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老年患者難愈創(chuàng)面的研究進(jìn)展

鄭旺肖志波王瑜1李寧牟斌2

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院整形科,黑龍江哈爾濱150086)

關(guān)鍵詞〔〕難愈創(chuàng)面；糖尿病；潰瘍；壓力性潰瘍；感染

1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

2哈爾濱市第五醫(yī)院燒傷科

第一作者：鄭旺(1980-)，男，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事皮膚創(chuàng)面研究。

難愈創(chuàng)面常見于臨床各類疾病，尤其見于老年患者，其致病原因復(fù)雜，病程易遷延，治療過程較困難。常見的感染可引起創(chuàng)面難愈，難愈創(chuàng)面又可繼發(fā)感染，兩者相互作用，使病程延長，病情反復(fù)，合理的治療將有利于難愈創(chuàng)面的愈合，減輕患者的負(fù)擔(dān)及痛苦。所以針對不同因素、部位、創(chuàng)面周邊情況擬定合理的治療方案，應(yīng)用有效的對癥方法，對難愈創(chuàng)面有針對性的系統(tǒng)治療，是創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵所在。

1難愈創(chuàng)面的研究現(xiàn)狀

難愈創(chuàng)面的流行病學(xué)特點(diǎn)：在西方國家，難愈創(chuàng)面的形成主要由于糖尿病足、壓力性潰瘍及下肢靜脈性潰瘍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2030年全世界糖尿病的患病人數(shù)將達(dá)到3.66億人，約是近年來的2倍〔1〕，且隨著年齡的增長而增加，其中老年患者的基數(shù)較大。另據(jù)文獻(xiàn)報道，大約15%的糖尿病患者會發(fā)生足部潰瘍，而糖尿病足患者下肢截肢的可能性較大，其截肢率是非糖尿病患者的10～30 倍〔2〕。據(jù)研究，全球每年有超過 150 萬的住院患者會在住院期間出現(xiàn)各種壓力性潰瘍〔3〕，且老年居多。另外，據(jù)報道全球范圍內(nèi)下肢靜脈功能不全的發(fā)病率為 0.86%，其中的50%可能會發(fā)生潰瘍，但是意大利的一項(xiàng)研究則認(rèn)為靜脈性潰瘍較難確診〔4〕。

發(fā)展中國家與歐美等發(fā)達(dá)國家差異較大。馬拉維最常見的難愈創(chuàng)面是感染性創(chuàng)面，這是繼發(fā)于創(chuàng)傷及惡性腫瘤之后的另一主要因素，可能與當(dāng)?shù)孬@得性免疫缺陷綜合征的流行相關(guān)〔5〕。1998年，在中國難愈創(chuàng)面患者占外科住院患者的1.5%～3.0%，其中創(chuàng)傷感染67.5%；在人群方面，20～50 歲的中青年難愈創(chuàng)面患者主要由創(chuàng)傷所致，60歲以上的老年患者多見糖尿病足、壓力性和靜脈性潰瘍〔6〕；對全國17家醫(yī)院2 513例難愈創(chuàng)面患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：難愈創(chuàng)面患者占住院患者的1.7‰，高發(fā)年齡段為40～60歲中老年和60～80歲老年之間，其致病原因?yàn)樘悄虿?、?chuàng)傷、壓力性潰瘍、醫(yī)源性和感染〔7〕。

2難愈創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制的研究

慢性難愈創(chuàng)面的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全明確，主要是因?yàn)槠湓蚍秶^廣，壓力性、放射性、靜脈性潰瘍、糖尿病足、糖尿病壓力性潰瘍、嚴(yán)重創(chuàng)傷合并感染等均可引起難愈創(chuàng)面的發(fā)生，另外也與患者自身基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、忽視損傷、護(hù)理不當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)。雖然不同病因所致的難愈創(chuàng)面有著各自特殊的發(fā)生機(jī)制，但經(jīng)研究其發(fā)生機(jī)制之間也是有一定聯(lián)系的。

2.1細(xì)菌感染、壞死組織殘留及微循環(huán)障礙細(xì)菌感染為影響創(chuàng)面難愈的主要原因。姜玉峰等〔8〕研究顯示難愈創(chuàng)面細(xì)菌感染率高，且菌種存在多樣性。因?yàn)殡y愈創(chuàng)面一般病程較長，大多數(shù)患者就診時已有表皮破潰、局部流膿、滲液的表現(xiàn)，創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)顯示已有細(xì)菌感染，而且大部分是多種細(xì)菌的混合感染。創(chuàng)面感染后，激活了免疫細(xì)胞，釋放了炎性因子、蛋白水解酶和活性氧，導(dǎo)致表皮及肉芽組織無法形成。細(xì)菌感染直接導(dǎo)致創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，致其組織細(xì)胞壞死。細(xì)菌在創(chuàng)面大量生長繁殖，產(chǎn)生多種細(xì)胞毒素、蛋白水解酶、炎癥介質(zhì)等，使創(chuàng)面擴(kuò)大、感染蔓延，創(chuàng)面繼續(xù)受損。細(xì)菌還可以形成纖維蛋白網(wǎng)，滯留生長因子，延緩創(chuàng)面愈合。以上的患者病程越長，年齡越大，局部創(chuàng)面抗感染能力越差，炎性肉芽組織和纖維板的形成越受損，局部創(chuàng)面缺血缺氧越嚴(yán)重，各種生長因子表達(dá)受阻越降低，創(chuàng)面愈合更加延緩。另外，感染可導(dǎo)致局部皮溫增高，甚至全身發(fā)熱、心率增快等高代謝狀態(tài)，使創(chuàng)面營養(yǎng)不良，愈合更加困難。

Mani〔9〕研究表明，慢性難愈創(chuàng)面的發(fā)生與微循環(huán)障礙相關(guān)，尤其是下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足的發(fā)生發(fā)展。創(chuàng)傷一旦造成組織受損，便可導(dǎo)致創(chuàng)面局部缺血、缺氧、代謝產(chǎn)物積聚，進(jìn)一步加重小血管痙攣和微循環(huán)障礙，使局部炎癥反應(yīng)無法控制，阻礙創(chuàng)面肉芽組織生長，造成創(chuàng)面不愈合或延遲愈合。另外，體內(nèi)微循環(huán)平衡被破壞，也可致創(chuàng)面水腫，導(dǎo)致創(chuàng)面難以愈合。微循環(huán)的一個重要功能就是調(diào)控水腫〔10〕，如果微循環(huán)障礙，創(chuàng)面水腫難以調(diào)控，局部抗感染能力低下，感染的發(fā)生率將大大增加。

2.2細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制創(chuàng)面的愈合過程較復(fù)雜，一般可分為炎癥反應(yīng)階段，肉芽組織形成、上皮化階段和傷口閉合后的塑形階段。在這個過程中，各種細(xì)胞基質(zhì)、炎性介質(zhì)及生長因子相互作用，使創(chuàng)面不能修復(fù)。目前針對難愈創(chuàng)面發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制的研究主要是針對創(chuàng)面的生長因子水平、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TiMPs)這幾方面。研究發(fā)現(xiàn)在慢性難愈創(chuàng)面組織中生長因子的濃度有升高現(xiàn)象，即在高生長因子濃度下的創(chuàng)面較難愈合或者不愈〔11〕。Cooper 等〔12〕認(rèn)定慢性難愈創(chuàng)面中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β的含量均比急性創(chuàng)面低，但創(chuàng)面性質(zhì)不同是否能導(dǎo)致生長因子水平有所差異還有待進(jìn)一步研究。另外，有學(xué)者認(rèn)為感覺神經(jīng)肽可以上調(diào)肉芽組織成纖維細(xì)胞內(nèi)源性EGF、bFGF及受體在基因、蛋白質(zhì)上的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合〔13〕。bFGF能通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生、膠原的分泌、肉芽組織基質(zhì)的建成，同時也能作用于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，共同刺激新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增生形成肉芽組織。也有研究證實(shí)外源性bFGF可以增強(qiáng)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)液酶(ERK)這一信號通路的表達(dá)，通過酪氨酸蛋白激酶MMPs的間接表達(dá)來促進(jìn)肉芽組織中的血管形成，加快創(chuàng)面的愈合〔14〕。PDGF也通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞再生，刺激巨噬細(xì)胞合成生長因子bFGF和TGF，促進(jìn)血管增生加速愈合。曹衛(wèi)紅等〔15〕發(fā)現(xiàn)，大鼠的皮膚潰瘍在急性放射性條件下PDGF-A和PDGFR-α mRNA的表達(dá)明顯減弱。TGF-β可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，從而合成纖維黏連蛋白、膠質(zhì)、結(jié)締組織生長因子、還可以合成蛋白酶抑制劑、阻斷ECM的降解。而亞基β1可以促進(jìn)成Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、彈性蛋白、纖維連接蛋白等蛋白的合成。MMPs 和 TiMPs 是近年來研究的熱點(diǎn)，它們在ECM的水平影響著創(chuàng)面中 ECM 合成-降解的平衡。有研究表明與急性創(chuàng)面滲出液相比較，難愈創(chuàng)面滲出液中 MMPs 水平較高而TIMPs含量顯著降低〔16〕，這可能是由于難愈創(chuàng)面病程長，持續(xù)存在的感染以及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)的持續(xù)產(chǎn)生和聚集所致。各種炎癥介質(zhì)與MMPs和TIMPs的相互作用機(jī)制還在探討之中，并沒有準(zhǔn)確定論。

3難愈創(chuàng)面的治療進(jìn)展

3.1理論研究的進(jìn)展1962年，英國學(xué)者 Winter〔17〕用小豬的創(chuàng)面模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)：覆蓋塑料薄膜的傷口愈合速度比暴露的傷口快；1963 年，Hinman等〔18〕在對人體的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)人體的濕潤傷口較干燥的傷口愈合的快。上世紀(jì)80年代，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)多種生長因子對創(chuàng)面的愈合具有促進(jìn)作用，應(yīng)用于臨床療效顯著。2000 年，F(xiàn)alanga〔19〕和 Sibbald等〔20〕相繼提出創(chuàng)面床準(zhǔn)備的需要，2003 年 Schultz 等〔21〕基于慢性創(chuàng)面的愈合過程提出了“創(chuàng)面床準(zhǔn)備(WBP)”一詞，“創(chuàng)面床準(zhǔn)備”理論是對創(chuàng)面進(jìn)行全面評估基礎(chǔ)上，著重去除影響創(chuàng)面愈合的不良因素，并采用有效的方法加速創(chuàng)面的愈合。該理論兼顧了創(chuàng)面愈合各個時期所需的條件，將慢性和急性創(chuàng)面的治療區(qū)分開。

3.2治療方法的進(jìn)展慢性難愈創(chuàng)面的治療一直是臨床上較難處理的問題，目前單一治療手段不能夠單獨(dú)處理，且目前老年患者在糖尿病足、壓力性潰瘍、潰瘍等方面發(fā)病率較高，所以在臨床上需要綜合對癥治療，其原則是局部服從全身治療，病因服從于創(chuàng)面治療。若患者生命體征平穩(wěn)，采取外科手術(shù)清創(chuàng)，去除創(chuàng)面異物、壞死組織，對創(chuàng)面整體情況進(jìn)行評估，并采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄩ]合創(chuàng)面。其中對創(chuàng)面基底的處理、合適的敷料覆蓋以及閉合方法對加速創(chuàng)面的愈合起著至關(guān)重要的作用〔22〕。

3.2.1病因治療因大部分難愈創(chuàng)面?zhèn)谖挥谥w的末端，所以首先要確定病因，這些病因主要包括老年、存在異物、各種炎性反應(yīng)、機(jī)體長期營養(yǎng)不良、局部切口感染及血運(yùn)差等。研究還發(fā)現(xiàn)一氧化氮(NO)能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)基質(zhì)重塑和促進(jìn)血管的形成，而NO的代謝平衡主要由誘導(dǎo)型NO合酶(eNOS)來調(diào)控。人體皮膚組織主要表達(dá)eNOS，增加eNOS的水平或酶的活性便可以提高NO的代謝水平從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合?；钚匝蹙哂写龠M(jìn)炎癥細(xì)胞釋放，加強(qiáng)信號傳導(dǎo)、殺菌等作用，但同時也可以促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致ECM合成的障礙，影響創(chuàng)面的愈合。有研究證明高壓氧具有明顯的消炎抗感染作用，使創(chuàng)面的滲出明顯減少，新生肉芽組織較新鮮，創(chuàng)面炎性反應(yīng)受抑制，創(chuàng)面愈合加速〔23〕。Sugihara等〔24〕利用高壓氧治療軟組織感染和手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥均有較好的療效。另外有研究表明水凝膠中含聚維酮碘和脂質(zhì)體等物質(zhì)，它可以通過改善創(chuàng)面的微循環(huán)來促進(jìn)創(chuàng)口的修復(fù)〔20〕。也有實(shí)驗(yàn)證明碘可以對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長造成影響，從而影響創(chuàng)面的愈合〔22〕。以上病因的治療方法比較基礎(chǔ)，且療效比較明顯，在老年患者的創(chuàng)面治療中應(yīng)用也比較廣泛。

3.2.2外科治療外科治療是處理慢性難愈創(chuàng)面的初始手段兼最終手段。對于難愈創(chuàng)面的治療首先是從外科清創(chuàng)開始，有學(xué)者認(rèn)為徹底清創(chuàng)后直接閉合創(chuàng)面，感染就能避免。但陳炯等〔25〕發(fā)現(xiàn)難愈創(chuàng)面一次清創(chuàng)手術(shù)后如果采用自體皮片移植或皮瓣轉(zhuǎn)移來閉合創(chuàng)面，通常會導(dǎo)致手術(shù)失敗，因?yàn)閯?chuàng)面基底條件較差，局部感染未受到全面控制。即使全身應(yīng)用敏感抗生素治療，因創(chuàng)面局部微循環(huán)障礙、水腫等也會導(dǎo)致藥物難以到達(dá)局部，無法發(fā)揮抗菌作用。針對創(chuàng)面基底的特點(diǎn)，應(yīng)采取手術(shù)方法清創(chuàng)并結(jié)合敷料、物理療法盡量清除細(xì)菌和肉芽組織，以達(dá)到徹底清創(chuàng)的目的。但由于老年患者年齡較大，合并病情較復(fù)雜，創(chuàng)面愈合延緩，外科清創(chuàng)需要特殊處理。

3.2.3封閉負(fù)壓療法(VSD)VSD 被認(rèn)為是外科引流技術(shù)的革新，處理各種急慢性難愈創(chuàng)面療效顯著。自 1992 年首創(chuàng)并應(yīng)用于臨床以來，其應(yīng)用范圍、適應(yīng)證涉及各種急、慢性難治性創(chuàng)面如創(chuàng)傷和軟組織缺損、皮膚移植物固定、胸骨創(chuàng)面、靜脈性潰瘍、壞疽、糖尿病性潰瘍、壓力性潰瘍以及其他疾病導(dǎo)致的潰瘍等〔26〕，所以此方法已經(jīng)逐漸成為當(dāng)下的研究重點(diǎn)。VSD能有效清除創(chuàng)面內(nèi)的細(xì)菌、壞死組織和炎性滲出液，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽的生長。持續(xù)的負(fù)壓吸引可以降低創(chuàng)面細(xì)菌，促進(jìn)局部毛細(xì)血管增生及肉芽組織生長〔27〕，其次，VSD 還可以促進(jìn)創(chuàng)面局部血液循環(huán)、擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)水腫、炎癥的消退。但VSD也有禁忌，如各類活動性出血創(chuàng)面、創(chuàng)面凝血障礙、惡性腫瘤創(chuàng)面、敷料過敏患者等。因此方法是外科新技術(shù)，對各個年齡層次無特殊性要求，對于老年患者此方法治療效果較好。

3.2.4基因治療及生長因子治療基因治療可以分為體內(nèi)法和體外法，體外法是將待轉(zhuǎn)染細(xì)胞在體外擴(kuò)增后改變其基因表型，把具有高表達(dá)的基因細(xì)胞篩選出來植回體內(nèi)進(jìn)行創(chuàng)面治療，但這種方法要求相對比較高。體內(nèi)法則是在體內(nèi)直接將基因的載體注入創(chuàng)面來促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)，但這樣容易導(dǎo)致細(xì)胞的特異性降低，對細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)有一定的影響。目前研究基因治療的方面比較有限，以后有待于進(jìn)一步研究。另外，機(jī)制中提到生長因子應(yīng)用于難愈創(chuàng)面，雖然對生長因子促進(jìn)難愈創(chuàng)面愈合是認(rèn)可的，但諸多問題如其自身活力短、穩(wěn)定性差，直接作用于創(chuàng)面后，生長因子可被創(chuàng)面蛋白酶降解或與細(xì)胞外其他分子結(jié)合而失效等問題仍未解決〔28〕。另外，其有效濃度范圍研究未見相關(guān)文獻(xiàn)報道，所以這一機(jī)制仍有待于繼續(xù)探討研發(fā)。

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〔2015-02-11修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：肖志波(1972-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事創(chuàng)面愈合與瘢痕研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助(No.81271711)；黑龍江省自然科學(xué)基金資助(No.2011-D-61)

中圖分類號〔〕R641〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0210-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.098