于靈 馮素英

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

·綜述·

先天性大皰性表皮松解癥診斷及治療進(jìn)展

于靈 馮素英

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

先天性大皰性表皮松解癥是一組以皮膚脆性增加、輕微摩擦或外傷即可導(dǎo)致皮膚或黏膜水皰、糜爛為共同特點(diǎn)的遺傳性皮膚病。目前該病可分為4型，即單純型、交界型、營養(yǎng)不良型和Kindler綜合征型。診斷方面，提倡“洋蔥皮診斷方法”，即先進(jìn)行免疫熒光定位，而后針對性進(jìn)行基因檢測明確致病基因位點(diǎn)。治療上要加強(qiáng)護(hù)理，藥物、手術(shù)對癥治療可緩解不適癥狀。細(xì)胞、蛋白、基因治療等方面研究不斷深入有望為患者帶來希望，及時進(jìn)行產(chǎn)前診斷，避免不良后果的發(fā)生。

大皰性表皮松解；熒光抗體技術(shù)，直接；免疫組織化學(xué)；基因檢測；藥物療法；基因療法

先天性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa，EB）是一組遺傳性疾病，以皮膚脆性增加、輕微摩擦或外傷即可導(dǎo)致皮膚或黏膜水皰、糜爛為臨床特點(diǎn)。近年來，EB的分型進(jìn)行了多次修訂，逐步建立起較為完善的分型方法，同時在診斷及治療方面的研究也不斷深入。

一、分型

根據(jù)靶蛋白和超微結(jié)構(gòu)中皮膚裂隙位置的不同，目前EB可分為4型：單純型EB（EBS，表皮內(nèi)裂隙）、交界型EB（JEB，裂隙位于透明板）、營養(yǎng)不良型EB（DEB，裂隙位于致密板下層）、Kindler綜合征（混合型，裂隙位于表皮內(nèi)、透明板和致密板下層）［1］。各個型別有多個亞型，其中有很多是以人名進(jìn)行命名的，由于EB亞型較多，且分型復(fù)雜，以人名命名的亞型給臨床醫(yī)生診斷帶來一定的困難，因此這些以人名命名的亞型逐漸被以臨床特點(diǎn)命名的亞型所取代，例如Weber?Cockayne被局限型EBS取代，原Cockayne?Touraine型和Pasini型被刪除等［2］。2008年EBS被分為基底層上亞型和基底層亞型，基底層亞型新增一種由編碼肌張力異常蛋白和表皮大皰性類天皰瘡抗原1（BPAG1?e）的DST基因突變引起的常染色體隱性EB，同時新增常染色體顯性JEB［3］。

二、診斷

EB的診斷方法可大致分為透射電鏡、免疫熒光定位、免疫組化定位、致病基因檢測。近年來，EB的診斷已逐漸從以透射電鏡為主轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂妹庖邿晒饣蛎庖呓M化定位，而后進(jìn)行相應(yīng)基因測序確定致病基因位點(diǎn)，這種方法被稱為“洋蔥皮診斷方法”［2］，層層深入，最終確定致病基因位點(diǎn)，與傳統(tǒng)全面篩查致病基因相比明顯減少了花費(fèi)，縮短了診斷時間。

1.透射電鏡：既往透射電鏡被認(rèn)為是先天性大皰性表皮松解癥患者診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，使用透射電鏡可以明確患者水皰出現(xiàn)的部位，從而對患者進(jìn)行分型，再根據(jù)相應(yīng)臨床表現(xiàn)、病史、家族史等基本可以明確患者EB型別及可能受累基因，從而對患者的預(yù)后進(jìn)行初步判斷。盡管透射電鏡對于診斷EB有很大幫助，但是此項(xiàng)檢查需要專業(yè)的檢查設(shè)備，取樣標(biāo)本需要特殊的保存液，花費(fèi)大，耗時長，更重要的是需要熟悉皮膚超微結(jié)構(gòu)的專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行結(jié)果判讀，限制了該方法的廣泛應(yīng)用，只有少數(shù)專業(yè)機(jī)構(gòu)可以開展此項(xiàng)檢查。

2.免疫熒光定位標(biāo)記：由于透射電鏡應(yīng)用的限制性，相應(yīng)基底膜自身抗體和表皮抗原的發(fā)現(xiàn)以及商品化基底膜自身抗體的生產(chǎn)，免疫熒光標(biāo)記分層定位診斷EB的方法被重新提出，并被認(rèn)為可以作為替代透射電鏡進(jìn)行EB的定位診斷的首選方法［1］。該方法與透射電鏡相比更加方便、簡潔，且可操作性強(qiáng)，判讀結(jié)果相對容易，易得到廣泛推廣。方法為取新鮮水皰部位皮損制成冰凍切片，然后通過抗原抗體反應(yīng)對皮損相應(yīng)部位進(jìn)行熒光標(biāo)記，根據(jù)熒光標(biāo)記部位判斷水皰發(fā)生的位置，從而對EB患者進(jìn)行分型，更加有針對性地進(jìn)行相應(yīng)突變基因檢測和預(yù)后判斷。目前可使用熒光標(biāo)記角蛋白5、角蛋白14、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白332、整合素α6β4、Ⅶ型膠原等，可選用幾種或多種皮膚結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白進(jìn)行熒光顯色，通過判斷水皰位置或熒光強(qiáng)弱及是否缺失對疾病進(jìn)行分型判斷。當(dāng)然，對于某些型別的EB（如：常染色體顯性營養(yǎng)不良型EB等）的判斷較為困難，必要時可行透射電鏡檢查［4］。盡管該方法可能存在不足，但Berk等［5］研究表明，使用免疫熒光標(biāo)記定位可以作為EB的一線診斷方法。使用免疫熒光標(biāo)記定位診斷EB的敏感性（97%）明顯高于透射電鏡（80%）［6］。

3.免疫組化定位標(biāo)記：免疫組化也是一種可選用的方法，原理與免疫熒光相似。因?yàn)镋B患者發(fā)病年齡較小，患兒父母可能拒絕多次取材，免疫組化可以應(yīng)用石蠟包埋過的標(biāo)本標(biāo)記，給這些患者的定位診斷提供了一種可能，避免反復(fù)或多次取材，但其敏感性及特異性較透射電鏡及免疫熒光稍差。Petronius等［7］研究發(fā)現(xiàn)，使用透射電鏡可以將95%的EB分為三大類，而使用免疫組化的方法可分類診斷85%的EB患者，其中SEB達(dá)71%（10/14），JEB達(dá)100%（14/14），DEB達(dá)82%（9/11）。因此，免疫組化也可作為一種常規(guī)診斷EB并進(jìn)行亞型分類的方法，尤其對于取材有限的患者可以使用該方法進(jìn)行定位診斷。

4.致病基因檢測：EB是一種遺傳性疾病，進(jìn)一步診斷需明確致病基因位點(diǎn)。但是此類疾病受累基因較多，若行全部相關(guān)基因測序，篩查耗費(fèi)巨大，一般家庭難以承受。因此，通過上述透射電鏡、免疫熒光或免疫組化標(biāo)記定位可初步判斷患者可能受累基因，從而有針對性地進(jìn)行基因定位診斷，明確致病基因，確定分類。當(dāng)然，若患兒高度懷疑為嚴(yán)重泛發(fā)常染色體隱性營養(yǎng)不良型EB（RDEB）時，直接進(jìn)行基因測序確診更為經(jīng)濟(jì)、高效、合理［2］。隨著分子指紋圖譜的建立，臨床醫(yī)生可以更好地進(jìn)行遺傳咨詢，幫助患兒家庭進(jìn)行產(chǎn)前診斷，同時盡可能指導(dǎo)患兒治療。

三、治療

1.護(hù)理：應(yīng)根據(jù)患兒具體情況，制定個體化護(hù)理與治療方案。穿寬松質(zhì)軟的衣服和鞋子，使用繃帶、護(hù)墊、手套等保護(hù)好易受摩擦部位，減少運(yùn)動，避免其反復(fù)受傷；使用不黏附的軟硅膠泡沫進(jìn)行傷口護(hù)理，并用其分隔每個手指，避免其殘毀和融合；對于糜爛、破潰的地方，及時清潔傷口，避免繼發(fā)感染；若病情累及其他系統(tǒng)，需多學(xué)科共同護(hù)理［8］。Petersen等［9］研究發(fā)現(xiàn)，使用鹽水浴可以顯著減輕洗浴時的疼痛，同時減少患兒皮膚感染的發(fā)生。

2.藥物治療：癢疹樣營養(yǎng)不良型EB經(jīng)常伴有瘙癢，可短期局部使用中效糖皮質(zhì)激素，口服抗組胺藥，低劑量加巴噴丁或普瑞巴林為二線治療，嚴(yán)重者可使用環(huán)孢素、沙利度胺或局部使用他克莫司等。對于出現(xiàn)疼痛者，需根據(jù)患兒的年齡、精神狀態(tài)、疼痛程度等綜合評估，局部可使用表面麻醉劑，若疼痛短暫輕微，可口服對乙酰氨基酚治療，若疼痛劇烈，必要時可服用阿片類藥物，羥嗪和咪達(dá)唑侖也可幫助緩解疼痛，在兒童患者也可使用氯胺酮止痛［8］。

皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子在某些DEB患者中可以促進(jìn)傷口愈合，尤其對于常規(guī)治療失敗的患者可以嘗試該治療方法［10］。

3.手術(shù)治療：EB患兒多從小發(fā)病，經(jīng)常會出現(xiàn)皮膚糜爛、破潰，必要時傷口可行皮膚移植，也可行羊膜移植［11］。若護(hù)理不佳，反復(fù)多次潰瘍后，患兒皮膚往往遺留攣縮性瘢痕，手足尤為顯著，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、并指、畸形等，這時需要及時進(jìn)行外科手術(shù)治療，從而避免上述癥狀的發(fā)生及相關(guān)功能的影響［12］。在EB中部分亞型可引起食管攣縮、幽門閉鎖等，當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時也需行外科手術(shù)。對于經(jīng)久不愈、反復(fù)潰瘍的EB患者，尤其是RDEB患者，其發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險顯著增加，此時同樣需要通過外科手術(shù)治療。Diociaiuti等［13］報道3例使用電化學(xué)方法成功治療RDEB并發(fā)鱗狀細(xì)胞癌患者，提示電化學(xué)療法也可作為治療EB繼發(fā)鱗狀細(xì)胞癌的一種有效方法。

4.細(xì)胞治療：可分為局部和系統(tǒng)細(xì)胞治療。局部細(xì)胞治療指局部皮內(nèi)注射角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療，而系統(tǒng)細(xì)胞治療主要指骨髓移植和臍帶血造血細(xì)胞移植。Wong等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在RDEB患者無水皰處皮膚局部皮內(nèi)注射同種異體成纖維細(xì)胞可使患者COL7A1基因表達(dá)上調(diào)，同時也可增加Ⅶ型膠原。但皮內(nèi)注射患者較痛苦，且操作較為困難。有研究將成纖維細(xì)胞注入小鼠靜脈內(nèi)，其產(chǎn)生的Ⅶ型膠原可聚集至皮膚，從而減輕皮膚間黏附缺陷［15］。Kim等［16］分別用來自臍帶血、骨髓及外周血的間充質(zhì)干細(xì)胞局部注射治療傷口，在注射第8天發(fā)現(xiàn)，傷口閉合程度分別為58%、42%、22%，說明同種細(xì)胞來源不同，治療效果也有區(qū)別。誘導(dǎo)患者特異性多能干細(xì)胞，然后進(jìn)行基因編輯，同樣也是一種潛在可行的治療方法，它通過將自體分離細(xì)胞如成纖維細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞誘導(dǎo)成為多能干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，從而糾正細(xì)胞內(nèi)COL7A1突變基因，修復(fù)真表皮黏附［17］。

研究表明，骨髓造血干細(xì)胞移植對于RDEB患者有顯著的治療效果，骨髓移植術(shù)后患者皮膚中Ⅶ型膠原數(shù)量增多，真表皮間連接增加，水皰形成減少，治療效果可維持約4年［18］。但是該方法同樣存在一定的風(fēng)險，需要進(jìn)行免疫抑制，且需找到合適的配型，對于嚴(yán)重危及生命的EB患者，骨髓造血干細(xì)胞移植可作為一種系統(tǒng)治療的選擇。也可使用臍帶血造血細(xì)胞移植，該方法與骨髓造血干細(xì)胞移植相比，取材較易，感染及發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險相對較小，且不需嚴(yán)格配型［19］。

5.蛋白治療：蛋白替換治療也不失為一種治療方法，局部或靜脈注射含有Ⅶ型膠原的蛋白制品對于基底膜帶形成錨原纖維也有一定的作用。但值得注意的是，這些蛋白若來自哺乳動物，則可能會引起排異反應(yīng)。因此，為了避免排異反應(yīng)的發(fā)生，人們開始使用同種異體成纖維細(xì)胞來產(chǎn)生大量Ⅶ型膠原供患者使用，盡管該方法仍處于試驗(yàn)階段，仍然給EB患者的治療帶來了希望。已有商品化重組Ⅶ型蛋白用于治療RDEB患者，目前尚處于臨床試驗(yàn)階段。盡管該方法會重建錨原纖維，增加真表皮間的黏附，但仍需監(jiān)測相應(yīng)不良反應(yīng)，如機(jī)體可能會產(chǎn)生抗體等［20］。

6.基因治療：RDEB是由于編碼真表皮連接錨原纖維重要結(jié)構(gòu)Ⅶ型膠原的COL7A1基因突變導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的大皰性表皮松解癥亞型。人們設(shè)想通過體外培養(yǎng)由病毒介導(dǎo)糾正的無基因缺陷的自體細(xì)胞，移植入體內(nèi)，使其發(fā)揮正常的功能，從而糾正真表皮黏附異常［21］，該研究仍處于臨床前期，且多需要通過病毒介導(dǎo)，存在一定風(fēng)險。有研究者通過培養(yǎng)自體已通過回復(fù)鑲嵌的未受累皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞，使用多能干細(xì)胞誘導(dǎo)其分化［22］，從而治療自體皮膚黏附功能障礙。

一項(xiàng)關(guān)于JEB的研究使用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，將LAMB3基因插入到自體角質(zhì)形成細(xì)胞，培養(yǎng)后行皮膚移植，隨訪6年，移植物仍表達(dá)層黏連蛋白332，且皮膚連接緊密［23］，證明該方法有效。

7.其他治療：對于伴有長期難以愈合傷口的EB患者，有報道使用CO2激光進(jìn)行微剝脫式分次換膚治療有效［24］。Swartling等［25］發(fā)現(xiàn)，對于EBS患者足部注射肉毒素可減少水皰形成。Tadini等［26］成功將同種異體臍帶血血小板凝膠外用皮損處治療DEB，可促進(jìn)傷口愈合，對于合并雙重感染、體液丟失的新生兒DEB，是一種安全有效的治療選擇。

8.產(chǎn)前診斷：曾有于孕17～20周進(jìn)行胎兒皮膚組織活檢，透射電鏡或單克隆抗體免疫熒光等手段進(jìn)行產(chǎn)前診斷。隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展，從絨毛膜組織或羊水細(xì)胞中提取胎兒DNA進(jìn)行產(chǎn)前診斷逐漸成為主流方法。絨毛膜取樣可于孕10～12周進(jìn)行，而羊水取樣可于孕12～15周進(jìn)行，在明確致病基因的基礎(chǔ)上進(jìn)行產(chǎn)前診斷，優(yōu)生優(yōu)育。姜薇等［27］已在國內(nèi)成功開展首例常染色體隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的產(chǎn)前診斷。

四、結(jié)語

隨著研究的不斷深入，EB的分型也不斷規(guī)范化，“洋蔥皮診斷方法”的應(yīng)用可以更加經(jīng)濟(jì)、高效、合理地幫助EB患者明確診斷和亞型分類，及時了解疾病的嚴(yán)重程度及可能存在的并發(fā)癥，采取有效預(yù)防措施，盡可能避免不必要的畸形及更加嚴(yán)重后果的發(fā)生。同時，治療方法的不斷探索也將給EB患兒帶來新的希望。

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Update on the diagnosis and treatment of inherited epidermolysis bullosa

Yu Ling,Feng Suying
Department of Dermatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Inherited epidermolysis bullosa（EB）is a group of hereditary skin diseases characterized by increases in skin brittleness and being prone to skin blisters or erosions when the skin is exposed to slight friction or injury.At present,it is classified into four types,namely EB simplex,junctional EB,dystrophic EB and Kindler syndrome.An"onion skinning"approach is recommended for the diagnosis of inherited epedermolysis bullosa,in which,immunofluorescence mapping is performed firstly,and causative genetic loci are then determined through detection of relevant genes.In its treatment,skin care should be intensified,and medical or surgical treatment may be used to alleviate symptoms.Further development of cell?,protein?and gene?based therapies is expected to bring hope to patients via realization of timely prenatal diagnosis and avoidance of adverse consequences.

Epidermolysis bullosa;Fluorescent antibody technique,direct;Immunohistochemistry;Genetic testing;Drug therapy;Gene therapy

Feng Suying,Email:suying_f@yahoo.com

馮素英，Email：suying_f@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.019

2015?07?29）

（本文編輯：尚淑賢）