黃 棟 陳 糧

江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 200046

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資源調(diào)查

抑肝散在日本的發(fā)展狀況

黃 棟 陳 糧

江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 200046

抑肝散在17世紀后半期就已經(jīng)傳到日本，早期主要應用于小兒科肝經(jīng)虛熱諸癥狀。18世紀后期，其應用擴展到成人，主要應用于虛證的癇證。昭和時代，其組方經(jīng)過加減，應用進一步擴展到大人神經(jīng)過敏、失眠、更年期的神經(jīng)功能證。進入21世紀，日本進入老齡化社會，通過大規(guī)模的藥理實驗和臨床試驗研究，抑肝散被應用于老年癡呆癥的周圍神經(jīng)癥狀。在日本，抑肝散的適應人群從小孩、成人到老人不斷擴大，適應證從小兒夜啼，虛證的癇證、神經(jīng)過敏、失眠到老年癡呆癥的周邊精神神經(jīng)癥、精神分裂癥等病證。由于法律規(guī)范的不足和缺少系統(tǒng)中醫(yī)教育，阻礙抑肝散在日本進一步推廣和發(fā)展。

抑肝散；老年性癡呆；中醫(yī)藥

1 抑肝散在古代日本的發(fā)展過程

抑肝散又叫抑青丸，源于北宋錢乙的《小兒藥證直訣》。 1555年明代名醫(yī)薛鎧的《保嬰撮要》中記載抑肝散治療肝經(jīng)虛熱發(fā)搐，或痰熱切牙，或驚悸寒熱，或木乘土而嘔吐痰涎，腹脹少食，睡臥不安。組方為軟柴胡、甘草各1.5g，川芎2.5g，當歸、白術(shù)(炒)、茯苓、鉤藤各3g。17世紀后半期傳到日本，《捷徑醫(yī)荃》和江戶時代的處方集《古今方匯》中有直接引用《保嬰撮要》原文，主要應用于小兒科。18世紀后期，在《方讀辨解》中不僅應用于小孩，而且同時適用于大人，主要用于虛證的癇證。進入昭和時代，著名醫(yī)家大塚敬節(jié)和矢數(shù)道明在《漢方診療醫(yī)典》中記載，抑肝散用于治療小兒暴躁易怒,大人神經(jīng)過敏引起的容易生氣、急躁不安等；同時對于失眠也有較好的效果。其配合二陳湯等其他方劑，組成抑肝散加陳皮半夏湯，主要應用于更年期的神經(jīng)功能證。1976年日本將抑肝散等中成藥制劑收錄于藥價標準體系中，通過厚生省藥務局藥審2第20號通知審查，作為醫(yī)藥品并導入到日本健康醫(yī)療保險體系。其主要用于治療虛弱體質(zhì)的神經(jīng)興奮性癥狀：失眠，小兒夜哭，小兒疳積；中等體質(zhì)的神經(jīng)過敏，興奮易怒，暴躁焦慮等。

2. 抑肝散在現(xiàn)代日本的發(fā)展

進入21世紀前，抑肝散的臨床應用并不是很多，現(xiàn)代基礎(chǔ)藥理研究也幾乎為零。但是隨著日本逐漸進入老齡化社會，老年癡呆的發(fā)病率逐年升高。而在現(xiàn)代西醫(yī)醫(yī)療體系中，沒有一個藥物能夠明顯改變老年癡呆癥的發(fā)病進展。2005年，Iwasaki在國際雜志中報道了抑肝散可以明顯改善老年癡呆癥的周邊精神神經(jīng)癥狀后[1]，日本國內(nèi)掀起了關(guān)于抑肝散治療老年癡呆的機理探討的熱潮，同時大量的臨床醫(yī)生也開始將其應用于臨床。

關(guān)于抑肝散的基礎(chǔ)研究主要包括如下幾個方面，一是抑肝散可以抑制谷氨酸的分泌和促進谷氨酸傳導體的激活，從而減少突觸間隙中谷氨酸的量[2-3]。二是激動5-HT1A受體，促進5-HT1A分泌，減少5-HT2A的表達從而減少異常行為的發(fā)生[4-5]。而關(guān)于抑肝散的臨床多中心隨機試驗則主要如下：以島根大學為主的共33個研究機構(gòu)已完成了對難治性精神分裂癥的臨床試驗，主要論文發(fā)表在psychopharmacology。對于癡呆的行為和精神癥狀的多中心臨床隨機試驗則由東北大學為主的共22家醫(yī)院和研究機構(gòu)進行病例收集，現(xiàn)已基本結(jié)束，目前處投稿階段。而最新的一個關(guān)于精神分裂證的臨床試驗則由島根大學正在進行中。

盡管目前關(guān)于抑肝散的藥理研究和臨床研究都在如火如荼的進行中，但由于中成藥的新藥申請缺少法律規(guī)范，阻礙了其在臨床的進一步推廣。現(xiàn)代日本醫(yī)療體系中，雖然西藥和中成藥都是藥品，但是這兩者醫(yī)藥品化的過程完全不一樣。西藥是在明確具有藥理活性成分的化合物的化學構(gòu)造和作用機制后，通過臨床試驗，確認其有效性和安全性，通過政府審查，申請成為新藥。中成藥，由于已經(jīng)經(jīng)過1500多年的安全性和有效性方面的歷史驗證，大部分能夠有效安全的應用于人體。故在1976年引入到日本的醫(yī)療健康保險體系中時，沒有要求大規(guī)模的臨床試驗的有效性和安全性的證明，直接根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗確定其適應癥，納入到醫(yī)保范圍內(nèi)。因此，日本在天然藥物在申請成為新藥的過程中，并沒有相應的指南。如果在發(fā)現(xiàn)原有的中成藥有新的適用證，或者發(fā)現(xiàn)了新的草藥，新的復方時，并不能重新申請成新藥，而且新的適用證也不納入保險范圍。日本最大的中成藥制藥廠津村制藥為了將抑肝散申請成治療老年性癡呆的新藥，只好跑到美國去申請，然后作為新藥再引入到日本。

在現(xiàn)在的醫(yī)療體系中，阻礙中醫(yī)藥發(fā)展的另一大問題是日本醫(yī)生應用中藥大部分是根據(jù)疾病名和癥狀來用藥，并沒有進行辨證論治。2014年，日本對全國1040家醫(yī)院的1267名醫(yī)生發(fā)出了關(guān)于抑肝散在臨床應用的調(diào)查問卷，有712家醫(yī)院的827名醫(yī)生的回復了該問卷。當時大部分問題的設置，即是根據(jù)疾病名和癥狀進行的。其主要治療的疾病名為神經(jīng)功能癥403個(48.7%)，失眠(25.9%)，精神分裂癥(25.8%)。主要治療的癥狀為焦躁，神經(jīng)興奮癥狀，有攻擊性行為，暴力傾向等等[6]。造成日本大部分醫(yī)師根據(jù)疾病和癥狀用藥的原因與其日本的醫(yī)療制度，教育有關(guān)。首先中醫(yī)在日本缺乏合法性。自從1868年明治維新后，日本采取滅漢興洋的政策，獨尊西醫(yī)，壓制和排斥中醫(yī)。1895年日本議會以105票對78票否決了漢醫(yī)界提出的《醫(yī)師執(zhí)照規(guī)則修改法律案》，從法律上否決了漢醫(yī)的合法性。從此日本醫(yī)學的主流向西醫(yī)靠近。直到現(xiàn)在日本能開處中藥的醫(yī)生也是西醫(yī)。其次中醫(yī)在日本缺少系統(tǒng)的教育。在日本的醫(yī)學院的課程設置中，中醫(yī)課時大約為10個課時。中醫(yī)教育的宣傳和普及主要是津村等中成藥制藥公司或者醫(yī)師協(xié)會的講座，為了適應西醫(yī)用藥處方的思維，大多根據(jù)西醫(yī)疾病名和癥狀來介紹中成藥，缺少辨證論治思維的普及。這教育帶來的弊端就是中藥濫用帶來的副作用，其中最有名的即是小柴胡湯事件。上個世紀對于慢性肝炎沒有特別好的治療藥物，九十年代日本醫(yī)生將小柴胡湯用于慢性肝炎患者，證明其對慢性肝炎和肝功能障礙有效，于是小柴胡湯在臨床被廣泛應用慢性肝炎。日本一度出現(xiàn)百萬患者同服小柴胡湯的盛況，有一名患者連續(xù)三年累計服用了7.5公斤的小柴胡湯制劑。津村制藥僅小柴胡湯的年銷售額就達到過300億日元。但在1996年3月，日本媒體報道了小柴胡湯過度服用帶來的副作用，其中有10例患者因服用小柴胡湯而致間質(zhì)性肺炎死亡。一時民眾嘩然，醫(yī)界錯愕，漢方的安全神話轟然崩塌。而在治療老年性癡呆時，不根據(jù)證型，而根據(jù)疾病名和癥狀使用抑肝散，其帶來的副作用也是不可預測的。

3 總結(jié)

抑肝散從17世紀后半期傳入日本以后，結(jié)合日本的文化和社會背景，使用人群和適用病種得到不斷的擴大。使用人群從小兒，成人，到老人，適用病種從小兒夜啼，虛證的癇證，神經(jīng)過敏，失眠，到老年癡呆癥的周邊精神神經(jīng)癥，精神分裂癥等病癥。尤其是現(xiàn)代大量的藥理研究為中心的基礎(chǔ)研究，使其在老年病領(lǐng)域應用大放異彩。但是中醫(yī)在日本缺少政府的立法支持和系統(tǒng)教育體系，造成大部分醫(yī)生對癥或?qū)Σ≈委?，應用中藥西用的處方模式，一定程度上阻礙了抑肝散在臨床的普遍使用，同時也帶來一定的安全隱患。在中國，近代中醫(yī)學的發(fā)展一直得到政府大力扶持，并有完善的中醫(yī)教育系統(tǒng),相信在未來的中醫(yī)中藥在老年病，單純西醫(yī)療法療效不夠滿意的癌癥等疑難病癥領(lǐng)域?qū)⒋蠓女惒省?/p>

[1]IwasakiK，SatoK,NakagawaT,etal．Arandomizedobserverblind，controlledtrialofthetraditionalChinesemedicineYiGanSanforimprovementofbehavioralandpsychologicalsymptomsandactivitiesofdailylivingindementiapatients[J]．JCIinPsychiatry，2005，66：248-252.

[2]PatraliaRS,WangYX,NiedzielskiAS,etal.Themetabotropicglutamatereceptors,mGluR2andmGluR3,showuniquepostsynaptic,presynapticandgliallocalizations[J].Neurosci，1996, 71: 949-976.

[3]LoM,WangYZ,GoutPW.Thex(c)-cystine/glutamateantiporter:apotentialtargetfortherapyofcancerandotherdisease[J].JCellPhysiol，2008, 215: 593-602.

[4]TerawakiT,IkarashiY,SekiguchiK,etal.PartialagonisticeffectofYokukansanonhumanrecombinantserotonin1AreceptorsexpressedinthemembranesofChinesehamsterovarycells[J].JEthnopharmacol, 2010, 127: 306-312.

[5]EgasiraN,IwasakiK,IshibashiA,etal.RepeatedadministrationofYokukansaninhibitsDOI-inducedhead-twitchresponseanddecreasesexpressionof5-hydroxytryptamine(5-HT) 2Areceptorsintheprefrontalcortex[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry, 2008, 32: 1516-1520.

[6]掘口淳.【外來で汎用される薬剤の上手な使い方】漢方薬のエビデンスと上手な使い方抑肝散(解説/特集) 臨牀と研究[M].2014:382-393.

(編輯：梁志慶)

2016-09-20

黃棟(1986-)，男，漢族，碩士，住院中醫(yī)師，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合臨床。E-mail：pingshangzhe@163.com

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1007-8517(2016)21-0120-02