免疫進(jìn)程中的作用越來越受到關(guān)注，從病理機(jī)制上提示了miRNA的重要調(diào)節(jié)作用。miRNA正逐漸成為過敏性疾病的研究熱點(diǎn)，但特異性的miRNA在具體過敏性疾病如過敏性哮喘、鼻炎中的作用途徑及機(jī)制關(guān)系尚不清楚。

1　miRNAs的合成與分泌

miRNA被廣泛認(rèn)為是真核生物體內(nèi)具有調(diào)控功能的一類非編碼RNA，但近年來有研究表明在病毒中也發(fā)現(xiàn)類似序列。miRNA的生物合成過程主要包括細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄加工和胞質(zhì)內(nèi)加工，首先在細(xì)胞核內(nèi)被RNA聚合酶Ⅱ催化轉(zhuǎn)錄，形成具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的原始miRNA（pri-miRNA），核酸酶Drosha對pri-miRNA進(jìn)行識(shí)別并剪切形成前miRNA（pre-miRNA），然后pre-miRNA通過依賴性的核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)子exportin-5 和Ran-GTP從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中進(jìn)行下一步加工，在RNaseⅢ家族成員的Dicer和TRBP的共同作用下，pre-miRNA被切割成約22個(gè)核苷酸的雙鏈miRNA。成熟miRNA中的1條單鏈可與沉默復(fù)合體結(jié)合，通過與靶位mRNA的3’UTR配對，抑制或降解靶位基因來影響蛋白的翻譯過程，實(shí)現(xiàn)對基因表達(dá)的調(diào)控［7］。

miRNA的表達(dá)具有細(xì)胞或組織特異性，如miR-122在肝臟中特異性表達(dá)，miR-124在腦組織中特異性表達(dá)。研究表明細(xì)胞內(nèi)的miRNA可分泌到血漿和血清中，并且在唾液、眼淚、尿液、乳汁、羊水、精漿、胸膜液、腹膜液、腦脊液和支氣管肺泡灌洗液等體液中也可以檢測到［8］，而且在不同體液中miRNA的表達(dá)也明顯不同。miRNA釋放到體液中可能是由于細(xì)胞破裂被動(dòng)滲透或者通過胞外體的主動(dòng)分泌。細(xì)胞可以釋放包裹miRNAs的微囊泡，分泌出的miRNAs可作用于其他細(xì)胞發(fā)揮多種作用，如腫瘤細(xì)胞利用微囊泡運(yùn)送miRNAs在內(nèi)的基因信息，影響腫瘤的轉(zhuǎn)移和發(fā)生；在免疫過程中，T細(xì)胞來源的miRNAs通過胞外體調(diào)控抗原呈遞細(xì)胞中特定靶基因影響免疫應(yīng)答［9］。

2　miRNAs在過敏性哮喘中的作用

過敏性哮喘作為哮喘的一種最常見類型，是由T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞引起的慢性氣道炎癥，過敏原會(huì)引起氣道高反應(yīng)性及炎癥細(xì)胞浸潤增加，表現(xiàn)為咳嗽、胸悶等癥狀［10］。過敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前對其研究涉及組織病理學(xué)、分子的基因及蛋白水平表達(dá)。miRNAs作為調(diào)控基因表達(dá)的重要因子，在過敏性哮喘的研究中也逐漸受到重視。

對miRNAs在哮喘患者免疫系統(tǒng)細(xì)胞以及小鼠被誘導(dǎo)的過敏性哮喘炎癥模型中的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)miRNAs可能在哮喘的病理機(jī)制和過敏性炎癥的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。例如，在卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，miR-181a、miR-155、miR-150、miR-146a和miR-146b在脾臟CD4+T淋巴細(xì)胞中表達(dá)升高［11］，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥模型中，104個(gè)miRNAs在鼠肺部的表達(dá)水平發(fā)生變化，其中miR-21、miR-25、miR-27b、miR-100、miR-140、miR-142-3p、miR-181c、miR-187、miR-194、miR-214、miR-223和miR-224表達(dá)升高，并呈刺激時(shí)間依賴性，但是研究發(fā)現(xiàn)地塞米松不能調(diào)控LPS引起的miRNAs變化［12］。

有研究顯示，屋塵螨（HDM）作用的小鼠氣道中miR-126通過TLR4/MyD88依賴性通路表達(dá)升高。沉默miR-126的功能，HDM誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性消失，小鼠模型中Th2型反應(yīng)減弱，過敏性炎癥減輕［13］。在OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，肺部活組織檢查發(fā)現(xiàn)miR-221表達(dá)上調(diào)，抑制了miR-221可減輕氣道炎癥［14］。同樣在HDM誘導(dǎo)的過敏性氣道疾病中，抑制miR-145可產(chǎn)生抗炎作用，這與給予糖皮質(zhì)激素治療的小鼠作用相似［15］。最近的研究發(fā)現(xiàn)抑制miR-106a可減輕氣道高反應(yīng)性和炎癥，miR-106a抑制細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生，IL-10已經(jīng)被反復(fù)證明在過敏原特異性的免疫療法和正常免疫反應(yīng)獲得的免疫耐受中起重要作用［16］。

Let-7是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類miRNA家族成員，在過敏性哮喘小鼠模型中，使用let-7的拮抗劑后，支氣管肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少，Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5及IL-13的水平明顯下調(diào)，從而使過敏性哮喘癥狀得以緩解［17］。另外，miR-155可調(diào)控調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化，抑制Th1型反應(yīng)［18］。

目前miRNAs在過敏性哮喘中的研究多集中在動(dòng)物模型上，在哮喘患者中的研究較少，Liu等［19］研究發(fā)現(xiàn)miR-221 和miR-485-3p在兒童哮喘外周血中表達(dá)明顯上調(diào)。有研究顯示，在需長期服用糖皮質(zhì)激素的嚴(yán)重哮喘病人的CD8+和CD4+T細(xì)胞中，miR-146a的表達(dá)水平降低。在輕度哮喘病人的外周血單核細(xì)胞中miR-192表達(dá)下調(diào)，還有研究發(fā)現(xiàn)miR-21在哮喘病人氣道上皮中表達(dá)上調(diào)［20］。

這些研究表明，miRNAs可以增強(qiáng)或減弱過敏性哮喘炎癥反應(yīng)過程，不同的miRNAs在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的過程中有巨大和復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用。這為過敏性哮喘的病理研究和治療方法提供了思路。

3　miRNAs在特應(yīng)性皮炎和角質(zhì)形成細(xì)胞中的作用

特應(yīng)性皮炎是由遺傳因素與環(huán)境因素之間的相互作用導(dǎo)致的一種炎癥性過敏性疾病，其表皮增生紊亂伴隨皮膚屏障發(fā)生破壞，Th1/Th2的失衡，產(chǎn)生以Th2型為主的特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚易感性增加，表現(xiàn)為皮膚感染并有明顯瘙癢的特征［21］。miRNAs在特應(yīng)性皮炎和其它皮膚炎癥疾病中的功能研究報(bào)道較少。Sonkoly等［22］發(fā)現(xiàn)在其他過敏性疾病中表達(dá)上調(diào)的 miR-21、miR-146和miR-223，在特應(yīng)性皮炎患者中同樣上調(diào)，miR-155在特應(yīng)性皮炎患者皮膚中高表達(dá)，特應(yīng)性皮炎患者非損壞皮膚組織局部接觸過敏原可誘導(dǎo)產(chǎn)生miR-155。miR-155在皮膚的T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞中均有表達(dá)，又有研究證實(shí)miRNA-155在特應(yīng)性皮炎皮損中主要在樹突狀細(xì)胞和CD4+CD3+T細(xì)胞中表達(dá)。在特應(yīng)性皮炎中抗原誘導(dǎo)的miRNA-155與其靶位細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）基因3’UTR結(jié)合，導(dǎo)致CTLA-4表達(dá)降低，TCR-CD28的信號級聯(lián)反應(yīng)以及抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用明顯減弱，增加特應(yīng)性皮炎的炎癥反應(yīng)。還有研究顯示 miRNA-155在巨噬細(xì)胞中作用于其靶基因 IL-13Rα1，在固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，且在免疫耐受中起重要作用。

研究表明，在銀屑病患者皮膚中miR-146a和miR-203表達(dá)水平升高，miRNA-21的表達(dá)水平在特應(yīng)性皮炎和銀屑病中明顯下調(diào)，在角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞中都有表達(dá)，在角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞的表達(dá)比在免疫細(xì)胞中的表達(dá)明顯增多，miR-125b表達(dá)水平降低，miR-125b通過直接作用于成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2）起到抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分化的作用。與銀屑病相似，Th1型炎癥反應(yīng)在特應(yīng)性皮炎患者皮膚炎癥的慢性階段起主導(dǎo)作用。又有研究報(bào)道［23］，miR-125b在嗜酸性慢性鼻炎鼻息肉中表達(dá)上調(diào)，miR-125b主要表達(dá)在鼻竇和支氣管上皮細(xì)胞，并且在氣道上皮細(xì)胞中，調(diào)整其表達(dá)可影響IFN-α/β的產(chǎn)生，這很可能是由于抑制了真核轉(zhuǎn)錄起始因子4E-結(jié)合蛋白（4E-BP1）。這些初始研究表明miRNAs在上皮細(xì)胞的炎癥相關(guān)過程中多個(gè)方面起調(diào)控作用。在過敏性皮膚炎癥疾病中進(jìn)一步深入研究過敏相關(guān)的miRNAs功能具有重要意義。

4　miRNAs在過敏性鼻炎中的作用

過敏性鼻炎是指特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后，主要由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病，表現(xiàn)為噴嚏、鼻塞、鼻癢等癥狀。miRNAs在過敏性鼻炎中的功能和表達(dá)研究相對較少。Shao等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性鼻炎患者鼻黏膜中有9個(gè)miRNAs發(fā)生兩倍以上的變化，經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)miR-143、miR-187和miR-224表達(dá)水平降低。Zhang等［23］研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b在慢性嗜酸性鼻竇炎患者的鼻黏膜上皮細(xì)胞中表達(dá)升高，且通過作用于eIF-4E結(jié)合蛋白1，增加IFN-γ的表達(dá)。

血清IgE升高是過敏性疾病最有力的提示，過敏原刺激產(chǎn)生的IgE與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等表面相應(yīng)的FcεRI受體結(jié)合，誘導(dǎo)過敏性炎癥。Chen等［25］篩選了新生兒臍帶血樣本中與IgE水平高表達(dá)相關(guān)的miRNA。研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血樣本中有8個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)并伴隨IgE上調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其中表達(dá)下調(diào)的miR-21與TGFBR2的升高有關(guān)。研究還對過敏性鼻炎兒童患者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)miR-21及miR-126的表達(dá)同樣明顯下調(diào)，因此外周血中miR-21的低表達(dá)可能是從新生兒階段一直持續(xù)到兒童階段，并可成為早期預(yù)測過敏性鼻炎的潛在指標(biāo)。但是對miR-21下調(diào)相關(guān)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與已知的調(diào)控IL-12的作用并不一致，因此miR-21及其他miRNAs在過敏性鼻炎中的潛在作用需進(jìn)一步深入研究。

5　miRNAs在過敏性疾病中的診斷和治療作用

miRNAs在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)主動(dòng)運(yùn)輸或者滲透作用，可穩(wěn)定存在于血漿、血清及唾液、眼淚、尿液、支氣管肺泡灌洗液等體液中，因而可作為非創(chuàng)傷性的檢測指標(biāo)，具有優(yōu)勢，而且體液中miRNAs的表達(dá)可影響多種疾病，如組織損傷、免疫性疾病和癌癥等。因此，miRNAs不僅可以作為診斷疾病的生物標(biāo)志，而且其分泌方式可以介導(dǎo)細(xì)胞間的通訊與相互作用，這為miRNA在過敏性疾病中的診斷提供了新思路新方法［26］。

過敏性疾病的治療多以減輕癥狀為目的，盡管研究越來越廣泛，但至今仍未建立可以防治過敏性疾病的方法。目前對過敏性疾病治療主要分為糖皮質(zhì)激素等藥物治療，以及特有過敏原免疫療法，前者緩解癥狀效果好，但不良反應(yīng)較多，對復(fù)發(fā)亦無明顯改善。后者方法有效，但缺點(diǎn)是周期較長，且由于疫苗的成分復(fù)雜不易標(biāo)準(zhǔn)化［27］。miRNAs為過敏性疾病的治療開辟了新方向，將成為另一種新的生物靶標(biāo)分子，在過敏性疾病中具有潛在的治療作用。人工合成的siRNAs在細(xì)胞內(nèi)盡管可以降低靶基因的表達(dá)，發(fā)揮基因沉默的作用，但其脫靶效應(yīng)引起副作用不可預(yù)測，由于miRNAs的設(shè)計(jì)保持進(jìn)化過程的天然性，在治療中引入miRNAs更可能不會(huì)引起細(xì)胞毒性，miRNAs可以作為毒副作用小的新治療途徑用于過敏性疾病［28］。

越來越多的報(bào)道顯示了基于miRNAs的治療作用，沉默miR-122可抑制丙肝病毒（HCV）的復(fù)制，miravirsen是鎖核酸修飾的硫代反義寡核苷酸，作為miR-122靶向治療藥物用于治療HCV的慢性感染，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。研究顯示皮下注射miravirsen可長期劑量依賴性地減少慢性HCV 1型感染患者HCV RNA的水平，且未出現(xiàn)病毒抵抗性［29］。另外，可通過靜脈注射包含miRNA模擬物的納米粒子，引入外源性miR-34，作為一種腫瘤抑制功能類似物，已經(jīng)成功用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并將進(jìn)行臨床試驗(yàn)［30］。

盡管miRNA本身沒有毒性，但其傳遞介質(zhì)等可能引起其他作用，比如免疫反應(yīng)的激活及不可預(yù)測的細(xì)胞分化，因此需要提高相應(yīng)的技術(shù)及深入了解miRNA的功能，來研究出miRNA表達(dá)特異性強(qiáng)且毒副作用小的運(yùn)送介質(zhì)。這將為miRNAs成為過敏性疾病治療靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。

6　小結(jié)

由于社會(huì)及生活環(huán)境的變化，過敏性疾病發(fā)病率持續(xù)上升，尤其是近年來嚴(yán)重的空氣污染更增加了過敏性疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度?？諝馕廴疚镔|(zhì)，如可吸入大氣顆粒物（PM）、汽車尾氣排放的鉑系元素、柴油廢氣顆粒等，可作為免疫佐劑或增加IgE的產(chǎn)生來誘發(fā)或加重過敏性疾病。因此，研究過敏性疾病發(fā)病機(jī)制、建立有效治療方法尤為重要。miRNAs在疾病中的作用越來越受到人們關(guān)注，但miRNAs在過敏性疾病中的功能研究有大部分領(lǐng)域仍未探索。多數(shù)研究只是描述了在過敏狀態(tài)下的miRNAs變化或者在細(xì)胞和動(dòng)物模型中的影響，很少有研究探索miRNAs對分子網(wǎng)絡(luò)的影響。在過敏性疾病患者中的研究較少，進(jìn)一步闡明miRNA在人體環(huán)境中的作用，可以讓我們更好地理解miRNA在過敏性疾病中的發(fā)病機(jī)制、診斷和預(yù)后。另外，miRNA和表觀遺傳學(xué)機(jī)理相互影響，miRNA可調(diào)控表觀遺傳分子包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰酶抑制劑。探索miRNA在表觀遺傳學(xué)中的作用，可幫助我們探索慢性疾病及患者過敏性疾病高復(fù)發(fā)的機(jī)制。隨著生物信息學(xué)算法、蛋白組學(xué)、新一代測序技術(shù)、新miRNA激動(dòng)劑/拮抗劑以及新的小分子miRNA抑制劑等技術(shù)的發(fā)展和提高，miRNA的調(diào)控作用將成為過敏性疾病治療的潛在新靶點(diǎn)和新方向。

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MicroRNAs：potential new targets for allergic diseases

WANG Xiao-yu，YU Xi，WANG Yan，TAO Yu，WANG Can，BAO Kai-fan，JI Lyu，HONG Min
（School of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，National Standard Laboratory of Pharmacology for Chinese Materia Medica，Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica，Nanjing210023，China）

Allergic diseases such as allergic asthma，allergic dermatitis，allergic rhinitis，are polygenic diseases，involving the interaction between the environment，genes and immunity.In the past few decades，the incidence rate of allergic diseases increased predominantly and influenced the quality of people's lives seriously，so looking for new targets for the prevention and treatment of allergic diseases and drugs with less adverse reaction becomes a hot topic for researchers.MicroRNAs（miRNAs）are a class of endogenous non-coding small RNAs that mediate negatively posttranscriptional regulation of gene expression by targe-ting specific mRNA sequences to inhibit the translation of mRNAs.They are widely involved in the biological processes of cell differentiation，immune response and tumor development.The study shows that miRNAs can control the occurrence and development of allergic diseases.Studying the regulatory role of miRNAs in allergic diseases has important implications for exploring the immunopathological mechanisms and discovering new therapeutic targets of drugs.

MicroRNAs；allergic diseases；allergic asthma；allergic dermatitis；allergic rhinitis；target

◇論著◇

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.05.006

A

1001-1978（2016）05-0616-04

R342.2；R392.12；R593.1；R562.25；R758. 3；R765.21

2016-01-04，

2016-02-03

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81473395，81373549，81073121）；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 （No BK20141466）；江蘇省兒童呼吸疾病（中醫(yī)藥）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目（No JKLPRD201405）；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目；江蘇省“青藍(lán)工程”資助項(xiàng)目

王曉鈺（1990-），女，碩士生，研究方向：免疫藥理學(xué)，E-mail：wangxiaoyu0504@126.com；洪敏（1972-），女，博士，教授，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥免疫藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：hongmin72 @126.com