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病毒感染與肌萎縮側(cè)索硬化

唐春燕徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌330006)

關(guān)鍵詞〔〕病毒感染；肌萎縮側(cè)素硬化

第一作者：唐春燕 (1992-)，女，碩士，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化的防治研究。

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種累及腦與脊髓上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌肉萎縮及錐體束征，多數(shù)患者在3～5年內(nèi)死于呼吸機(jī)麻痹。ALS其確切病因仍然不明，可能與遺傳因素、興奮性氨基酸毒性、氧化損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、線粒體功能缺陷、細(xì)胞凋亡、病毒感染等有關(guān)。近來(lái)，ALS病毒致病學(xué)說(shuō)越來(lái)越受到人們的重視。本文主要討論外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒〔人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)、人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒(HTLV)-1、泡沫病毒(FV)〕、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列及腸道病毒(EV)與ALS之間的關(guān)系。

1逆轉(zhuǎn)錄病毒

1.1ALS患者的逆轉(zhuǎn)錄酶(RTE)活性RTE是一類(lèi)存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒中具有逆轉(zhuǎn)錄活性、能以單鏈RNA為模板合成DNA的酶。檢測(cè)RTE已經(jīng)作為一個(gè)通用的篩查逆轉(zhuǎn)錄病毒的方法，包括RTE分析和PERTE(產(chǎn)物增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)錄酶分析)，后者是檢測(cè)RTE活性的高度敏感形式。

關(guān)于ALS逆轉(zhuǎn)錄酶活性的研究始于1975年，Viola等〔1〕在兩個(gè)關(guān)島ALS患者大腦細(xì)胞質(zhì)顆粒碎片中發(fā)現(xiàn)RTE，但是在兩個(gè)正常對(duì)照的美國(guó)人腦中未檢測(cè)出RTE。為了驗(yàn)證這一結(jié)果，人們進(jìn)行了許多研究。Andrews等〔2〕用PERTE發(fā)現(xiàn)，ALS患者血清RTE陽(yáng)性比例(59%)比正常對(duì)照組(5%)高得多。Macgowan等〔3〕也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明RTE可能參與ALS發(fā)病，并提出了一個(gè)問(wèn)題，即RTE活性的來(lái)源。在上世紀(jì)80年代，HTLV-1和HIV患者被發(fā)現(xiàn)有ALS樣綜合征〔4，5〕，因此被認(rèn)為是RTE的起因。然而，研究發(fā)現(xiàn)〔2〕，RTE陽(yáng)性的ALS患者HIV-1、-2、HTLV-Ⅰ、-Ⅱ、HRV-5 、HFV血清檢測(cè)陰性。Steele等〔6〕用同樣方法對(duì)ALS患者及其配偶、有血緣關(guān)系的親屬進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，ALS患者RTE陽(yáng)性率(47%)比其配偶(13%)高得多，而人類(lèi)外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可通過(guò)性傳播，這說(shuō)明外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒不是RTE的來(lái)源，同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)患者RTE陽(yáng)性率與其血親(43%)相當(dāng)，表明RTE可能與遺傳的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)。Mccormick等〔7〕首次對(duì)ALS患者RTE水平進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)ALS患者血清RTE水平與HIV感染患者相當(dāng)，并且排除異嗜性鼠白血病病毒(XMRV，一種新發(fā)現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)錄病毒)是RTE的來(lái)源。關(guān)于RTE的來(lái)源仍然是未知的，可能是某些未發(fā)現(xiàn)的外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，也可能是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的結(jié)果。

上述研究中的兩項(xiàng)〔3，6〕著眼于患者腦脊液和血清樣本，腦脊液RTE陽(yáng)性率(分別為39%和4%)比血清中(分別為56%和50%)低得多，因?yàn)锳LS不是軟腦膜疾病，與其相關(guān)的急性期反應(yīng)物在血液中可能會(huì)比CSF中更多，所以選擇血清樣本更合適。我們注意到，并非所有ALS患者都有RTE活性。由于檢驗(yàn)時(shí)間段、感染階段、ALS階段、藥物使用、患者免疫等多種因素影響，ALS患者RTE水平可能低于PERTE法檢測(cè)下限。另一方面，由于實(shí)驗(yàn)樣本容量較小且地域相對(duì)局限(可有局部病毒流行)，加上檢測(cè)方法不同以及可能存在其他神經(jīng)疾病(MS、PD等)的影響，ALS患者RTE陽(yáng)性可能是偶然現(xiàn)象，不能證明特發(fā)性ALS(SALS)是逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病。因此，RTE陽(yáng)性表明逆轉(zhuǎn)錄病毒可能參與或是SALS發(fā)病機(jī)制的一部分。

1.2外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒

1.2.1HIVHIV相關(guān)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病有多種類(lèi)型，包括原發(fā)性側(cè)索硬化癥、節(jié)段性脊肌萎縮癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥。1985年，Hoffman等〔5〕報(bào)道了第1例HIV相關(guān)的ALS(HALS)(過(guò)去，HIV又稱(chēng)為淋巴腺病相關(guān)病毒(LAV)或HTLV-Ⅲ)。Moulignier等〔8〕在1 700例HIV感染者中發(fā)現(xiàn)6例HALS，相當(dāng)于每1 000名HIV感染者的ALS頻率為3.5。目前已有至少26例HALS的報(bào)道，按照El Escorial (1994)標(biāo)準(zhǔn)，10例(38%)為確診ALS，8例(30%)為擬診ALS，余均為可疑ALS。18例HALS(69%)同時(shí)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(LMN)和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(UMN)損害，是HALS患者的主要發(fā)病形式，孤立的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害僅為8例(31%)。HALS的發(fā)病與HIV感染時(shí)間、階段、CD4數(shù)量、病毒載量無(wú)關(guān)。

與SALS相比，HALS發(fā)病年齡較輕(22～61歲，平均39歲)，而多數(shù)SALS患者發(fā)病年齡大于55歲。HALS的男女比例為5.5∶1，而SALS男女比例相當(dāng)。原因可能是HIV感染年齡較輕，且男性多于女性。與SALS的恒定進(jìn)展不同，部分HALS患者可被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(ARTVD)治愈。另外，HALS患者腦脊液存在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞和蛋白質(zhì)升高〔8，9〕，這在典型ALS是絕對(duì)不存在的。綜上所述，與SALS相比，HALS發(fā)病年齡輕、進(jìn)展迅速、病程可變、ARTVD治療可顯著改善以及存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥反應(yīng)。

盡管HIV患者有ALS樣癥狀，但目前為止仍未找到兩者病因相關(guān)的直接證據(jù)。Kim等〔10〕對(duì)SALS患者脊髓組織進(jìn)行實(shí)時(shí)RT-PCR，未發(fā)現(xiàn)HIV pol基因。這說(shuō)明二者的發(fā)生可能是偶然巧合。雖然HIV不是嗜神經(jīng)病毒，但可感染腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，通過(guò)“特洛伊木馬”機(jī)制穿過(guò)血腦屏障，躲避免疫系統(tǒng)并隨血流移動(dòng)到大腦，并在其中復(fù)制，誘發(fā)突觸和神經(jīng)元變性，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥。HIV在腦內(nèi)可影響細(xì)胞自噬、誘導(dǎo)氧化損傷、損害神經(jīng)突觸功能并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這與ALS的發(fā)病機(jī)制相符合。HIV能阻斷自噬體的成熟，確保自身不被降解。病毒蛋白Nef與Beclin-1相互作用，抑制自噬體與溶酶體融合，影響自噬體成熟〔11〕。也有人發(fā)現(xiàn)，猴免疫缺陷病毒(SIV，HIV類(lèi)似物)感染小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，其產(chǎn)物可抑制神經(jīng)元自噬，減少神經(jīng)元的存活〔12〕。Garaci等〔13〕發(fā)現(xiàn)體外HIV感染可顯著降低人巨噬細(xì)胞的谷胱甘肽含量。HIV感染的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎分子，可能引起超氧陰離子和其他種類(lèi)自由基過(guò)度生產(chǎn)，造成氧化損傷〔14〕。據(jù)報(bào)道HIV-1感染可引起CNS突觸連接進(jìn)行性喪失〔15〕。也有證據(jù)顯示，HIV感染可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，病毒蛋白gp120和tat都參與這個(gè)過(guò)程〔16，17〕。HIV的這些致病作用可能都與HALS的發(fā)病有關(guān)。

1.2.2HTLV-1據(jù)報(bào)道，HTLV-1已感染全世界15～20萬(wàn)人，呈高度地方性流行，傳播途徑與HIV相似，各流行區(qū)檢出率為2%～12%，女性及60歲以后群體陽(yáng)性率高達(dá)20%～50%。HTLV-1具有嗜神經(jīng)性，引起成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性下肢輕癱(HAM/ TSP)。HAM/TSP是慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為下肢為主的痙攣性截癱，感覺(jué)障礙及排尿障礙。與典型ALS不同，HTLV-1相關(guān)的ALS樣癥狀常伴有感覺(jué)障礙、膀胱功能障礙。一個(gè)相關(guān)的尸檢病理報(bào)告顯示，錐體束和前角細(xì)胞變性，基底節(jié)、丘腦、腦干退行性變，所有病變部位均有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)〔18〕，這或可解釋不典型的ALS癥狀。Matsuzaki等〔19〕對(duì)15例有ALS樣癥狀的HAM/ TSP患者外周血白細(xì)胞進(jìn)行HTLV-1前病毒定量分析，5例患者前病毒定量水平高，與確診的HAM/ TSP患者水平相當(dāng)，而10例患者前病毒定量低，與HTLV-1攜帶者水平相當(dāng)，再結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，作者認(rèn)為前者可能是HAM/ TSP，而后者可能是攜帶HTLV-1的ALS患者。然而，目前仍無(wú)有效的實(shí)驗(yàn)室檢查或生物學(xué)標(biāo)志區(qū)別HAM/TSP和攜帶HTLV-1的ALS。

Dekaban等〔20〕對(duì)ALS患者腦組織進(jìn)行檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)HTLV-1前病毒基因組。Ferrante等〔21〕先后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA )和蛋白質(zhì)印跡法(Western印跡)檢測(cè)ALS患者血清，前者未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，后者陽(yáng)性率為56.6%，為進(jìn)一步證實(shí)，他們對(duì)15例陽(yáng)性患者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行PCR，其中6例檢測(cè)出HTLV-1 tax-rex基因。Andrews等〔22〕在相同條件下用同樣的方法而未發(fā)現(xiàn)tax-rex基因。因此，HTLV-1與ALS是否病因相關(guān)還需進(jìn)一步研究。

1.2.3FV因可在感染細(xì)胞引起合胞體形成和空泡化而得名。人不是其天然的宿主，但可通過(guò)與動(dòng)物接觸被感染。與其他逆轉(zhuǎn)錄病毒不同，F(xiàn)V同時(shí)具有逆轉(zhuǎn)錄病毒和乙肝病毒的復(fù)制特性。90年代初期，Aguzzi等〔23〕發(fā)現(xiàn)FV可在小鼠模型引起包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病在內(nèi)的CNS退行性變。隨后，Westarp等〔24，25〕用ELISA 檢測(cè)SALS患者血清中存在HFV抗體。然而，Rosener等〔26〕用Western印跡卻未在SALS患者血清和腦脊液標(biāo)本中檢測(cè)出HFV抗體。另外，ALS患者尸檢報(bào)告亦沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FV特有的合胞體形成和空泡化。因此關(guān)于二者的聯(lián)系仍然是有爭(zhēng)議的。

1.3內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列(HERV)人類(lèi)HERV是幾百萬(wàn)年前整合到人類(lèi)基因組中的逆轉(zhuǎn)錄病毒的殘余物，約占整個(gè)基因組的8%〔27〕，與惡性腫瘤、自身免疫性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)〔28〕。根據(jù)tRNA的引物結(jié)合位點(diǎn)不同，HERV可分為HERV-K、HERV-W和HERV-H 3個(gè)家系。大部分HERV元件在進(jìn)化過(guò)程中已沒(méi)有編碼能力，仍有少數(shù)完整的開(kāi)放閱讀框被保留下來(lái)，這些閱讀框可編碼病毒蛋白并調(diào)控基因表達(dá)，甚至形成病毒顆粒。此外，由于最初插入位點(diǎn)的不同及HERV的轉(zhuǎn)座作用，HERV元件可能影響人類(lèi)基因組中的其他基因〔29〕。

Oluwole等〔30〕在ALS患者肌肉組織發(fā)現(xiàn)染色體 7q21.2上編碼合胞素的HERV-W元件表達(dá)高于正常對(duì)照。而病毒蛋白合胞素可在正常大腦出現(xiàn)，也可在巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)時(shí)上調(diào)，于是他們測(cè)量了一些炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CD14、β2-微球蛋白和MDH1均升高。作者推斷，ALS患者肌肉中HERV-W表達(dá)增加更可能是神經(jīng)源性萎縮的肌肉組織中巨噬細(xì)胞應(yīng)答的結(jié)果，而不是ALS的病因。另一項(xiàng)研究〔31〕發(fā)現(xiàn)，與全身性疾病、意外死亡和帕金森病的腦組織相比，ALS患者腦組織中HERV-K pol RNA表達(dá)增加，特別是7q34，7q36.1位點(diǎn)。值得注意的是，在不同的腦區(qū)(前額葉、感覺(jué)區(qū)、運(yùn)動(dòng)區(qū)、枕葉)HERV-K pol RNA的表達(dá)水平不同。前額葉皮層和感覺(jué)皮層表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于運(yùn)動(dòng)皮層。而這種區(qū)域差異不在對(duì)照組出現(xiàn)，這說(shuō)明ALS患者大腦中的HERV表達(dá)有一個(gè)獨(dú)特的模式。這種差異的原因可能是由于實(shí)驗(yàn)取材限制(ALS患者多已晚期)，大部分產(chǎn)生HERV-K pol RNA的神經(jīng)元已經(jīng)死亡，并被膠質(zhì)細(xì)胞取代。另外，作者還發(fā)現(xiàn)，HERV-K的逆轉(zhuǎn)錄酶和TDP-43(ALS包涵體中的主要成分)在ALS患者大腦皮層定位相同。免疫染色結(jié)果顯示HERV-K主要在大腦神經(jīng)元群而不是其他類(lèi)型細(xì)胞中出現(xiàn)。然而，HERV-K的表達(dá)是偶然現(xiàn)象還是疾病的病因尚未可知。

2EV

EV屬于小RNA病毒科，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、人腸道致細(xì)胞病變孤兒病毒(簡(jiǎn)稱(chēng)?？刹《?及新型EV共71個(gè)血清型。目前認(rèn)為與ALS有關(guān)的EV是脊髓灰質(zhì)炎病毒(PV)、柯薩奇病毒和埃可病毒。支持EV與ALS相關(guān)的證據(jù)：①PV和ALS有相同的病變部位，都侵犯脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，目前已發(fā)現(xiàn)多例脊髓灰質(zhì)炎患者若干年后罹患ALS的報(bào)道〔32〕； ②3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ALS患者尸檢脊髓切片中存在EV病毒序列；③RT-PCR發(fā)現(xiàn)ALS患者腦脊液EV病毒序列(14.5%)陽(yáng)性率高于對(duì)照組(7.6%)〔33〕； ④血清學(xué)研究表明?？刹《?血清陽(yáng)性者患ALS風(fēng)險(xiǎn)更高〔34〕。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多證據(jù)支持EV與ALS具有相關(guān)性。Woodall等〔34〕對(duì)11例SALS患者脊髓組織進(jìn)行RNA提取、巢式RT-PCR、基因測(cè)序，其中8例(72%)檢測(cè)出EV序列，這在對(duì)照組未出現(xiàn)，且該序列與柯薩奇病毒B型病毒有高度同源性。為進(jìn)一步定位，Woodall等〔35〕對(duì)2例陽(yáng)性患者進(jìn)行原位雜交，發(fā)現(xiàn)病毒序列存在于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。Berger 等〔36〕在17例ALS患者中15例(88.3%)檢測(cè)出EV核酸序列，而對(duì)照組29例只有1例陽(yáng)性(3.4%)，PCR產(chǎn)物和?？刹《?、7分別有91%和88%的同源性，原位RT-PCR發(fā)現(xiàn)病毒序列位于脊髓前角細(xì)胞細(xì)胞體中。

盡管這些學(xué)者認(rèn)為EV和ALS有關(guān)，但仍有爭(zhēng)議。

3其他病毒

其他許多病毒也被認(rèn)為與ALS的發(fā)病有關(guān)，如HHV-8、HSV-1、HCV、蟲(chóng)媒病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)等〔37～39〕。

4總結(jié)

病毒與ALS的關(guān)系目前仍存在很大爭(zhēng)論，有待于進(jìn)一步研究。病毒感染與ALS間的中間環(huán)節(jié)更有待證實(shí)。目前關(guān)于病毒感染和ALS間關(guān)系的研究結(jié)果大多是間接的，關(guān)于其具體機(jī)制更是知之甚少。因此，在對(duì)ALS病人進(jìn)行研究的同時(shí)，可進(jìn)行ALS病毒動(dòng)物模型的研究，以進(jìn)一步明確二者是否相關(guān)及其致病機(jī)制，通過(guò)抗病毒治療或阻斷其中間環(huán)節(jié)，為ALS的預(yù)防和治療作出貢獻(xiàn)。

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〔2015-02-11修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化和帕金森病的發(fā)病機(jī)制和防治研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30560042，81160161)；江西省研究生創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)資金資助(YC2015-S097)

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R744.8〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0213-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.099