王玉明，宮慧明，武永剛，馬科，李建軍

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脊髓損傷臨床研究的納入標準和倫理問題①

王玉明1，宮慧明1，武永剛2，馬科1，李建軍1

[摘要]脊髓損傷的預后涉及多種因素，尚存在損傷機制、嚴重程度及個體差異大的特點，因此，規(guī)范的臨床試驗對于研究結(jié)果的可靠性具有至關(guān)重要的影響，故需要高度重視患者的入選、排除標準和相關(guān)倫理學問題，以及治療標準化、知情同意等問題。本文分別敘述這些因素對脊髓損傷臨床研究的影響。脊髓損傷臨床研究應根據(jù)具體研究內(nèi)容制定納入及排除標準，并控制其一致性；知情同意對于臨床研究是必要的，尤其是不確定效益和有風險的臨床試驗；還需規(guī)范化手術(shù)操作及標準化康復治療。

[關(guān)鍵詞]脊髓損傷；臨床試驗；入選標準；倫理；綜述

[本文著錄格式]王玉明，宮慧明，武永剛，等.脊髓損傷臨床研究的納入標準和倫理問題[J].中國康復理論與實踐, 2016, 22 (2): 156-159.

CITED AS: Wang YM, Gong HM, Wu YG, et al. Criteria and ethical issues for clinical research of spinal cord injury (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2016, 22(2): 156-159.

作者單位：1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科，北京市100068；2.內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院，內(nèi)蒙古巴彥淖爾市015000。作者簡介：王玉明(1965-)，男，漢族，內(nèi)蒙古包頭市人，碩士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：脊柱骨折及脊柱脊髓損傷的治療。E-mail: wym.sq@163.com。

脊髓損傷呈現(xiàn)高發(fā)生率、高致殘率、高耗費和低齡化特點，是急待解決的重大醫(yī)學問題。脊髓損傷臨床研究的熱點問題包括外科學治療、大規(guī)模臨床試驗和數(shù)據(jù)庫建立、干細胞治療、電生理刺激治療、康復治療、中醫(yī)治療5個方面；在外科手術(shù)減壓時機、藥物治療效果、康復治療方案等方面尚存在爭議，因此還需要做大量臨床研究。脊髓損傷臨床試驗具有其特殊性：患者儲備有限且影響因素眾多。脊髓損傷臨床研究必須達到一定科學標準才能確保其研究結(jié)果的信度和效度，避免資源浪費，并給脊髓損傷患者提供安全有效的治療。脊髓損傷臨床試驗的規(guī)范需要高度重視患者納入、排除標準和倫理學問題[1-4]。

1　脊髓損傷臨床試驗納入標準

1.1損傷時間

根據(jù)試驗選擇的治療機制，在試驗設計時確定適當?shù)膿p傷后時間點。神經(jīng)保護治療要在脊髓損傷后幾小時到幾天內(nèi)開始；促進軸突再生修復、重塑的治療可能于脊髓損傷后急性期、亞急性期或慢性期進行，無論以哪個損傷階段為目標，都應有與臨床試驗時間一致的動物試驗數(shù)據(jù)支持。慢性脊髓損傷臨床試驗由于患者功能穩(wěn)定，需要的受試者較少，結(jié)果統(tǒng)計效力強，但見效也最難[5-9]。

1.2損傷程度

完全和不完全性脊髓損傷患者的臨床自發(fā)恢復明顯不同，自發(fā)恢復最多發(fā)生在損傷后的前3個月內(nèi)。脊髓損傷后72 h內(nèi)的美國脊髓損傷協(xié)會(American Spinal Cord Injury Association,ASIA)評分，約20%完全性損傷患者在受傷后1年有自發(fā)功能改善，大于50%的不完全性損傷患者有自發(fā)功能改善。因此，在傷后72 h內(nèi)開始的任何治療，如將不完全性損傷患者納入研究，則需要大樣本才能和對照組有顯著性差異。如果試驗設計只有ASIAA級患者，則較少受試者可得到有統(tǒng)計學意義的結(jié)果。加強重塑性治療的臨床試驗對完全性脊髓損傷患者很難有效果。試驗設計時必須考慮到上述這些可能性，如果預期收益很少，就不必將患者暴露在危險中。在脊髓損傷亞急性期，10%的完全性損傷患者在損傷1年時有自發(fā)功能改善，40%～ 50%不完全性損傷患者在損傷1年后仍有改善。自發(fā)恢復在亞急性期略顯穩(wěn)定，因此，此期研究較少患者即可獲得有差異的效果。而脊髓損傷慢性期，自發(fā)功能改善率減低，因此，慢性脊髓損傷的臨床試驗所需的受試者人數(shù)要比前兩者少。如果臨床試驗設計包括3個階段的脊髓損傷患者，就應分層以便統(tǒng)計分析。組間分層可識別試驗治療最敏感階段，但會降低研究的整體權(quán)重，要先咨詢統(tǒng)計師確定重要因子。

1.3損傷平面

臨床試驗的藥物機制、用藥途徑、作用距離、治療風險等因素都影響損傷平面選擇。細胞移植只能夠短距離支持軸突生長或再髓鞘化，在頸、腰、下胸脊髓節(jié)段，目標神經(jīng)元正好毗鄰植入物，更容易獲得再生證據(jù)。但頸、腰脊髓關(guān)鍵的存活脊髓組織緊鄰病變部位近端，治療操作會有很大風險。目前臨床還不能評估短距離軸突生長的風險與收益[10-13]?？缭捷^長脊髓節(jié)段的臨床試驗治療，選擇胸脊髓損傷患者可能更適合。生長因子等治療能促進神經(jīng)生長可塑性，胸脊髓節(jié)段水平給藥，腰段脊髓可顯示效果，臨床試驗首先選擇胸脊髓損傷受試者確定早期安全性，進而擴大至各平面脊髓損傷患者。特別注意那些導致脊髓病變部位頭端脊髓節(jié)段功能惡化的治療，Ⅰ期臨床試驗應該在胸脊髓損傷受試者進行，明確安全性和耐受性，然后進行頸、腰脊髓損傷試驗。

1.4損傷年齡

脊髓損傷臨床試驗年齡選擇下限是15或16歲，上限55～70歲。年輕患者的神經(jīng)生長可塑性強，老年患者差，兩種極端情況都會增加試驗結(jié)果的可變性。知情同意程序?qū)δ挲g小于18歲的受試者是難題。對法定年齡以下或存在認知能力障礙的個體，必須取得父母或監(jiān)護人的同意。老年患者常并發(fā)其他疾病，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和功能恢復，混雜因素包括糖尿病、高血壓、肌肉骨骼疾病、藥物使用或損傷后康復治療。年輕人脊髓損傷主要由外傷致脊柱骨折脫位造成，老年人則以椎間盤退變和脊柱外科疾病為常見創(chuàng)傷機制。老年人也有附加的病理風險因素，如頸、腰椎神經(jīng)根管狹窄，神經(jīng)根病變，周圍神經(jīng)病變等，臨床試驗設計中應考慮這些因素。

1.5損傷時期的醫(yī)療標準特點

不同醫(yī)療標準是臨床試驗的混雜因素。脊髓損傷后的外科手術(shù)時間和手術(shù)操作選擇不同，某些中心在早期創(chuàng)傷后常規(guī)行術(shù)中脊髓減壓，有些則延遲脊髓減壓，而某些根本不減壓[14]。某些用頸椎牽引，有些不用[15]。脊髓減壓的程度和損傷嚴重程度是重要協(xié)變量。某些中心常規(guī)使用大劑量甲基強的松龍，而其他僅偶爾使用或根本不用。血壓控制的標準在不同機構(gòu)可能有所不同。二甲胺四環(huán)素作為四環(huán)素類抗生素，本身就是神經(jīng)保護劑，目前是脊髓損傷臨床試驗研究的對象。體溫、血紅蛋白變化、并發(fā)感染則均為臨床試驗的獨立變量。

1.6其他方面

多數(shù)病變局限在1～2個脊髓節(jié)段內(nèi)，小部分患者有兩個或更多脊髓平面損傷。臨床試驗根據(jù)磁共振圖像顯示的病變性質(zhì)分層，能顯著提高治療組和對照組對象匹配，支持結(jié)果分析。物理康復方法是獨立混雜變量。強化物理治療能夠提高神經(jīng)生長可塑性、改善功能，反之阻礙恢復。慢性脊髓損傷患者既往的康復治療會影響臨床試驗結(jié)果，所以設計時要考慮標準化康復、分層康復。

雌激素可能是一個影響因素，但目前已進行的臨床試驗未將性別作為混雜影響因素，實際并不用它來限制入選。應檢查育齡女性是否懷孕，避免試驗期間懷孕。另外還有很多未知混雜因素會影響脊髓損傷臨床試驗結(jié)果，極難控制所有因素。在大樣本試驗治療組，隨機化試驗設計能均衡一些混雜因素。篩選試驗部位時要遵守醫(yī)療規(guī)范，識別、追蹤可能的混雜變量。如果可能，盡量使混雜變量標準化。設計時限制脊髓損傷后外科手術(shù)時間和種類，不施加特殊藥物或手術(shù)處置。應記錄伴隨疾病、生命體征和治療[16-17]。

2　脊髓損傷臨床試驗排除標準

某些藥物對脊髓損傷后的結(jié)果有影響，應記錄并考慮控制使用這些藥物。目前尚沒有脊髓損傷后類固醇使用標準，將來臨床試驗設計中可選擇用或不用。如試驗不禁止使用類固醇藥物，必須控制、匹配使用類固醇的患者數(shù)量，或計劃對類固醇的使用進行亞分析，但后者會減少統(tǒng)計權(quán)重，增加受試者數(shù)量。研究者應排除或控制受試者使用四環(huán)素類抗生素、神經(jīng)節(jié)苷酯，其他可能影響結(jié)果的藥物還有他汀類藥、丙戊酸、類固醇、抗炎藥物、抗痙攣藥物、促紅細胞生成素和肉毒桿菌毒素；還應記錄伴隨藥物及替代干預措施。既往進行過的藥物治療或植入細胞試驗、肌腱轉(zhuǎn)移、膀胱刺激植入裝置、慢性鞘內(nèi)注射植入、背根切斷術(shù)也影響臨床試驗結(jié)果，試驗要有機會控制先前變量，降低獨立變量影響。

早期脊髓損傷試驗應排除椎管狹窄患者，因為多節(jié)段脊髓損傷將混淆臨床結(jié)果。腦損傷使患者在提供知情同意、遵守試驗方案和準確評估方面產(chǎn)生混淆，講外語、失語癥、中毒、插管、鎮(zhèn)靜狀態(tài)使交流不可靠，肢體制動不能配合進行體格檢查，均應作為排除標準。促進軸突生長的試驗，應排除脊髓完全橫斷患者。脊髓槍彈傷的病理是相對不均勻損傷，類似撕裂傷，結(jié)果更有多相性。非外傷性脊髓損傷的病理生理學與創(chuàng)傷性脊髓損傷完全不同，應從急性壓迫挫傷脊髓損傷的臨床研究中排除。脊髓損傷臨床試驗中的患者不應該并發(fā)癡呆、自身免疫性疾病、先前存在的脫髓鞘疾病、既往的脊髓損傷病史、前期重大創(chuàng)傷。影響可塑性的藥物有導致癲癇發(fā)作風險。糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病、精神疾病等慢性病也影響試驗結(jié)果。在每個課題中，應基于這些因素及藥物的機理，確定具體臨床試驗的排除標準。

脊髓損傷部位相鄰首尾端的脊髓解剖狀態(tài)可影響臨床試驗結(jié)果，如脊髓空洞、椎管狹窄、神經(jīng)叢病損、神經(jīng)變性、神經(jīng)根病變、馬尾神經(jīng)損傷、脊髓炎、脫髓鞘病變、缺血、多發(fā)脊髓損傷、嚴重的脊柱退行性病變、進行性局部脊髓壓迫等，在某些試驗中要作為排除標準。影響存活軸突投射及與靶細胞連接的試驗療法，不應有解剖上脊髓完全損傷者參加。精神混亂或抑郁癥影響試驗依從，酗酒或藥物濫用不能可靠地參與試驗。

3　倫理

3.1假手術(shù)及對照組

手術(shù)減壓、栓系松解等手術(shù)本身會改善脊髓損傷結(jié)果，受試者、調(diào)查者的收益期望也會影響結(jié)果。在脊髓損傷研究中，選擇適當匹配的對照組并能進行雙盲分析并不容易，當研究需要手術(shù)時，對照組可能由于手術(shù)本身導致不良風險，如病情不穩(wěn)定、并發(fā)感染、術(shù)后并發(fā)癥、自主神經(jīng)反射異常等，要降低這些風險發(fā)生[18-19]。

在沒有足夠的對照組研究時，就進行侵入性手術(shù)會引發(fā)許多問題。無明確解釋的、未獲得廣泛認同和實施的、沒有確實效果的外科干預確實存在風險，許多脊髓損傷患者可能接受一些不必要的手術(shù)，出現(xiàn)醫(yī)療并發(fā)癥、殘疾惡化甚至死亡。盡管臨床試驗研究有益處，但這不是讓研究受試驗者接受假手術(shù)的正當理由。盡管研究人員和倫理審查委員會認為可以接受研究，最后必須由研究受試脊髓損傷患者決定在試驗過程中是否能覺察到危險。研究者確保受試者明確理解和接受可能被分配到對照組，不確定獲益以及需要承擔風險。需要假手術(shù)組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究項目，知情同意的標準更高。如帕金森病患者胚胎移植研究，假手術(shù)對照組只進行頭皮切口和局部鉆孔，不穿透硬膜，結(jié)果顯示治療、對照兩組無統(tǒng)計學顯著性差異[20]。Ⅱ、Ⅲ期的脊髓損傷臨床試驗要包括有效對照組，首先要招募平行非手術(shù)組，與治療組平行評價，非手術(shù)對照組年齡、性別、損傷水平、嚴重程度、損傷后時間等特點應與治療組盡可能匹配。雖然非手術(shù)對照組不能用盲法，但檢查者應該使用盲法，至少單盲評估結(jié)果。

在脊髓損傷研究中，最理想的是假手術(shù)組和對照組接受相同的手術(shù)過程，直到部分椎板切除，然而有創(chuàng)手術(shù)不被對照組接受。脊髓損傷患者在急性期常規(guī)進行脊髓減壓，因此可在標準治療手術(shù)中進行試驗干預，為創(chuàng)造假手術(shù)組、雙盲提供機會，如果不能，也可考慮假手術(shù)對照組在麻醉下切開皮膚或加皮下剝離。為減少手術(shù)風險，需要發(fā)展圖像引導的微創(chuàng)外科方法，可能容易接受。不能包括假手術(shù)組或安慰劑對照組的脊髓損傷試驗，應該招募平行的、與試驗組患者人口統(tǒng)計資料和損傷特點相匹配的標準治療組。慢性脊髓損傷研究可與患者治療前的穩(wěn)定基線進行比較，但應該招募平行假手術(shù)組、安慰劑組或非手術(shù)組參與試驗。脊髓手術(shù)后常有非持續(xù)短暫改進，可能是由于脊髓減壓、粘連松解或未知的原因。未進行脊髓手術(shù)的安慰劑組提供的價值有限，但至少允許雙盲。應用科學的評估及統(tǒng)計方法，確保任何顯著變化是確定且持久的，這非常重要。臨床試驗中的病史控制價值有限。

在任何脊髓損傷臨床試驗中，研究人員始終要堅持最高標準。標準是包括盡可能匹配的對照組、采用最佳試驗方法、確保高標準知情同意。Ⅱ期臨床試驗至少應包括單盲評估；研究結(jié)點應使用客觀、可靠、可重復的方法評估。無對照、無盲法評價、無客觀統(tǒng)計分析的試驗，不能得出目標療法有無益處的結(jié)論。讓受試者在試驗中遭受風險，不僅給脊髓損傷患者群體和社會帶來損失，而且在試驗結(jié)束時得不到有效的結(jié)論。如果人體試驗者的研究風險在科學上站不住腳，倫理上同樣也站不住腳。風險更大的治療相應地承受更大倫理挑戰(zhàn)。

3.2不確定效益和有風險的試驗

脊髓損傷患者要理解試驗治療是純粹的試驗過程，不確定有益處，并可能有嚴重副作用，如神經(jīng)功能惡化或死亡，研究者不應夸大試驗收益。所有臨床試驗都應以能產(chǎn)生有效、有用信息的方式設計，應包括對照組匹配，客觀收集分析數(shù)據(jù)，盡可能盲法分析，對某一時間段擴大評估，得出足夠清晰的結(jié)論。對脆弱的兒童群體，應有更高標準；對于針對兒童的研究，研究者必須有證據(jù)證明干預措施可能特別有效或僅對年輕人有效。胚胎組織和干細胞研究在世界范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注，是目前臨床試驗研究的熱點問題，但因存在倫理問題，應確保雙方在書面和口頭上都明白所使用細胞材料的特性，并簽署高標準的知情同意。

任何人體臨床試驗必須堅持《芬蘭赫爾辛基宣言》、《貝爾蒙特報告》和東道國標準，才可以進行試驗。急性脊髓損傷患者總量相對小，存在競爭脊髓損傷試驗患者問題。新治療的臨床試驗受試者應數(shù)量合理，能明確結(jié)果即可，避免過度招募[21-24]。

4　手術(shù)規(guī)范化、康復標準化

脊髓損傷常規(guī)外科手術(shù)缺乏規(guī)范化，因此構(gòu)成臨床試驗的不可控變量，在試驗中要規(guī)范外科治療及牽引方法，記錄操作?？祻晚椖恳彩桥R床試驗的不可控變量，康復程序和資金在不同國家之間差異較大，應當規(guī)范康復方法并記錄。試驗結(jié)束時，研究人員應對試驗中假手術(shù)對照組患者提供積極治療。在試驗結(jié)束前即確定測試物有效時，應給安慰劑組和假手術(shù)受試者提供治療；反之，試驗中如果測試物質(zhì)無效，應該給測試者提供有效療法，這實際只在慢性脊髓損傷臨床試驗中出現(xiàn)?！笆褂猛椤笔窃谔厥猸h(huán)境中，給受試者提供試驗內(nèi)容外的撥款，但會破壞評估的客觀性，以及存在對受試者和社會利益的倫理問題。

5　知情同意

脊髓損傷患者選擇參與研究可能是因為對其本身的現(xiàn)狀感到絕望，這就使他們只關(guān)注可能收益，而忽略權(quán)衡風險，這需要研究者在試驗招募時更有倫理責任感。知情同意對道德行為的施行十分重要，其核心是向同意成為脊髓損傷研究的受試者清楚地表達可能造成的傷害。應明確試驗干預是研究而不是治療，還不知道它是否安全或有益；參與研究并不是接受治療的先決條件；患者自愿參與，受試者可以在任何時間、以任何理由退出試驗。

脊髓損傷臨床試驗有幾個風險。①疼痛、痙攣、反射失調(diào)。以改善脊髓損傷連接處生長為目的的治療也可能刺激受損疼痛纖維生長，或從未受損通路出芽，從而加重永久或難治性疼痛。也可能刺激脊髓內(nèi)任何類型纖維生長，導致痙攣惡化、自主神經(jīng)過反射增加血壓升高，治療不及時有致命危險。②功能喪失。試驗治療既可改善功能，也可不改善或引起功能損失，可能涉及目前沒有損傷的脊髓節(jié)段。③不確定的副作用?？赡軙心壳盁o法預見的風險，披露任何新發(fā)、重要的不良事件。④感染。任何侵入性治療均有感染風險，尤其是植入未充分滅菌的細胞。免疫抑制劑的應用，會使受試者對肺炎、泌尿系統(tǒng)感染的抵抗力降低，增加感染風險。

總之，脊髓損傷患者之間存在很多差異，針對脊髓損傷的研究極具挑戰(zhàn)性，臨床研究要高度重視這些問題。

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Criteria and Ethical Issues for Clinical Research of Spinal Cord Injury (review)

WANG Yu-ming1, GONG Hui-ming1, WU Yong-gang2, MA Ke1, LI Jian-jun1
1. Department of Spinal and Neural Functional Reconstruction, Beijing Bo'ai Hospital, China Rehabilitation Research Center, Beijing 100068, China; 2. Bayannur Hospital, Bayannur, Inner Mongolia 015000, China

Correspondence to WANG Yu-ming. E-mail: wym.sq@163.com

Abstract:The outcome of spinal cord injury is related to many factors, such as mechanism and severity of injury, and differences of individual. The standard of clinical trial plays a very important role in the reliability of the research. especially the inclusion and exclusion criterias, ethical issues, treatment standardization, informed consent and other issues. The effect of these factors on the clinical trial of spinal cord injury was summarized in this article. The inclusion and exclusion criterias to control the consistency should be developed based on the specific research content. Informed consent for clinical trial is also necessary, especially to the clinical trials with uncertainly benefits and risks, as well as the standardization of the operation procedures and rehabilitation treatment.

Key words:spinal cord injury; clinical trial; inclusion criteria; ethics; review

(收稿日期：2015-09-22修回日期：2015-12-21)

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.02.007

[中圖分類號]R651.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2016)02-0156-04