樊瑞文，肖 娟，柳金英，常靜玲

·新進展·

事件相關(guān)腦電位與功能磁共振成像融合技術(shù)在探索大腦認知功能中的應用研究進展

樊瑞文，肖 娟，柳金英，常靜玲

【摘要】大腦是宇宙中復雜的物質(zhì)，如何更好地揭示大腦的奧秘一直是現(xiàn)代科學研究的重要課題。隨著現(xiàn)代科技日新月異，多種先進的、非侵入的檢測手段不斷涌現(xiàn)，為深入探索大腦的生理病理機制提供了契機。大腦認知功能具有十分抽象、難以具象化的特點，使得同時獲取大腦的時空信息成為當今大腦認知功能研究的熱點與難點。近年來，事件相關(guān)腦電位與功能磁共振成像(ERP-fMRI)融合技術(shù)以高空間分辨率和高時間分辨率的雙重優(yōu)勢，逐漸被引入探索大腦認知功能的研究中，為腦血管病臨床診治及療效評估提供了新方法、新思路。本文著重闡述ERP-fMRI融合技術(shù)在探索人腦認知功能研究中的優(yōu)勢及應用。

認知是人類心理活動的一種，是指個體認識和理解事物的心理過程，包括簡單地對自己與環(huán)境的確定、感知、注意、學習和記憶、思維和語言等[1]。近年來對大腦認知功能的研究越來越多，研究方向包含了對象識別、空間定位、注意力控制、語義記憶、語義干擾、前瞻性記憶、錯誤記憶和執(zhí)行功能等[2]。各種研究方法亦層出不窮，O′Reilly等[3]建立了一個腦部計算模型，模擬大腦在視覺學習過程中的生理動態(tài)演變。Tucker等[4]建立了一種前額葉的腦模型，探知老年化和睡眠障礙等因素對人腦認知功能的影響。Simmons-Stern等[5]建立了音樂編碼的雙過程模型，評估音樂療法對增強阿爾茨海默病患者記憶功能的有效性。這些對大腦認知功能的不斷探索為臨床進行大腦認知功能障礙的治療研究提供了新的線索和啟發(fā)。

隨著神經(jīng)影像學技術(shù)的發(fā)展，多種先進的大腦功能檢測手段不斷涌現(xiàn)，如正電子發(fā)射型計算機斷層顯像、單光子發(fā)射斷層掃描、功能性磁共振成像(fMRI)、彌散加權(quán)成像(DWI)、腦磁圖(MEG)、事件相關(guān)腦電位(ERP)等[6]，為探索大腦認知功能的研究提供了更加客觀的證據(jù)。其中fMRI、ERP因其高空間和高時間分辨率的獨特優(yōu)勢，成為評估大腦認知功能的重要手段，而近年來迅速發(fā)展起來的ERP-fMRI融合技術(shù)彌補了ERP和fMRI在時間和空間分辨率上的不足[7]，為探查大腦認知功能提供了強有力的技術(shù)支持。

1fMRI、ERP的基本原理

fMRI是近年來神經(jīng)科學領(lǐng)域發(fā)展迅猛的無創(chuàng)性活體腦功能檢測技術(shù)，以其較高的空間分辨率和信噪比成為當代腦功能研究領(lǐng)域的熱點，其基本原理是通過檢測血流動力學變化獲得腦激活圖像，以評價腦功能[8]。然而在其擁有無創(chuàng)可視和高空間分辨率等優(yōu)勢的同時，fMRI也存在一些缺陷如血流動力學響應和神經(jīng)活動間關(guān)系未知、不能解釋血氧代謝信息和神經(jīng)活動整個功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系等，且目前fMRI所依托的神經(jīng)血管理論并不能很好地解釋腦卒中發(fā)生發(fā)展的病理機制和康復情況的復雜變化[9]。而隨后發(fā)展起來的ERP-fMRI融合技術(shù)則更加具有靈活性[10]。其多變的試驗設(shè)計方案使得ERP-fMRI融合技術(shù)在研究大腦認知功能領(lǐng)域得到十分廣泛的運用[11]。

ERP是一種由特定事件(刺激)引起的人腦誘發(fā)電位，代表著認知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變，同時反映了大腦的注意、辨認、決策和記憶等認知功能，并與被試者對信息的處理和反應能力有關(guān)[12]。這使得該技術(shù)成為了當代評估大腦認知功能的重要手段。ERP的特征主要體現(xiàn)在波幅和潛伏期恒定，波幅代表著特定事件吸引受試者注意的程度，與受試者投入的心理資源量呈正相關(guān)，潛伏期反映從刺激到反應的時間，并隨任務(wù)難度的增加而延長[13]。P300是一種認知事件相關(guān)電位，被認為是指明刺激過程中認知和記憶功能的“索引”[14]。已有研究表明，P300波形和振幅的變化可以解釋神經(jīng)系統(tǒng)的傳導通路和大腦功能的動態(tài)演變，從而使揭示大腦神經(jīng)功能和認知能力的技術(shù)發(fā)展更加成熟[15]。

2ERP-fMRI融合技術(shù)聯(lián)合運用優(yōu)勢及發(fā)展現(xiàn)狀

在認知科學和神經(jīng)科學研究領(lǐng)域,早期只采用單模態(tài)的測量方法探索大腦的神經(jīng)活動規(guī)律,并取得了很大的成功[16-19]。但是,隨著神經(jīng)科學與認知科學研究的不斷深入和發(fā)展,單模態(tài)數(shù)據(jù)分析在時空分辨率方面存在的局限性逐漸顯現(xiàn)出來[20]。這時，具有高時空分辨率的ERP-fMRI融合技術(shù)同時引入神經(jīng)活動電磁信息和代謝信息,克服單模態(tài)方法在時間或空間上的缺陷,共同確定激活源位置,進行腦功能連接分析,成為當前大腦認知功能成像研究領(lǐng)域的發(fā)展方向。由于在磁共振環(huán)境中大腦電波信號常會受到干擾，實現(xiàn)兩種數(shù)據(jù)同步記錄十分困難，后期數(shù)據(jù)分析中也涉及濾波和有效信息丟失的問題[21]，如何實現(xiàn)兩種技術(shù)信號數(shù)據(jù)的有效結(jié)合一直是融合技術(shù)發(fā)展過程中面對的重要問題。研究者采取測定腦電圖(EEG)信號和fMRI信號間的相互依賴關(guān)系，即互信息來實現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動的對稱融合[22]。同時，楊磊等[23]提出了一種基于獨立分量分析的 fMRI 受限等效偶極子模型，來解決EEG和fMRI的融合問題,可以得到真實有效的符合生理學事實的電生理信號。通過將 EEG分解為時間、空間和頻率三維特征來實現(xiàn) EEG和fMRI的融合，這種方法保證了EEG 和 BOLD 信號的時域特征具有最大的協(xié)方差[24]。而Murta等[25]則認為，盡管受到相同的外部刺激，其起作用的內(nèi)部反應也會導致數(shù)據(jù)質(zhì)量的下降，EEG信號和fMRI信號存在避免不了的差異，然而其技術(shù)上的難度和相對較高的成本與其潛在的巨大優(yōu)勢和價值相比，不值一提。

3ERP-fMRI融合技術(shù)在探索大腦認知功能中的應用

一直以來，心理學家利用多種試驗范式對內(nèi)隱與外顯認知過程進行試驗性分離，不僅豐富了認知科學的研究領(lǐng)域,也為計算機科學發(fā)展提供了許多新思路[26]。而計算機技術(shù)的不斷升級，也對認知科學領(lǐng)域做出了巨大貢獻。近年來，由于ERP-fMRI融合技術(shù)的不斷發(fā)展，人類對大腦功能機制的探討和研究又達到了一個新的高度，Yang等[27]利用階段性同步數(shù)據(jù)處理的方法對大腦活動進行了時空模型的重建，證實了ERP-fMRI融合技術(shù)在對大腦活動的持續(xù)探究方面是非常實用、可靠的。Jin等[28]應用ERP與fMRI聯(lián)合的方法確定視覺P300的起源，ERP記錄到P3a 和P3b 的同時,fMRI也記錄到了瞬時腦內(nèi)激活區(qū)域，結(jié)果顯示，P3a主要與額葉、島葉激活相關(guān),而P3b主要由頂葉、顳前葉產(chǎn)生，該試驗融合了ERP與fMRI，試驗結(jié)果客觀、準確。這些運用聯(lián)合技術(shù)對大腦生理機制的成功探索說明了，ERP-fMRI融合技術(shù)在探索大腦認知功能領(lǐng)域中的運用前景。可以預見，在探索大腦認知功能的發(fā)生機制和評價大腦認知功能方面，ERP-fMRI融合技術(shù)可以十分巧妙地彌補ERP的空間分辨劣勢和fMRI的時間分辨劣勢，得到更加廣泛的運用。

3.1在大腦想象力和記憶力功能探知方面的應用在大腦想象力和記憶力功能方面，Herzmann等[29]對37名受試者進行了ERP和fMRI試驗，用不同的圖片刺激來觀察大腦反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，想象力主要激發(fā)于刺激后240～440 ms，主要發(fā)生于大腦額葉部，而記憶力主要激發(fā)于刺激后440～600 ms，發(fā)生于頂枕部腦區(qū)，同時監(jiān)控發(fā)現(xiàn)，在刺激后600～1 000 ms有一段持續(xù)的慢波，揭示了前額部和頂葉活動的相關(guān)性。這些結(jié)果說明，ERP-fMRI融合技術(shù)具有很好的協(xié)同作用，準確定位腦部認知活動發(fā)生的時間和空間信息。

3.2在大腦注意力分布方面的應用在大腦注意力分布方面，Han等[30]為了明確大腦皮質(zhì)在人類視覺活動和注意力集中時所起的作用，測試了1例左側(cè)皮質(zhì)受損的患者，記錄刺激其左側(cè)視覺區(qū)域的大腦反應時間，結(jié)果顯示，其大腦反應速度與大腦受損情況有關(guān)，其反應速度與右側(cè)紋狀體、右側(cè)頂葉、扣帶回等腦區(qū)活動的增強呈正相關(guān)，但患者的行為和神經(jīng)反應并沒有受到刺激的影響，從而得出了大腦皮質(zhì)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動中有著潛在控制作用的結(jié)論。Rusiniak等[31]對11名兒童進行了oddball范式來測評其大腦注意力分布情況，并運用ERP-fMRI融合技術(shù)來測評oddball范式的可用度，結(jié)果顯示，P300和部分fMRI信號源自大腦前回，而fMRI信號則大部分來自大腦溝回、腦島、丘腦的前中部，說明了ERP-fMRI融合技術(shù)可以被成功地運用到探查大腦注意力發(fā)生的大腦聯(lián)絡(luò)機制試驗中去，進一步說明了，ERP-fMRI融合技術(shù)在探查大腦認知功能中的應用前景。

3.3在情緒認知功能方面的應用在情緒認知功能方面,Campanella等[32]采用oddball范式對18名受試者分別播放3種不同情緒的臉部圖片，同時收集其大腦對不同情緒臉部表情做出反應時的P300和fMRI信號，結(jié)合兩種信號分析結(jié)果提示，在看到恐懼面容時，左側(cè)梭狀回P300信號振幅變淺而右側(cè)梭狀回信號振幅增大；在看到快樂面容時，P300信號在左側(cè)腦回振幅增大，而右側(cè)海馬區(qū)則相對于右側(cè)腦島和左側(cè)尾狀核振幅相對變??；對異常面容的認知則可引起皮質(zhì)和皮質(zhì)下廣泛的P300信號振幅的增強；P300的振幅變小與右側(cè)海馬區(qū)的興奮有關(guān)。結(jié)果表明，大腦對不同情緒面容的刺激能夠引發(fā)P300和fMRI信號的相應改變，說明了ERP-fMRI融合技術(shù)在探知大腦認知情緒變化方面有著高度的敏感性。

3.4在判斷力評價方面的應用在判斷力評價方面,Rodríguez等[33]對18名受試者進行試驗，將35幅名人的照片和相同數(shù)量的被處理過的混亂照片分別隨機間隔33、50、67、80 ms給受試者播放，受試者將以用不同手指按鍵的形式反饋其所接受的信息是否明確，依據(jù)反饋正確率和圖片持續(xù)時間來評定大腦認知功能，結(jié)果顯示，反饋正確率和圖片持續(xù)時間呈正相關(guān)，且在fMRI中發(fā)現(xiàn)識別圖片的過程中能夠探測到全腦廣泛的興奮信號。在ERP中清楚人像和模糊人像呈現(xiàn)時分別捕捉到了N170(N1)、在300 ms之后出現(xiàn)的波峰(N2)和在400 ms之后出現(xiàn)的緩慢正波(SP)，這些波形的振幅均在不到30 ms的時間窗中被測量，也均在每個事件發(fā)生的中心時段內(nèi)出現(xiàn)波峰，在該面部信息缺失試驗中只有對腦部細微活動的捕捉足夠敏感，才能夠精準地探測出人腦在判斷認知活動發(fā)生時的活動情況。證明了ERP-fMRI融合技術(shù)在探索判斷力、大腦認知功能方面的優(yōu)勢十分明顯。

3.5在語言認知功能方面的應用在語言認知功能方面，當前研究的核心問題是閱讀和拼寫的分配關(guān)系[34]，而視覺皮質(zhì)與閱讀之間的聯(lián)系存在爭議[35]。Dien等[36]通過對38名受試者進行了詞匯選擇的試驗，并用ERP-fMRI融合技術(shù)監(jiān)測其大腦產(chǎn)生的相應電生理與血流動力學變化，驗證相關(guān)報導中垂體后葉損傷導致語言功能障礙產(chǎn)生機制是否阻斷了相關(guān)腦通路，試驗中一個非常典型的ERP正向波形和十分靠近垂體后葉部位的相關(guān)fMRI高信號提示，垂體后葉與語言功能高度相關(guān)。Pexman等[37]利用ERP-fMRI融合技術(shù)來探究語言區(qū)域的激活和大腦對詞義的理解活動之間的關(guān)系，從而推導人類語言逐漸豐富起來的歷程，結(jié)果提示，語言的豐富過程是有動態(tài)演變規(guī)律的，需要能夠追蹤動態(tài)演變過程的工具來記錄腦部變化，ERP-fMRI融合技術(shù)能夠有效捕捉其腦部活動，并記錄其多維度的變化規(guī)律，拓展了人類在語言認知學方面的研究范圍。

4結(jié)語和展望

本文主要基于對大腦認知功能的臨床研究，圍繞 ERP 和 fMRI 信號在時間和空間上的互補關(guān)系，對ERP-fMRI融合技術(shù)在探索大腦認知功能中的應用及其優(yōu)勢進行了深入探討。這些臨床運用的實施如在人臉識別認知試驗、認知功能激發(fā)時的大腦定位和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動態(tài)分析中的成功應用等，表明了ERP-fMRI融合技術(shù)從時空互補角度挖掘腦功能信息的巨大潛力。

在我國，認知功能障礙的一個主要發(fā)生群體是腦卒中后人群，腦卒中已成為當今世界危害人類生命健康的最主要疾病之一，根據(jù)中國人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的研究結(jié)果,中國人群腦卒中是目前中國人群主要的死亡原因[38],在我國腦卒中患者中，約有50%的患者可能存在一定的認知功能障礙，其中30%可進展為血管性癡呆，引起嚴重的精神障礙[39]。大部分研究觀點認為，認知功能障礙的產(chǎn)生可能與患者腦實質(zhì)性損害、神經(jīng)通路聯(lián)系異常、代謝紊亂等因素相關(guān)[40]。運用ERP-fMRI融合技術(shù)可以十分精確而敏感地定位認知功能障礙發(fā)生時的時空信息，進而能夠科學地指導對缺血性腦卒中患者實施認知及精神狀態(tài)評定，明確患者的認知狀態(tài)，并采取對應的干預措施，對降低腦卒中患者認知功能障礙發(fā)病率有積極意義[41]。王定佑等[42]分析有認知功能障礙組(30名)和無認知功能障礙組(30名)患者急性期誘發(fā)電位腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、ERP及顱腦MRI檢測結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙組ERP的異常率明顯高于無認知功能障礙組，且病灶位于左側(cè)半球者在語言能力、圖像自由回憶、人像特點聯(lián)系回憶方面成績均顯著低于病灶位于右側(cè)半球和雙側(cè)半球者。表明急性缺血性腦卒中患者急性期ERP異常結(jié)合顱腦MRI結(jié)果可作為預測急性缺血性腦卒中患者發(fā)生癡呆的簡易指標，也表明了ERP-fMRI融合技術(shù)在腦卒中后情緒認知、判斷力障礙患者腦功能恢復情況的評價體系以及認知功能障礙預測及防治方面有著十分明顯的時空優(yōu)勢。

同步腦電-功能磁共振成像(EEG-fMRI)為探討大腦的神經(jīng)生理機制提供了基礎(chǔ)，而事件相關(guān)試驗設(shè)計指導下的ERP-fMRI融合技術(shù)則給人們?nèi)轿惶剿鞔竽X認知活動試驗以新的啟發(fā)，該技術(shù)的廣泛運用也為腦卒中后認知功能障礙的研究帶來了新的契機。但ERP和fMRI的信息融合并不是一個簡單的技術(shù)疊加，如何實現(xiàn)兩種信息更加高效的融合,獲得高時間和高空間分辨信息的動態(tài)腦信息仍是目前研究的難點。值得慶幸的是，隨著ERP-fMRI融合技術(shù)圖像融合、統(tǒng)計分析技術(shù)的日益成熟，以多層次、動態(tài)、因果的腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)的計算理論和方法不斷涌現(xiàn),在此基礎(chǔ)上開展ERP-fMRI融合技術(shù)的多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究將成為未來的趨勢和熱點。

作者貢獻：樊瑞文進行資料收集整理，撰寫論文、成文并對文章負責；肖娟、柳金英進行資料收集；常靜玲進行質(zhì)量控制及審校。

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(本文編輯：陳素芳)

【關(guān)鍵詞】誘發(fā)電位；磁共振成像；認知；綜述

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Progress of the Application Research of Event-related Brain Potentials and Functional Magnetic Resonance Imaging Fusion Technology in the Exploration of Brain Cognitive FunctionFANRui-wen,XIAOJuan,LIUJin-ying,etal.TheSecondWard,DepartmentofNeurology,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseTraditionalMedicine,Beijing100700,China

【Abstract】Brain is a complex material in the universe.Exploring the mysterious brain is an important issue in modern scientific researches.Along with the continuous development of neuroscience,a lot of non-invasive detected means have constantly emerged.These methods provide opportunities for the exploration of physiological and pathological mechanism of the brain deeply.Cognitive function of the brain is very abstract and difficult to be characterized,which makes it a hot and difficult problem for the simultaneous acquisition of temporal and spatial information of the brain.In recent years,event-related brain potentials and functional magnetic resonance imaging fusion technology (ERP-fMRI)have gradually been introduced to the exploration of cognitive function,with the advantages of high spatial resolution and high temporal resolution.It is a new idea for clinical diagnosis and curative effect evaluation of cerebrovascular diseases.This paper focuses on the advantage and application of fMRI-ERP technique in cognitive function.

【Key words】Evoked potentials；Magnetic resonance imaging；Cognition；Review

(收稿日期：2015-07-29；修回日期：2015-10-16)

【中圖分類號】R 814.46

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.024

通信作者：常靜玲，100700 北京市，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)；E-mail:ear6979@163.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81473654)；北京市科技計劃首都特色臨床應用研究(Z131107002213094)；教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃(NCET-11-0603)
作者單位：100700 北京市，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)