呂小慧，郭　欣，李　佳，葛俊麗，劉淑娟，陳必良

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032；2 解放軍第451醫(yī)院腔鏡外科，陜西 西安 710032)

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APE1/Ref-1在卵巢癌中的功能研究進(jìn)展

呂小慧1，郭欣2，李佳1，葛俊麗1，劉淑娟1，陳必良1

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032；2 解放軍第451醫(yī)院腔鏡外科，陜西 西安 710032)

脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1( APE1)，又稱為氧化還原因子1(Ref-1)，是一種具有雙功能酶活性的生物大分子，不僅具有核酸內(nèi)切酶活性，能修復(fù)DNA的損傷，而且具有氧化還原功能，可通過(guò)調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)APE1/Ref-1在卵巢癌中呈高表達(dá)狀態(tài)，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。APE1/Ref-1因其與卵巢癌的密切關(guān)系，而成為極具潛力的腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)。該文就APE1/Ref-1的定位、分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其在卵巢癌發(fā)生發(fā)展研究方面的進(jìn)展作了一系列的回顧與總結(jié)。

脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶；卵巢癌；氧化還原；核酸內(nèi)切酶

[Abstract]Apurinic/apuriminidic endonuclease 1(APE1), also named redox factor-1 (Ref-1), is a biomacromolecule with bifunctional enzyme. APE1 not only has the endonuclease activity to repair DNA injury, but also has a redox function, which interferes the gene expression by regulating the activity of a variety of important transcription factors. Recent studies have suggested that the expression of APE1/Ref-1 in ovarian cancer is high and it is correlated with tumor occurrence, progression and prognosis. Thus, APE1/Ref-1 becomes a new target for cancer gene therapy because of its correlation with ovarian cancer. In this paper, we made a series of review and summary concerning the allocation, structure and functions of APE1/Ref-1 as well as the research progress in ovarian cancer.

[Key words]apurinic/apuriminidic endonuclease 1 (APE1); ovarian cancer; redox; endonuclease

脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1(apurinic/apuriminidic endonuclease, APE1)又稱為氧化還原因子1(redox factor-1, Ref-1)，是典型的生物大分子功能復(fù)合體[1]。APE1功能廣泛，參與細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)過(guò)程，包括DNA損傷修復(fù)、氧化應(yīng)激和多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[2]。近年，越來(lái)越多的研究表明，APE1/Ref-1與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及放化療敏感性相關(guān)，被認(rèn)為是未來(lái)癌癥治療中最具潛力的明星分子之一[3-4]，包括卵巢癌、胃腸道腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和食管癌等?，F(xiàn)將對(duì)APE1在卵巢癌診治方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的結(jié)構(gòu)

APE1/Ref-1基因定位于人14號(hào)染色體長(zhǎng)臂，轉(zhuǎn)錄區(qū)長(zhǎng)約216kb，可編碼包含318個(gè)氨基酸、分子量為35 423 kD的APE1/Ref-1蛋白[5]。APE1/Ref-1蛋白在生物進(jìn)化過(guò)程中高度保守，在人類和哺乳動(dòng)物中均可發(fā)現(xiàn)同源蛋白[6]。APE1/Ref-1主要有2個(gè)結(jié)構(gòu)功能域，即N端的氧化還原調(diào)控區(qū)和C端的DNA修復(fù)內(nèi)切酶活性區(qū)[7]。

2 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的功能

2.1 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的DNA修復(fù)功能

DNA最常見(jiàn)的損傷模式為脫嘌呤/脫嘧啶(apurinic/apyrinidinic, AP)位點(diǎn)損傷，常常由氧化應(yīng)激或自發(fā)性水解導(dǎo)致連接堿基和核糖的糖苷鍵水解造成。AP位點(diǎn)的產(chǎn)生會(huì)對(duì)細(xì)胞造成嚴(yán)重的損害，首先會(huì)阻礙DNA的復(fù)制，導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性，其次對(duì)細(xì)胞本身有很強(qiáng)的毒性，最后，甚至?xí)T發(fā)細(xì)胞本身發(fā)生轉(zhuǎn)變[8]。AP位點(diǎn)的產(chǎn)生需要機(jī)體內(nèi)的堿基切除修復(fù)(base excision repair, BER)，而APE1/Ref-1則是BER途徑的主要限速酶，即APE1的存在可以有效地修復(fù)DNA的AP位點(diǎn)損傷[9]。部分學(xué)者認(rèn)為BER途徑很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演抑癌角色，而APE1就是啟動(dòng)抑癌功能的起始分子，因此利用外界干預(yù)的策略通過(guò)作用于APE1/Ref-1蛋白來(lái)提高BER活性很可能是一種新的腫瘤治療方式[10]。

2.2 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的氧化還原功能

APE1/Ref-1作為氧化還原活性蛋白，是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要媒介分子。研究表明，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)的細(xì)胞其APE1/Ref-1的表達(dá)水平顯著上調(diào)。由于參與氧化應(yīng)激的多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子需要半胱氨酸殘基處于還原狀態(tài)，這樣才能激活DNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而調(diào)控基因表達(dá)[5,10]。APE1/Ref-1可以改變半胱氨酸的氧化還原狀態(tài)，從而起到類似“基因開關(guān)”的作用，即APE1/Ref-1可以通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)影響細(xì)胞的增殖、凋亡、分化等細(xì)胞生命活動(dòng)。受APE1/Ref-1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子包括c-Fos和c-Jun家族相關(guān)成員，這些轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合能力都取決于半胱氨酸殘基的氧化還原狀態(tài)[11]。因此，APE1/Ref-1很可能是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)下多種基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

3 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的表達(dá)調(diào)控

APE1/Ref-1基因的調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控。在轉(zhuǎn)錄水平上，APE1/Ref-1是目前已知的唯一的具有自我調(diào)控的DNA修復(fù)酶。在APE1/Ref-1基因的啟動(dòng)子區(qū)域包括陰性鈣反應(yīng)原件和陽(yáng)性鈣反應(yīng)原件，APE1/Ref-1可以與陰性鈣反應(yīng)原件協(xié)同與陽(yáng)性鈣反應(yīng)原件結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)自身基因的表達(dá)[5-6]。

APE1/Ref-1的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控主要涉及磷酸化作用和氧化還原修飾。研究表明，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)可誘導(dǎo)DNA發(fā)生水解、斷裂等一系列有害事件，但同時(shí)也會(huì)使得APE1/Ref-1的表達(dá)增加[8]。ROS主要通過(guò)兩方面增加APE1/Ref-1的表達(dá)，一是APE1/Ref-1的亞細(xì)胞內(nèi)定位改變，即細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移；二是激活轉(zhuǎn)錄因子增加基因表達(dá)。另有研究表明，蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)可以對(duì)APE1/Ref-1的特定位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化[12]。在甲磺酸甲酯的作用下，白血病細(xì)胞內(nèi)APE1/Ref-1的磷酸化和PKC的活性均增加，但是氧化還原活性并未增加，即APE1/Ref-1的氧化還原活性依賴于PKC的磷酸化。此外，也有研究表明，APE1/Ref-1的磷酸化在其亞細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中也發(fā)揮重要作用[13]。

4 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1與腫瘤

4.1腫瘤組織中脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的表達(dá)水平

大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中APE1/Ref-1的表達(dá)水平發(fā)生明顯改變。在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、大腸癌等腫瘤組織中均已發(fā)現(xiàn)APE1/Ref-1的表達(dá)增加。在大腸癌組織中，正常的大腸黏膜APE1/Ref-1的表達(dá)水平顯著低于腫瘤組織，并與臨床分期和預(yù)后結(jié)局相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤中APE1/Ref-1表達(dá)水平增高，并與放化療抵抗和預(yù)后相關(guān)[15]。在非小細(xì)胞肺癌中，高表達(dá)APE1/Ref-1組的無(wú)病生存期明顯短于低表達(dá)組[4]。這些結(jié)果表明APE1/Ref-1是惡性腫瘤放化療效果和預(yù)后生存的重要影響因素。

4.2腫瘤組織中脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1的亞細(xì)胞定位

在腫瘤組織中，APE1/Ref-1的表達(dá)水平不僅增加，還會(huì)發(fā)生亞細(xì)胞內(nèi)定位的改變。以大腸癌為例，在正常的大腸黏膜中APE1/Ref-1主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，而在腸上皮中則主要定位于細(xì)胞核中，在腺癌中則表現(xiàn)為核漿共存[16]。在肝癌和乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象。這種特殊的分布模式多認(rèn)為與腫瘤的侵襲能力和預(yù)后相關(guān)，細(xì)胞核內(nèi)分布型大多有較好的預(yù)后，而細(xì)胞質(zhì)分布型則預(yù)后較差[17]。

5 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1與卵巢癌

5.1脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1在卵巢癌中的表達(dá)與定位

在卵巢癌的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，APE1/Ref-1均有表達(dá)，但是絕對(duì)表達(dá)量有所不同。有研究通過(guò)對(duì)135例卵巢癌的組織標(biāo)本染色發(fā)現(xiàn)，APE1/Ref-1在細(xì)胞核中的陽(yáng)性染色更為普遍(97例細(xì)胞核陽(yáng)性，細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性僅為40例)[3]。張穎等(2008年)研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌組織中，APE1/Ref-1的表達(dá)主要有3種形式，即單純細(xì)胞核表達(dá)、單純細(xì)胞質(zhì)表達(dá)和核漿共表達(dá)。對(duì)于卵巢癌不同的病理類型，APE1/Ref-1的表達(dá)亦不相同，相比于子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌，在漿液性和粘液性癌中APE1/Ref-1的細(xì)胞核表達(dá)更為明顯。研究表明，APE1/Ref-1在細(xì)胞核中的表達(dá)越多，腫瘤的惡性程度越大，患者能夠接受手術(shù)治療的概率也越小。同時(shí)，APE1/Ref-1高表達(dá)的患者生存期短于低表達(dá)患者，然而，與患者的臨床分期和組織學(xué)分級(jí)沒(méi)有明顯的相關(guān)性[18]。

5.2 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1基因多態(tài)性與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)

在一般人群中，DNA修復(fù)基因的多態(tài)性會(huì)顯著影響自身的修復(fù)能力。有研究通過(guò)對(duì)128個(gè)種族的分析發(fā)現(xiàn)，APE1/Ref-1基因的編碼區(qū)有至少13個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點(diǎn)，其中6個(gè)SNP會(huì)引起蛋白質(zhì)翻譯后的氨基酸替換，分別為L(zhǎng)44C(CTG→TGT)，D148E(GAT→GAG)，G231C(GGC→TGC)，W267A(TGG→GGG)，Y171I(TAT→ATT)，R237A(CGC→GCC)。Hadi等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，僅L44C(CTG→TGT)，D148E(GAT→GAG)會(huì)影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)[19]。盡管APE1基因的SNP位點(diǎn)較多，但是目前研究最多的為rs1130409，已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)rs1130409與多種腫瘤的易感性關(guān)系，包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等[20-21]。

APE1/Ref-1的rs1130409位于第5外顯子區(qū)域，是天冬氨酸到谷氨酸的非同義突變，rs2307486則位于啟動(dòng)子區(qū)域。張曉紅等(2013年)發(fā)現(xiàn)rs1130409和rs2307486位點(diǎn)的SNP與卵巢癌的易感性相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，rs1130409位點(diǎn)的多態(tài)性并不會(huì)影響APE1/Ref-1的內(nèi)切酶活性，進(jìn)而不會(huì)影響DNA修復(fù)功能，但是其多態(tài)性可能會(huì)影響與其他基因的相互作用[22]。因此，APE1/Ref-1基因多態(tài)性與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

5.3脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1在卵巢癌中的腫瘤耐藥性研究

卵巢癌是女性惡性腫瘤中的第4位死因?，F(xiàn)階段化療藥物包括順鉑及其衍生物的化療方案已經(jīng)明顯改善了患者的生存時(shí)間，然而，部分患者也表現(xiàn)出對(duì)化療藥物的不敏感。順鉑的抗腫瘤機(jī)制為破壞DNA合成和RNA轉(zhuǎn)錄，而DNA修復(fù)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的主要原因，即APE1/Ref-1很可能與卵巢癌化療耐藥相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，APE1/Ref-1的表達(dá)強(qiáng)度和定位與化療敏感性密切相關(guān)，APE1/Ref-1在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)越多，化療的敏感性越差，故APE1/Ref-1的表達(dá)及定位可作為臨床卵巢癌治療的重要評(píng)估手段[23]。另有研究表明，APE1/Ref-1氧化還原區(qū)的重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的A2780細(xì)胞，可以顯著降低對(duì)順鉑的敏感性，表明APE1/Ref-1的氧化還原功能在卵巢癌化療耐藥中也發(fā)揮重要作用[24]。所以，APE1/Ref-1參與卵巢癌的化療耐藥過(guò)程，其時(shí)空定位的改變可能是產(chǎn)生耐藥的基礎(chǔ)，但是具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，現(xiàn)有的研究推測(cè)APE1/Ref-1在化療耐藥中的機(jī)制為：APE1/Ref-1的表達(dá)水平上調(diào)，使得細(xì)胞的DNA修復(fù)能力增強(qiáng)，從而對(duì)抗鉑類藥物引起的DNA損傷[24]。

5.4 脫嘌呤/脫氧嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1與卵巢癌生物學(xué)行為的研究

APE1/Ref-1是具有DNA修復(fù)功能和氧化還原功能的雙功能蛋白，故其在細(xì)胞的生命活動(dòng)中具有重要意義。因此近年來(lái)對(duì)APE1/Ref-1功能的研究成為熱點(diǎn)。Ying等[21]從細(xì)胞水平探討了APE1/Ref-1對(duì)卵巢癌增殖、凋亡和侵襲的影響，發(fā)現(xiàn)下調(diào)APE1/Ref-1的表達(dá)可以通過(guò)Akt信號(hào)通路減弱卵巢癌細(xì)胞的侵襲潛能和增殖能力。目前關(guān)于APE1/Ref-1在卵巢癌中的生物學(xué)功能研究不多，但是在其他腫瘤中已有部分研究。Wei等[4]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中APE1/Ref-1可以調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)過(guò)程。在骨肉瘤中，APE1/Ref-1可以通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)途徑調(diào)控腫瘤的血管生成[14]。在肝細(xì)胞肝癌中，下調(diào)APE1/Ref-1可以減弱細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)能力[25]。APE1/Ref-1與卵巢癌的關(guān)系密切，但研究尚不充分，因此，加強(qiáng)對(duì)APE1/Ref-1在卵巢癌的研究可能會(huì)為科研工作者進(jìn)一步明確卵巢癌的惡性生物學(xué)行為提供新的理論基礎(chǔ)。

綜上所述，APE1/Ref-1與卵巢癌有著密切的關(guān)系，其時(shí)空定位的改變與卵巢癌細(xì)胞的惡性程度相關(guān)，同時(shí)還與化療耐藥相關(guān)，APE1/Ref-1基因的多態(tài)性與卵巢癌的易感性相關(guān)。如果能夠特異性地調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)APE1/Ref-1的表達(dá)，將能有效殺傷腫瘤細(xì)胞。雖然現(xiàn)有的研究仍十分有限，但是基于APE1/Ref-1的研發(fā)將為未來(lái)卵巢癌的診治帶來(lái)曙光。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊筱鳳]

Research progress on function of APE1/Ref-1 in ovarian cancer

LYU Xiao-hui1, GUO Xin2, LI Jia1, GE Jun-li1, LIU Shu-juan1, CHEN Bi-liang1

(1.Department of Gynecology and Obstetrics, Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University, Shaanxi Xi’an 710032, China;2. People’s Liberation Army 451st Hospital, Shaanxi Xi’an 710032, China)

2016-03-23

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81402133)。

呂小慧(1986-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤的診治工作。

陳必良，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.042

R737.31

A

1673-5293(2016)08-1027-03