蘇憲英　石　光　張　欣　尚　坤★

1.長白山森工集團(tuán)黃泥河林業(yè)有限公司職工醫(yī)院，吉林　敦化　133704；2.吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院，吉林　長春　130000；

3.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林　長春　130117

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引起藥物性水腫的常見藥物及發(fā)生機(jī)制

蘇憲英1石光2張欣3尚坤3★

1.長白山森工集團(tuán)黃泥河林業(yè)有限公司職工醫(yī)院，吉林敦化133704；2.吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院，吉林長春130000；

3.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長春130117

【摘要】藥物性水腫根據(jù)服用藥物的不同，其發(fā)生機(jī)制也各異，常被臨床所忽視，本文分析了臨床上引起藥物性水腫常見藥物呋塞米、糖皮質(zhì)激素類藥物、胰島素、吲哚美辛、硝苯地平及其發(fā)生機(jī)制，以期為臨床治療提供參考，以定制出安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的個體化藥物治療方案。

【關(guān)鍵詞】藥物性水腫；水腫；機(jī)制；個體化給藥

水腫是臨床上常見的一種癥狀，其發(fā)生與人體血管內(nèi)外的滲透壓有關(guān)。當(dāng)人體毛細(xì)血管動脈端的血管壓力高于血漿膠體滲透壓，血管內(nèi)的液體從血管中滲出，構(gòu)成人體的組織液。當(dāng)人體毛細(xì)血管靜脈端的血管壓力低于血漿膠體滲透壓，組織液又滲透回到血管中。如果人體的這種動態(tài)平衡失調(diào)，則容易導(dǎo)致液體過多地停滯于人體組織間隙，從而發(fā)生水腫。水腫多為疾病所致，如心力衰竭引起心源性水腫；急、慢性腎炎、腎病綜合癥引發(fā)腎原性水腫；肝硬化肝壞死導(dǎo)致肝原性水腫；貧血、癌癥、燒傷致營養(yǎng)不良性水腫；妊娠水腫；甲減引起粘液性水腫以及藥物性水腫。

藥物性水腫是指藥物引起體液積聚于組織間隙中而出現(xiàn)的全身或局部腫脹,一般于用藥后發(fā)生,停藥后不久消失,與人體機(jī)體反應(yīng)特性有關(guān),臨床主要表現(xiàn)為局限性水腫,如下肢、面部水腫,嚴(yán)重者出現(xiàn)全身水腫[1-2]。藥物性水腫根據(jù)服用藥物的不同，其發(fā)生機(jī)制也各異，常常為臨床醫(yī)生所忽視,容易給患者身體機(jī)能帶來一定程度的損傷?，F(xiàn)將臨床引起藥物性浮腫的常見藥物及其作用機(jī)制報道如下。

1呋塞米

該藥是袢利尿藥，主要作用于髓袢升支粗段Na+、K+、Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制腎小管髓袢厚壁段對NaCl的主動重吸收，結(jié)果管腔液Na+、K+、Cl-濃度升高，而髓質(zhì)間液Na+、K+、Cl-濃度降低，使?jié)B透壓梯度差降低，腎小管濃縮功能下降，從而導(dǎo)致水、Na+、K+、Cl-排泄增多，產(chǎn)生利尿作用，呋塞米有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，隨著劑量加大，利尿效果明顯增強(qiáng)，且藥物劑量范圍較大。因呋塞米的強(qiáng)效利尿作用，使電解質(zhì)和水的排出增加，長期使用可引起血鈉代謝紊亂，導(dǎo)致等滲水過多而產(chǎn)生水腫。有些特發(fā)性水腫的患者，較長時間應(yīng)用呋塞米反而會使水腫加重，因這類病人的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反應(yīng)性增強(qiáng)，醛固酮增多，遠(yuǎn)曲小管和集合管重吸收增多，而呋塞米可加重這種作用，從而導(dǎo)致藥物性水腫[3]。

2糖皮質(zhì)激素類藥物

該類藥物藥理作用廣泛，產(chǎn)生的效應(yīng)與劑量和機(jī)體的病理生理狀態(tài)有關(guān)，對水、鹽代謝影響較小，但是長期應(yīng)用也會產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素樣作用，使腎小管對Na+的重吸收增多，K+、H+分泌增多，造成水鈉潴留、堿中毒、細(xì)胞外液增加，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓與水腫[4]。如果長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物，還會造成四肢皮下脂酶的激活，從而使機(jī)體血漿膽固醇升高，引起皮下脂肪分解，并再次重構(gòu)、分布于人體的面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，從而引起向心性水腫性的肥胖。

3胰島素

該類藥物主要應(yīng)用于治療1型糖尿病和部分2型糖尿病。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，少數(shù)人在使用胰島素的過程中，會不同程度的發(fā)生水腫現(xiàn)象，其發(fā)生機(jī)制主要是：①Na+潴留而誘發(fā)的水腫。造成Na+潴留的原因?yàn)槎喾矫?，一是糖尿病患者高血糖產(chǎn)生的高張力性滲透性利尿作用抑制了腎小管對Na+的重吸收；二是血清胰高血糖素水平顯著增高，醛固酮的作用受到抑制，促使Na+的排出，造成體內(nèi)Na+和細(xì)胞外液減少。當(dāng)使用胰島素改善了糖代謝之后， Na+重吸收增加，排出減少，腎素-醛固酮系統(tǒng)的作用增強(qiáng)從而引起Na+潴留并誘發(fā)水腫；或是長期慢性高血糖能夠引起抗利尿激素分泌增多從而引起水鈉潴留；或是胰島素還可以直接作用于腎臟,引起Na+重吸收增加,引起水潴留。②毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)造成的水腫。機(jī)體在長期慢性高血糖的情況下，容易造成機(jī)體毛細(xì)血管通透性增加，液體滲出增多從而導(dǎo)致末梢水腫。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用胰島素出現(xiàn)藥物性水腫多在開始用藥的階段，水腫輕者僅局限于下肢，重者可波及全身，這種水腫多在數(shù)天內(nèi)消退[5]。

4吲哚美辛

為非選擇性環(huán)氧酶抑制劑，具有強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，臨床用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及癌性疼痛、癌性發(fā)熱等[6]。有患者服用該藥產(chǎn)生水腫，是因?yàn)檫胚崦佬翆儆趶?qiáng)的前列腺素合成抑制劑，在體內(nèi)通過抑制花生四烯酸代謝的環(huán)氧酶，從而抑制前列腺素的合成和抑制其作用。前列腺素是血管舒張劑，可使外周助力下降，腎血流量和心輸出量增加，因此，當(dāng)前列腺素合成和作用受抑制時，腎血流量和腎小球率過濾減少，使尿量減少，引起水鈉潴留而發(fā)生水腫。

5硝苯地平

為鈣離子拮抗劑，能松弛血管平滑肌，擴(kuò)張小動脈和冠狀動脈，對外周血管也有擴(kuò)張作用，用于治療腎性高血壓及冠心病等。硝苯地平所致水腫，以膝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫為特征,晨起輕,下午重，水腫原因大多是服藥后引起的毛細(xì)血管前血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血管內(nèi)外滲透壓改變而造成血漿中蛋白質(zhì)等物質(zhì)溢出，這些物質(zhì)充斥與細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)導(dǎo)致水腫的發(fā)生[7]。水腫在成人應(yīng)用中發(fā)生率可達(dá)10%，老年人中有20%出現(xiàn)足部水腫。另外，外周水腫與劑量相關(guān)，服用60mg/日的發(fā)生率為4%，服用120mg/日則為12.5%，臨床較少出現(xiàn)每日口服心痛定40mg的患者出現(xiàn)水腫的現(xiàn)象，其原因可能與腎毛細(xì)管濾過壓升高有關(guān)。

藥物性水腫的特點(diǎn)是水腫在用藥后發(fā)生,停藥后不久消失，一般不會造成嚴(yán)重后果，但一定要引起重視。中重度水腫且有合并癥的中老年患者，應(yīng)密切觀察心血管系統(tǒng)變化，同時指導(dǎo)加用螺內(nèi)酯、雙氫克尿噻等利尿劑，以促進(jìn)水腫消退。臨床醫(yī)師和臨床藥師在明確診斷，確定給藥方案，觀察治療療效的同時，還應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果、患者生化指標(biāo)、藥物基因組學(xué)以及患者具體情況，定制安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的個體化藥物治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]宋煒.黃景林藥物性水腫[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2012,(12):17-18.

[2]袁鳳賢,吳可光.藥物性水腫[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志,2000,(05):229-231.

[3]包柄楠,周迎生.糖尿病治療藥物與水鈉潴留相關(guān)性及臨床對策[J].實(shí)用糖尿病雜志,2013,(05).

[4]李鑫,楊蕊,臧強(qiáng),等.糖皮質(zhì)激素的藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2009,(01):11-12.

[5]趙籥陶.黃慈波糖皮質(zhì)激素的合理使用[J].臨床藥物治療雜志,2010,(01):27-29.

[6]劉超.王昆胰島素的不良反應(yīng)[J].臨床藥物治療雜志,2011,(03):5-9.

[7]李新剛,劉振華,田德薔,等.個體化給藥研究的文獻(xiàn)分析[J].中國藥房,2014,(38):3635-3639.

(收稿日期：2016.01.15)

【中圖分類號】R442.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)06-0163-02

作者簡介：蘇憲英(1966-)，女，主管藥師，研究方向：中西藥制劑開發(fā)與生產(chǎn)管理。通信作者：尚坤(1978-)，女，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的臨床與機(jī)理研究。

基金項(xiàng)目：吉林省中醫(yī)藥管理局科學(xué)研究項(xiàng)目，項(xiàng)目編號：2014-ZC7。