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Toll樣受體4信號通路與有氧運動康復療法干預慢性心肌損傷

屈紅林劉瑞蓮

(宜春學院體育科學研究所，江西宜春336000)

關鍵詞〔〕TLR4信號通路；有氧運動；康復療法；慢性心肌損傷

第一作者：屈紅林(1977-)，男，副教授，碩士，主要從事重大疾病及其康復研究。

Toll樣受體(TLRs)為Toll蛋白家庭中的一個成員，TLR4是最早發(fā)現(xiàn)、研究最深的TLRs。隨著TLR4在心肌損傷中的作用進一步闡明，其在心臟疾病中的治療作用將會產(chǎn)生廣闊的應用前景。TLR4信號通路的鑒定對于診斷慢性心肌損傷的病理檢查具有較好的借鑒價值，同時，有氧運動康復療法作為一種非藥物療法，日益受到廣泛的關注，有氧運動康復療法可改善心肌功能，使心肌產(chǎn)生適應性變化。本文就TLR4信號通路與有氧運動康復療法干預慢性心肌損傷進行綜述。

1慢性心肌損傷的產(chǎn)生機制

1.1心肌缺血引發(fā)心肌損傷心肌缺血是引發(fā)心肌損傷的常見原因之一，如心肌缺血引起的心肌細胞死亡成為冠心病患者最重要的致死原因。心肌細胞損傷包括凋亡和壞死兩種形式。任何原因引起的冠狀動脈阻塞使富含氧氣的動脈血難以運輸?shù)较鄳墓┭獏^(qū)，都可誘發(fā)心肌缺血，而隨著心肌缺血狀態(tài)的持續(xù)，將不可避免地誘導心肌發(fā)生以壞死為主的細胞死亡，最終導致嚴重的心肌梗死并可誘發(fā)心力衰竭。

1.2心肌缺氧誘發(fā)慢性心肌損傷心肌組織作為心臟舒縮活動的動力裝置，主要承擔心臟代謝的需要。在正常情況下，心肌需要的能量可通過氧化磷酸化過程供給，但當心肌處于長期缺氧狀態(tài)時，則因能量代謝紊亂，影響其形態(tài)、結構及功能變化，誘發(fā)冠心病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停、高原病等病理改變。有研究已經(jīng)證實長期缺氧可引起機體抗氧化防御系統(tǒng)受損，并誘發(fā)氧自由基的大量生成，使機體的氧自由基產(chǎn)生和清除的動態(tài)平衡遭到破壞，引起脂質、蛋白質和DNA的氧化損傷〔1〕。也有研究〔2〕發(fā)現(xiàn)Nagar-Olsen染色顯示缺血缺氧心肌對復紅液的著色強，分化時也不易脫色呈紅色，而正常的心肌組織對分化液的抵抗力差，易脫色，多呈黃色或黃棕色。

1.3氧化應激引起慢性心肌損傷近年來大量研究〔3〕表明，多種病理或醫(yī)療造成的缺血缺氧及再灌注損傷的心肌組織引起的應激和脂質過氧化反應，導致氧自由基的產(chǎn)生過量，使心肌細胞處于活性氧或相關物質過量聚集的狀態(tài)，對細胞產(chǎn)生多種毒性作用物質，同時還可能引起心肌細胞凋亡的出現(xiàn)，導致不可逆轉的損傷。由于發(fā)生脂質過氧化反應的氧自由基對不飽和共價鍵有一種特殊的親和力，較容易攻擊生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸，誘發(fā)脂質過氧化反應，還可使硫基(-SH)氧化，功能蛋白失活，此外，除損害細胞膜的完整性，還可因不飽和脂肪酸的變化影響細胞膜的流動性〔4〕。脂質過氧化反應致細胞膜受損?？蓪е履ねǖ腊∟a+-K+-ATP酶、Na+-Ca2+等狀態(tài)改變，進而加重心肌細胞的損傷。有時還會因氧化應激造成心肌細胞內DNA的氫鍵斷裂、主鏈解旋等的DNA受損和堿基降解，重者造成心肌細胞死亡，輕者造成心肌細胞的生物活性改變。也有學者在大鼠心肌缺血再灌注性損傷實驗中，發(fā)現(xiàn)氧自由基出現(xiàn)的同時，電鏡下可見明顯的線粒體腫脹、嵴排列紊亂、數(shù)量減少至消失，心肌細胞功能紊亂〔5〕。也有研究指出，當心肌組織因慢性心力衰竭引起的損傷時，各組織器官缺血缺氧、細胞內酸中毒、兒茶酚胺分泌物增加等?？赏ㄟ^引發(fā)脂質過氧化反應啟動內皮功能受損，不斷地生成脂質過氧化物損害血管內皮細胞的完整結構。任何原因引起內皮細胞受損時，其調節(jié)血管張力、維持凝血和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡將被打破，抑制血小板的聚集和活性、抗感染、抗氧化等作用下降，造成血管收縮與舒張功能異常，動脈阻力增加，心肌細胞壞死、纖維化，心功能受損，同時這一過程又反過來損傷內皮細胞功能，進一步加重損傷，由此產(chǎn)生惡性循環(huán)，致使其心肌慢性損傷加重〔6〕。脂質過氧化反應引起的氧自由基損傷也是在病毒性心肌炎發(fā)病過程中的重要致因〔7,8〕。

2慢性心肌損傷的病理改變

慢性心肌損傷的發(fā)生、發(fā)展過程中可能僅有一種病理改變，也可能包含心肌細胞的絕對或相對性缺血、缺氧、纖維化等多因素導致的心肌細胞損傷，通常有一些小分子蛋白質從細胞膜的破損或是壞死部位漏出，成為通過外周血液檢測心肌細胞損傷的重要標志物。

在心肌纖維化過程中，成纖維細胞活化繼而分泌大量膠原蛋白是纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，且有多種細胞因子與生長因子可刺激心肌成纖維細胞增殖和表型發(fā)生改變。大量研究顯示轉化生長因子(TGF)-β1作為最明確活躍的致纖維化細胞因子可誘導心肌纖維化，使大鼠心臟成纖維細胞合成和分泌膠原活動正確，Ⅰ型膠原的表達水平升高，而抑制TGF-β1可以逆轉心肌纖維化，由此可以推斷TGF-β1可成為藥物治療心肌纖維化的靶目標。

徐偉建等〔9〕通過造模發(fā)現(xiàn)慢性心肌損傷小鼠心肌間炎癥細胞浸潤明顯，水腫變性，且存在散在的心肌纖維化，光鏡下見肥大與變細心肌纖維相間雜，但排列較規(guī)則，心肌細胞非特異性退行性改變，空泡變性等較顯著，另有小灶狀瘢痕和間質纖維化，血管周圍纖維化和肌細胞間纖維化較為突出，同時還伴有心內膜非特異性增厚，內膜平滑肌增生肥大；而長時間的慢性心肌損傷還會伴有鈣化灶，心肌纖維化相當明顯。唐瑤等〔10〕采用阿霉素處理的SD大鼠致慢性心肌損傷模型免疫組化HE染色顯示心肌組織明顯受損，心肌細胞呈部分水腫和空泡變性，肥大，部分肌源纖維溶解，心肌纖維斷裂，出現(xiàn)明顯的纖維化，心肌細胞間隙明顯增寬，并伴有中性粒細胞及單核、淋巴細胞的浸潤，間質內還可見毛細血管擴張性增生。

3有氧運動康復療法對慢性心肌損傷的干預

以往在慢性心肌損傷疾病的治療中比較強調休息的重要性，但近年來的大量實驗研究〔11〕已經(jīng)證實中低強度有氧運動可使機體產(chǎn)生良好的適應性效果，同時適宜負荷的運動可使心臟發(fā)生運動性心肌肥大、心動徐緩，心搏出量增加及心力儲備增強等良性改變，使參與心肌細胞收縮的調節(jié)蛋白表達增加。系統(tǒng)的中低強度的有氧運動康復療法有利于患者機體正常功能的發(fā)揮和改善，如有研究指出，有氧運動后心臟內部細微結構發(fā)生改變，主要表現(xiàn)在心肌毛細血管數(shù)量增加、結構重構、腔表面積增高，心肌纖維直徑增加，心肌細胞體積增大，線粒體數(shù)量增多、功能增強，內膜和嵴體的體積與密度增大。

袁海平等〔12～14〕研究發(fā)現(xiàn)10 w中等強度游泳訓練的大鼠心肌細胞內糖原含量明顯增加，心臟工作能力有較大提高，心肌內游離Ca2+增加，促進心肌收縮，增強心臟功能。任力等〔15〕通過研究步行、太極拳等有氧運動處方的形式對慢性心力衰竭引起的心肌細胞損傷患者的干預作用，發(fā)現(xiàn)雖然運動治療本身對心肌細胞無影響，但運動一方面可以通過逆轉異常的骨骼肌結構與生化改變，增加局部肌肉的剪切力等作用使血管內皮功能得到改善，另一方面通過改善患者的自主神經(jīng)功能，降低過高的交感神經(jīng)活性，增加副交感神經(jīng)張力，減少各種對心肌有毒性作用的介質使心肌細胞的損傷減輕，增加心肌細胞的有氧代謝能力和收縮能力，進而降低患者慢性心肌損傷的標志物濃度，改善心肌損傷的病理程度。高艷玲等〔16,17〕研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療加運動治療較單純常規(guī)治療，更有助于改善心肌細胞損傷程度，這一結果顯示運動治療對心肌細胞損傷有明顯的改善作用，其作用機制可能是運動訓練改善心力衰竭患者的自主神經(jīng)功能，打破腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與心肌損傷之間的惡性循環(huán)，減輕心肌損傷的結果；相對比而言，單純進行常規(guī)治療而不加以運動療法施治，?？梢鸸趋兰∥s、肺換氣和心功能降低，體力下降等不良反應，對于其心肌損傷的康復不利。

4TLR4信號通路對慢性心肌損傷干預

TLR主要表達于單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、淋巴細胞、多形核細胞及自然殺傷細胞等的表面，可直接識別結合某些病體及其產(chǎn)物共有的高度保守的特定分子結構，對不同病原分子模式進行識別與結合，引發(fā)一系列的信號轉導，進而釋放炎性介質，直至最終激活獲得性免疫系統(tǒng)〔18〕。作為人類發(fā)現(xiàn)的第一個TLR相關蛋白的TLR4是介導內毒素/脂多糖(LPS)應答的最主要受體〔19，20〕，TLR4為哺乳動物將細胞外抗原識別信息向細胞內傳遞并引發(fā)炎癥反應的關鍵跨膜蛋白，是機體炎性反應鏈的啟動蛋白，外源性配體與內源性配體均可激活TLR4信號通路，通過信號級聯(lián)反應激活核轉錄因子(NF)-κB，引起一系列的炎癥應答，上調腫瘤細胞壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-6等原發(fā)性促炎介質基因的表達增加，炎性因子的釋放、細胞黏附分子產(chǎn)生和炎癥細胞募集等，導致相應炎癥介質的合成增加與瀑鏈式釋放、趨化和激活中性粒細胞，活化淋巴細胞，激發(fā)針對病毒的炎癥反應，促成炎癥的發(fā)生與發(fā)展〔21，22〕，這一促炎介質又反過來以正反饋的級聯(lián)放大效應進一步激活NF-κB，最終導致不可逆的心肌損傷，其中TNF-α的過度分泌，可以直接損傷心肌細胞，也可導致免疫調節(jié)網(wǎng)絡功能失常，形成自身免疫反應〔23〕。因此，TLR4信號通路是介導內毒素誘導的炎性反應的最重要通路，此外，其還可識別呼吸道合胞病毒蛋白F、飽和與不飽和脂肪酸、熱休克蛋白、透明質酸片段、分枝桿菌病成分、表面活性蛋白A等，作為近年來營養(yǎng)性肥胖、心肌梗死、哮喘、動脈粥樣硬化等疾病引起的非細菌性炎癥反應的重要判定指標〔24，25〕。TLR4結構可分跨膜域、胞外域和胞內域3個區(qū)域，其中胞外域是一段重復的亮氨酸序列，可與CD14結合，介導病原相關分子模式的識別，胞內域為一段與IL-1受體胞內區(qū)同源的高度保守序列，又稱為Toll/IL-1受體(TIR)區(qū)域。在TLR4結合相應配體后，信號轉導至TIR區(qū)域，再進一步激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，促進各種炎性細胞因子基因表達的激活〔26〕。內毒素/LPS激活的TLR4/NF-κB信號通路主要是通過髓樣分化因子(MyD)88依賴的信號通路和MyD88非依賴的信號通路兩種，且兩者之間相互作用，相互依賴，共同完成信號轉導的過程。TLR4參與心血管系統(tǒng)的炎癥反應，嚴重的感染性疾病常會引起血管內皮損傷，導致血管漏的形成。有研究顯示，LPS誘導的炎性反應會引起內皮細胞增生和TLR4表達增加，雖TLR4與LPS的調節(jié)機制仍不清楚，但兩者相互作用導致血管平滑肌細胞的增生與動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展有密切關系〔27〕。TLR4/NF-κB信號轉導通路的活化介導了眾多炎癥因子的表達，這些炎癥因子同時也參與了心肌損傷的炎癥反應〔28〕。Pasini等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定性心絞痛患者中，氧化低密度脂蛋白可對通過血液中單核細胞CD14和TLR4的表達上調而引起細胞因子的過度表達，由此推測氧化低密度脂蛋白可能是通過TLR4信號通路產(chǎn)生炎性反應。Oyama等〔30，31〕研究發(fā)現(xiàn)TLR4基因缺乏的大鼠心肌梗死范圍及炎性反應明顯小于對照組，證實TLR4參與了心肌梗死缺血/再灌注損傷的非細菌性炎性反應。也有研究發(fā)現(xiàn)慢性應激后可以引起主動脈TLR4 mRNA和下游的IL-6和TNF-α表達增多，同樣，TLR4依賴性的NF-κB激活和促有絲分裂原應激激活蛋白激酶磷酸化導致IL-6從巨噬細胞釋放〔32〕。王榮平〔33〕研究也發(fā)現(xiàn)慢性心理應激后心肌TLR4表達明顯增加，應激1 w即達高峰，持續(xù)至3 w后逐漸下降，4 w時恢復至正常水平，應激1 d后NF-κB即高表達，2 w后又出現(xiàn)一個高峰，細胞因子在慢性應激后逐漸上升，4 w時達高峰，說明慢性心理應激后可激活TLR4及相關信號通路，且TLR4參與了應激過程。實驗研究證實慢性應激激活TLR4并導致下游細胞因子釋放，進而導致心臟損傷。Caso等〔34〕研究結果顯示TLR4缺陷鼠在亞急性應激后表現(xiàn)出較好的行為狀態(tài)，持續(xù)大腦中動脈阻塞后，缺陷鼠梗死面積較正常鼠小，而用TLR4阻斷劑E25564預處理后，減輕了缺血再灌注損傷后的炎癥反應，這提示TLR4在心肌損傷中具有重要作用。已經(jīng)證實，Knuefermann等〔35〕在革蘭陰性菌感染休克模型中，LPS引起血管損傷后，作為先天性免疫系統(tǒng)重要組成部分的血管內皮細胞表達TLR4，TLR4激活后分泌大量TNF、IL-1等細胞因子，并可單獨或協(xié)同介導病原體對心肌細胞的損害，加速充血性心力衰竭的發(fā)生，參與動脈粥樣硬化的形成〔36,37〕。另有研究表明TLR4的表達水平與左室心肌肥厚程度、心肌收縮功能指數(shù)顯著相關，且與左室心肌纖維化呈正相關，由此可以判定TLR4信號通路的活化介導免疫炎癥反應，可能參與心室肥厚的發(fā)生與發(fā)展〔38～40〕。

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〔2014-12-07修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：劉瑞蓮(1977-)，女，實驗師，碩士，主要從事重大疾病的運動康復療法研究。

基金項目：江西省科技廳科技支撐計劃項目(2010BSA12200)；江西省教育廳科技項目(GJJ14706)

中圖分類號〔〕G875〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0235-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.107