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鐵超載致動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

徐偉偉王曉晶魏曉慧張美微蘇亞樂王曄玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診療中心，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕鐵超載；血清鐵蛋白；氧化應(yīng)激；脂質(zhì)代謝異常；動脈粥樣硬化

第一作者：徐偉偉(1989-)，女，在讀碩士，主要從事年齡相關(guān)的心血管疾病與冠心病的介入治療。

鐵缺乏時會導(dǎo)致缺鐵性貧血、血小板聚集等。然而，不適當(dāng)?shù)难a(bǔ)鐵，會引起機(jī)體鐵的分布和代謝異常，引起鐵超載。機(jī)體鐵超載時同樣會影響組織器官正常功能〔1〕。鐵超載是指機(jī)體內(nèi)鐵含量過高。血清鐵蛋白是人體內(nèi)與鐵結(jié)合的蛋白，其可以反映細(xì)胞內(nèi)鐵的多少。目前，鐵的代謝水平已成為衡量人體健康狀況的重要標(biāo)志。為明確鐵超載致動脈粥樣硬化(AS)可能機(jī)制，指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥，本文就鐵超載與AS關(guān)系作一綜述。

1鐵超載與AS有關(guān)

早在 1981年，Sullivan〔2〕提出的“鐵超載假說”，就已經(jīng)明確指出鐵超載與心血管疾病的關(guān)系。在粥樣斑塊早期形成階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)可見到鐵沉積，隨后斑塊病變進(jìn)展，血管平滑肌細(xì)胞也可見到明顯鐵沉積現(xiàn)象。AS斑塊中氧化還原型鐵的出現(xiàn)及斑塊中重鏈和輕鏈蛋白的高水平表達(dá)間接證明了鐵超載假說-鐵超載與AS有關(guān)〔3〕。流行病學(xué)證據(jù)顯示，鐵是AS進(jìn)展的一個重要危險因素〔4〕。

正常情況下鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合(Tf)，然而，在慢性鐵超載疾病，如鐮刀型細(xì)胞貧血、地中海貧血以及大輸血時，非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)可能出現(xiàn)〔5〕。研究證明，NTBI更容易促使內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞在斑塊內(nèi)聚集，促進(jìn)AS產(chǎn)生〔6〕。

2鐵超載致AS機(jī)制探索

鐵超載可通過不同的機(jī)制導(dǎo)致AS的發(fā)生〔7〕。

2.1鐵超載與氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機(jī)體受各種內(nèi)外環(huán)境有害刺激時，機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡，細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)生成速度大于清除速度，致使ROS在體內(nèi)大量蓄積并導(dǎo)致組織和細(xì)胞損傷的過程〔8〕。其結(jié)果是對核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)產(chǎn)生損傷，破壞細(xì)胞的正常功能，參與癌癥等多種疾病的發(fā)生。證據(jù)顯示氧化應(yīng)激為AS形成重要的非傳統(tǒng)危險因素之一〔9〕。鐵，作為催化劑，可以參與機(jī)體ROS的產(chǎn)生。 Fe2+具有潛在的細(xì)胞毒性,可通過Fenton反應(yīng)(H2O2+Fe2+→Fe3++HO-+ HO·)產(chǎn)生大量的氧自由基，HO·是最活潑的氧自由基，過多的ROS可導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡、心肌脂質(zhì)過氧化、體內(nèi)重要酶活性受損、線粒體呼吸鏈的氧化還原狀態(tài)異常等，最終在誘導(dǎo)心血管疾病及AS中起重要作用。

人類AS斑塊中存在的氧化還原型鐵，在人體鐵蛋白增多時(即鐵超載)，可通過氧化還原反應(yīng)促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生，并導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，這進(jìn)一步證明鐵超載可能是介導(dǎo)AS斑塊中進(jìn)行性氧化應(yīng)激損傷的主要機(jī)制〔3〕。目前的研究表明,鐵也可以直接與人類血小板相互作用,從而存進(jìn)血小板的活化、聚集，這些作用伴隨著HO·形成，并涉及蛋白激酶C(PKC)活性改變〔10〕。

2.2 鐵超載可能與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)鐵超載可能與某些疾病如代謝綜合征、糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生相關(guān)〔11～13〕。而上面所有的疾病均與脂代謝紊亂有關(guān)，然而，直到現(xiàn)在，沒有文章能明確指出鐵超載與脂質(zhì)代謝紊亂直接相關(guān)。在最初的一項研究表明：色素沉重癥(HH)與高甘油三酯血癥發(fā)病有關(guān)〔14〕，周期性的放血療法對治療HH有效，驗證這一結(jié)論可能性〔15〕。研究顯示，過多的鐵可能主要是通過調(diào)控脂質(zhì)代謝過程中多種關(guān)鍵酶的活性來調(diào)節(jié)血清中甘油三酯及膽固醇平衡〔16〕。研究證明，鐵與斑塊中膽固醇儲積有關(guān)〔17〕。

2.3 鐵超載與脂質(zhì)過氧化這個過程深受血漿脂蛋白、遺傳以及動脈血管中血流動力學(xué)的影響，血管內(nèi)皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞均參與其中〔18～20〕。鐵蛋白，作為催化劑，參與活性氧的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并且在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的形成中起重要作用〔21〕，ox-LDL可以促進(jìn)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞的沉積，阻止巨噬細(xì)胞離開動脈壁，最終導(dǎo)致AS斑塊產(chǎn)生，并促進(jìn)病變不斷向前進(jìn)展。

3體內(nèi)存在的抗AS機(jī)制

氧化應(yīng)激是促進(jìn)AS發(fā)生的一種復(fù)雜的病理過程，其作用貫穿AS病變發(fā)生、發(fā)展的全過程。人體內(nèi)主要存著天然的抗氧化屏障：一類是超氧化物歧化酶(SOD)為代表的酶促防御系統(tǒng)；另一類是以維生素C為帶代表的非酶促防御系統(tǒng)。這些細(xì)胞內(nèi)存在的天然抗氧化成分，可以清除體內(nèi)超氧化物,保護(hù)LDL免受氧化作用，而循環(huán)中已經(jīng)形成的ox-LDL，可以通過肝細(xì)胞表面的SR-AI被清。此外，血管內(nèi)皮本身也具有強(qiáng)大的抗氧化作用。

鐵超載與AS相關(guān)，祛鐵治療對疾病治療有效。鐵調(diào)素或者稱肝臟抗菌多肽被認(rèn)為是體內(nèi)鐵平衡主要的調(diào)解因子，其發(fā)揮作用機(jī)制主要是通過與細(xì)胞表明的膜轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，從而抑制鐵的轉(zhuǎn)出，并促進(jìn)其凋亡〔22〕。人體內(nèi)存在的血紅加氧合酶(HO)-1在AS中起保護(hù)作用〔23〕。它可以將亞鐵血紅素分解成等量的膽綠素、CO以及自由鐵，而膽綠素可被膽綠素還原酶還原成膽紅素，膽紅素、CO以及其他的兩個亞鐵血紅素的分解產(chǎn)物均有直接的抗感染及抗氧化作用。最近研究表明，HO-1主要是通過抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇聚集發(fā)揮抗AS作用〔24〕。

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〔2015-03-16修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：王曄玲(1973-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事年齡相關(guān)的心血管疾病與冠心病的介入治療。

基金項目：教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金資助課題(No.20120061120090) ；教育部留學(xué)回國人員科研啟動基金資助課題〔教外司留(2013)1792〕

中圖分類號〔〕R541〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0238-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.108