何勇 劉威 王大明 熊建義 崔家鳴 陳潔琳 段莉 朱偉民 王大平

1深圳大學第一附屬醫(yī)院運動醫(yī)學科（廣東 深圳 518000）2深圳市組織工程重點實驗室（廣東 深圳 518000）

肩周炎疼痛機制研究進展

何勇1，2劉威2王大明2熊建義2崔家鳴1，2陳潔琳2段莉2朱偉民1，2王大平1，2

1深圳大學第一附屬醫(yī)院運動醫(yī)學科（廣東 深圳 518000）2深圳市組織工程重點實驗室（廣東 深圳 518000）

肩周炎發(fā)病率較高，以肩關節(jié)周圍疼痛、各方向活動受限為主要癥狀，部分患者長期遺留不同程度的疼痛癥狀。目前肩周炎的疼痛機制仍不明確，相關研究尚不夠深入。研究表明肩關節(jié)的神經分布、新生神經纖維和神經源性炎癥等可能與肩周炎疼痛相關。褪黑素可能在肩周炎夜間疼痛中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。本文就肩周炎疼痛機制的研究做一綜述，希望為后續(xù)相關研究、臨床治療及新藥開發(fā)等提供借鑒。

肩周炎；疼痛；夜間痛；CGRP；神經源性炎癥

肩周炎是由多種病因導致的漸進性發(fā)展的肩關節(jié)囊炎性粘連、僵硬，主要表現為肩關節(jié)周圍疼痛、各方向活動受限。肩周炎是肩部常見疾病之一，發(fā)病年齡集中在40~70歲，其中以50歲左右最為高發(fā)[1]，在此年齡段有約2%~5%[1-3]的患病率，女性多于男性，左右側未見明顯差異，一側發(fā)病后對側發(fā)病的概率約為10%，同側復發(fā)的患者罕見[3]。發(fā)病相關的危險因素包括糖尿病、卒中、腫瘤、甲狀腺疾病、心肌梗死、自身免疫性疾病、低體重指數及陽性家族史等[4]，其中在糖尿病患者中的患病率達10%~20%[4-6]。最近Li等[4]的統計結果顯示，在肩周炎患者中糖尿病的患病率更是高達24.2%[4]。

疼痛是肩周炎最主要的臨床癥狀之一，常呈漸進性加重，夜間更為顯著。肩周炎患者夜間常被痛醒，睡眠受到嚴重影響，并且長期的睡眠不足常導致患者易怒和抑郁[7]。疼痛一般位于肩部深處且涉及三角肌的止點，可向肩胛部、手、頸等處放射，上肢外展外旋時疼痛尤為顯著，但患者多不能指出具體的疼痛部位。壓痛點多位于肩關節(jié)、大結節(jié)、肩峰下等處，隨肱骨旋轉而轉移，當滑膜積液或腫脹時，在整個肩關節(jié)區(qū)域內均有壓痛。肩周炎的疼痛以急性期最為嚴重，此階段疼痛漸進性加重，持續(xù)約2.5~9個月[8，9]。急性期之后疼痛逐漸緩解，但部分患者會長期遺留不同程度的疼痛。Shaffer等[8]對臨床干預的61名患者進行長達7年的隨訪，發(fā)現約有50%的患者遺留有肩部疼痛癥狀。Griggs等[10]發(fā)現約30%患者有長達兩年的輕至中度疼痛史。Vastamaki等[11]對84名患者進行長達9年的隨訪，結果發(fā)現94%患者有輕至中度的疼痛。由于肩周炎疼痛機制尚未明確，臨床中對肩周炎疼痛的治療多為對癥治療，效果多不理想。因此探討肩周炎疼痛的機制具有重要意義，可為臨床診斷、治療及新藥開發(fā)等提供重要的指導作用。目前，研究發(fā)現肩關節(jié)的神經分布、新生神經纖維和神經源性炎癥等可能與肩周炎疼痛相關，也有相關研究表明褪黑素可能在肩周炎夜間疼痛機制中發(fā)揮作用的調節(jié)作用。

1 肩關節(jié)的神經分布

Aszmann等[12]報道肩關節(jié)囊前部是由肩胛上神經、腋神經及胸外側神經支配，而關節(jié)囊后部是由肩胛下神經和一小束腋神經支配，相關的神經纖維來自于C5及C6脊髓節(jié)段，其中傳遞痛覺的神經纖維來自于脊髓后角含肽小神經元。目前認為降鈣素相關肽（CGRP）及P物質（substance P，SP）免疫陽性神經纖維是膝關節(jié)關節(jié)炎時傳遞疼痛的主要神經纖維[13，14]。Nobuyasu等[13]通過小鼠肩關節(jié)捆綁法獲得肩關節(jié)攣縮模型，發(fā)現支配肩關節(jié)攣縮小鼠肩關節(jié)的脊髓節(jié)段內CGRP反應陽性神經元比例明顯升高。劉延輝等[15]發(fā)現人頸段脊柱纖維層內含有數量較多的CGRP及SP免疫陽性神經纖維末梢，呈獨立行走或交織網狀。王暉等[16]用免疫

組化法檢測人肩關節(jié)囊CGRP及SP免疫陽性神經纖維存在的情況，發(fā)現人肩關節(jié)囊的纖維層內同樣含有數量較多的CGRP及SP免疫陽性神經纖維，并且也呈獨立直行或網狀交織。由此可推斷來自C5及C6脊髓節(jié)段的CGRP及SP免疫陽性神經纖維可能是肩周炎疼痛感覺信息的傳遞神經纖維，即疼痛信號經分布于肩關節(jié)的CGRP及SP免疫陽性神經纖維傳遞至脊髓C5及C6節(jié)段的含肽小神經元，再經脊髓相應神經束傳遞至大腦產生痛覺可能是肩周炎疼痛傳導的主要路徑，而肩關節(jié)囊內神經纖維分布密集是肩周炎患者疼痛劇烈的生理學基礎之一。

2 神經源性炎癥

神經源性炎癥是由小直徑感覺神經元C-5纖維受到傷害性刺激后釋放神經肽于外周組織，神經肽作用于內皮細胞、肥大細胞、免疫細胞及血管平滑肌等，繼而引起外周組織血管擴張、局部充血、血流量增加且血管通透性增強、血漿蛋白滲出，引起組織水腫，表現為局部紅、腫、熱及痛覺過敏[17]。Holzer[18]發(fā)現神經源性炎癥主要由CGRP和SP介導，且在多種慢性疼痛患者中發(fā)現CGRP和SP神經肽表達升高。CGRP是一種哺乳動物神經肽，存在于外周、中樞神經系統感覺神經纖維末梢及組織器官中，有促進SP釋放且明顯增強其活性的作用，也是內源性物質中最強的血管擴張劑。SP是痛覺傳入神經末梢釋放的興奮性神經遞質，也是神經致敏的產物之一，具有傳遞痛覺信息、產生疼痛及鎮(zhèn)痛作用，其釋放與局部的神經源性炎癥密切相關[17，19]。目前認為CGRP及SP介導的神經源性炎癥在關節(jié)炎疼痛中發(fā)揮重要作用[20]。

王暉等[16]發(fā)現人肩關節(jié)囊的纖維層內含有數量較多的CGRP及SP免疫陽性神經纖維；Singaraju[21]等發(fā)現在肩袖損傷患者中CGRP及SP明顯升高；Hagiwara等[22]發(fā)現肩周炎患者肩關節(jié)囊組織CGRP及SP等基因表達顯著升高。上述研究結果表明神經源性炎癥可能在肩周炎疼痛中發(fā)揮重要作用。

Opree等[23]發(fā)現白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質能介導CGRP的分泌，提示神經源性炎癥與一些其他炎癥反應之間密切相關。有研究證實肩周炎患者早期肩關節(jié)囊、滑膜及肩峰下滑囊IL-1、IL-6及TNF-α等炎癥介質表達顯著升高[23，24]，說明肩周炎早期以炎癥反應為主，進一步提示肩周炎早期的炎癥反應與神經源性炎癥之間很可能相互調節(jié)、相互影響。

綜上，CGRP及SP介導的神經源性炎癥可能在疼痛中發(fā)揮重要作用，而且在肩周炎急性期時，肩周炎的炎癥反應與神經源性炎癥可能相互影響，形成惡性循環(huán)，從而引起劇烈疼痛。

3 新生神經纖維

生長相關蛋白43（GAP43）是一種神經生長標記蛋白，主要促進外周圍神經軸突生長、分化及再生，在外周神經纖維中，它是區(qū)分新生和已有的神經纖維的重要標記[25，26]。神經生長因子受體P75是一種腫瘤壞死因子，具有促進外周神經纖維分枝、生長延長作用，也是新生神經纖維的重要標志物，同時還具有增強新生神經纖維活性的作用[25，26]。蛋白基因產物9.5（PGP9.5）作為一種常見的神經標記蛋白，在局部的高表達表明神經纖維較多[25，26]。Xu等[27]對比了肩周炎患者和肩袖損傷患者的肩關節(jié)囊，結果顯示，在肩周炎患者關節(jié)囊樣本中，GAP43、PGP9.5陽性神經纖維分布更密集，P75含量更高。Xu的實驗結果初步證實了肩周炎患者肩關節(jié)囊組織中新生神經纖維存在，而新生神經纖維通過影響疼痛感受器的結構、功能及增強鈉離子通道的活性，在痛覺的產生與痛覺過敏的形成中發(fā)揮重要作用[28，29]。因此，新生神經纖維可能在肩周炎疼痛的產生中發(fā)揮著重要作用，是肩周炎患者疼痛劇烈的生理學基礎之一。

4 其他疼痛相關因素

肩周炎患者夜間疼痛顯著，睡眠受到嚴重影響，長期的睡眠不足常導致患者易怒和抑郁。Edward[30]等的研究發(fā)現，肩周炎患者睡眠質量明顯較其他肩痛患者差，說明夜間痛是肩周炎患者面臨的突出問題，肩周炎患者夜間痛的機制尚不明確，需要深入研究。有研究發(fā)現褪黑素可能在肩周炎夜間痛機制中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。褪黑激素是由腦松果體分泌的吲哚雜環(huán)類化合物，在調節(jié)生理周期、免疫、炎癥介質的產生及疼痛調節(jié)方面發(fā)揮重要作用，其分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，夜間分泌量顯著高于白天。Ha等[31]通過對比肩袖損傷患者、肩周炎患者和正常人的肩峰下滑囊和關節(jié)囊組織發(fā)現，在肩袖損傷和肩周炎患者肩峰下滑囊和關節(jié)囊組織中，褪黑素受體1A（MTNR1A）、褪黑素受體1B（MTNR1B）及敏感離子通道3（ASIC3）的表達明顯升高。目前研究認為MTNR1A、MTNR1B及ASICs均在痛覺信息的傳輸中發(fā)揮重要作用[32，33]。同時，Ha[31]等還進行了體外成纖維樣滑膜細胞原代培養(yǎng)，結果發(fā)現10 nM濃度的褪黑素能夠誘導成纖維樣滑膜細胞表達ASIC3及炎癥介質IL-6，通過褪黑素受體拮抗劑處理后能夠逆轉這一現象。他們還發(fā)現炎癥介質白介素-1β（IL-1β），TNF-α能夠誘導MTNR1A及MTNR1B表達，褪黑素對炎癥介質的釋放具有重要的調節(jié)作用，褪黑素可能通過調節(jié)炎癥介質的釋放對MTNR1A及

MTNR1B的表達產生重要的影響。據上述實驗結果，Ha等[31]認為夜間褪黑素分泌增加，通過作用于褪黑素受體及ASIC3對肩周炎夜間疼痛產生重要作用。但是上述肩周炎夜間痛機制的推斷還有待進一步深入研究證實。

最近的流行病學調查發(fā)現，肩周炎患者糖尿病的患病率高達24.2%[4]，且這部分肩周炎患者病情更嚴重，疼痛更顯著，病程遷延，治療效果差，常表現為頑固性疼痛。研究發(fā)現，在糖尿病患者中超過50%的患者并發(fā)周圍神經病變，并且糖尿病患者周圍神經退行性病變發(fā)生較早，常表現為局部皮膚溫度下降、痛覺過敏、異常疼痛及觸痛等。因此，研究者推測周圍神經退行性變及其引起的痛覺過敏、異常疼痛是糖尿病肩周炎患者頑固性疼痛的基礎[34，35]。另一方面，研究認為糖化終產物（AGEs）與糖尿病患者并發(fā)肩周炎及糖尿病患者肩部疼痛相關。糖化終產物（AGEs）是糖與蛋白質相互聚合，經過一系列反應后產生的復雜且具有異質性的物質，能與蛋白質結合造成蛋白質功能異常，常沉積于蛋白轉換比較低的皮膚、肌腱等組織。相關研究推測沉積于肩關節(jié)囊、滑膜等處的AGEs引起的局部組織增厚、結構改變及更容易損傷等變化與糖尿病患者并發(fā)肩周炎及糖尿病患者肩部疼痛相關[34-36]。綜上，周圍神經退行性變及AGEs與糖尿病肩周炎患者疼痛相關，但相關研究尚處于理論假設階段，缺乏確切的證據，有待進一步研究證實。

5 小結與展望

臨床中，疼痛是肩周炎患者就診的最常見原因之一。由于肩周炎疼痛機制不明確，臨床中肩周炎疼痛的治療方法很多，但效果多不確切。目前的研究可以部分解釋肩周炎的疼痛機制。肩關節(jié)密集的神經分布，肩關節(jié)囊、滑膜等處的新生神經纖維是肩周炎疼痛劇烈的生理學基礎。CGRP及SP介導的神經源性炎癥可能在肩周炎疼痛中發(fā)揮重要作用，并且神經源性炎癥可能與肩周炎局部的炎癥反應形成惡性循環(huán)，但其相互作用有待進一步研究[37-39]，這也可能是肩周炎疼痛機制的新的研究方向。肩周炎患者夜間痛明顯，近期研究發(fā)現褪黑素在夜間痛的抑制中發(fā)揮重要作用，但其作用機制需要進一步深入探討和證實。糖尿病患者肩周炎的患病率達10%~20%[4-6]，肩周炎患者糖尿病的患病率高達24.2%[4]，更重要的是這部分患者疼痛更為嚴重，病程遷延，給患者帶來巨大的痛苦，研究兩者之間的發(fā)病機制具有重要的臨床意義。綜上，探討肩周炎疼痛的機制具有重要意義，可為臨床診斷、治療及新藥開發(fā)提供重要的指導作用。

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2016.03.25

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