王守正 李峻嶺

肺癌在中國[1]乃至全球[2]范圍內(nèi)均為癌癥相關(guān)死亡的主要致死原因之一，其中85%的新發(fā)患者診斷為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），而又有約30%的患者為肺鱗癌[3]。大多數(shù)患者在確診肺癌時(shí)已處于晚期（IIIb期/IV期），含鉑的兩藥聯(lián)合化療則成為晚期NSCLC的主流治療方案。此后，針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重排的患者，又展開了針對EFGR及ALK靶點(diǎn)的靶向治療。但是，只有相對較少的一部分患者可以從靶向治療中獲益，且多為腺癌患者。針對肺鱗癌治療的進(jìn)展卻很少，這可能與肺鱗癌患者有著更高的突變率和固有耐藥性有關(guān)。然而，隨著免疫治療的不斷發(fā)展，為肺鱗癌的治療打開了新的大門。本文就目前肺鱗癌的免疫治療相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

1.1 抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4） CTLA-4又稱為CD152，是一種由CTLA-4基因編碼的跨膜蛋白。其可以表達(dá)在活化的效應(yīng)CD4+、CD8+T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞上，與CD28競爭性地結(jié)合抗原提呈細(xì)胞表面的共刺激分子B7-1及B7-2，且CTLA-4與B7分子的親和力要遠(yuǎn)高于CD28[4,5]。CD28與B7分子結(jié)合后，通過產(chǎn)生IL-2和抗細(xì)胞凋亡因子來促進(jìn)T細(xì)胞增生[6]。與CD28相反，CTLA-4為負(fù)性調(diào)節(jié)因子。CTLA-4被激活后，會(huì)減弱下游的由T細(xì)胞受體與CD28誘導(dǎo)的激酶信號(hào)，如PI3K/AKT通路，從而抑制T細(xì)胞[7-10]。由于B7-1、B7-2表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞表面，CTLA-4抑制抗腫瘤免疫的作用被認(rèn)為是在T細(xì)胞活化的次級(jí)淋巴器官中產(chǎn)生，而不是在腫瘤微環(huán)境中[11]。

依匹木單抗（Ipilimumab）是一種全人源化的IgG1抗CTLA-4單克隆抗體，他可以阻斷CTLA-4與配體結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤的免疫應(yīng)答?；谄湓贗II期臨床試驗(yàn)中顯示出的總生存期（overall survival, OS）的獲益，依匹木單抗成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用來治療無法手術(shù)或晚期黑色素瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[12,13]。在一項(xiàng)依匹木單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的II期臨床試驗(yàn)中[14]，204例既往未接受過化療的患者按1:1:1的比例隨機(jī)分為3組，分別接受紫杉醇+卡鉑+同步依匹木單抗（前4周期依匹木單抗，后2周期安慰劑）、紫杉醇+卡鉑+序貫依匹木單抗（前2周期安慰劑，后4周期依匹木單抗）以及紫杉醇+卡鉑+安慰劑。對于未進(jìn)展且能耐受進(jìn)一步治療的患者會(huì)繼續(xù)接受每12個(gè)月一次的依匹木單抗或安慰劑的維持治療。與對照組相比，序貫依匹木單抗組達(dá)到了改善免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期（immunerelated progression-free survival, irPFS）的研究終點(diǎn)（5.7個(gè)月vs4.6個(gè)月，HR=0.72，P=0.05）。序貫依匹木單抗療法還提高了修訂版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）標(biāo)準(zhǔn)的PFS（mWHO-PFS）（HR=0.69,P=0.02）。尤其是鱗癌的患者，接受序貫依匹木單抗治療后的irPFS與mWHO-PFS改善更為明顯。鱗癌與非鱗癌患者免疫相關(guān)性無疾病生存期（immune-related PFS, irPFS）的HR分別為0.55（95%CI: 0.27-1.12）及0.82（95%CI: 0.52-1.28），mWHOPFS的HR分別為0.40（95%CI: 0.18-0.87）及0.81（95%CI:0.53-1.26）。在鱗癌患者亞組中，序貫依匹木單抗組與對照組OS的HR=0.48（95%CI: 0.22-1.03），而在非鱗癌患者亞組中則為1.17（95%CI: 0.74-1.86）。

1.2 抗程序性死亡受體-1抗體 程序性死亡受體-1（programmed death receptor 1, PD-1），又稱為CD279，是一種在外周組織中調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的I型跨膜受體，表達(dá)于CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞等細(xì)胞表面。PD-1包含免疫受體酪氨酸抑制模體及免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換模體。通過這兩種模體，PD-1可以結(jié)合抑制性磷酸酶SHP2。此外，PD-1還參與激活PP2A，并直接抑制T細(xì)胞受體介導(dǎo)的效應(yīng)功能，增加T細(xì)胞在組織內(nèi)的遷移，從而限制了T細(xì)胞搜尋相互作用的細(xì)胞表面同源的多肽-主要組織相容性復(fù)合物的時(shí)間。T細(xì)胞可能因此忽略一些表達(dá)低水平多肽-主要組織相容性復(fù)合物的靶細(xì)胞[10,15]。

PD-1主要有兩種配體：PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表達(dá)在實(shí)體腫瘤，PD-L2則高表達(dá)于B淋巴細(xì)胞的某些特定亞群[16]。T細(xì)胞一經(jīng)抗原識(shí)別活化后，就會(huì)在其表面表達(dá)PD-1，并產(chǎn)生干擾素誘導(dǎo)多個(gè)組織中PD-L1的表達(dá)。PD-1與其配體結(jié)合后會(huì)抑制T細(xì)胞活性。因此，在正常情況下，PD-1/PD-L1通路通過負(fù)性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答阻止自身抗體的過度刺激，維持對自身抗體的免疫耐受[17]。然而，PD-L1在肺癌中經(jīng)常會(huì)過表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答障礙[18]。PD-1/PD-L1的相互作用會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放及細(xì)胞毒性，導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞衰竭與凋亡[19]。而阻斷PD-1/PD-L1間相互作用則可以逆轉(zhuǎn)衰竭的T細(xì)胞表型，并使抗腫瘤應(yīng)答正常化[20]。

1.2.1 納武單抗（Nivolumab） 納武單抗是一種全人源化IgG4單克隆PD-1抗體，與PD-1有著高親和力，可以同時(shí)阻斷PD-L1和PD-L2與PD-1結(jié)合[21]。是第一個(gè)被批準(zhǔn)為用于化療后晚期肺鱗癌患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在I期臨床試驗(yàn)[22]中，所有劑量組總客觀緩解率（objective response rate, ORR）為16.7%，中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到（范圍：3.7個(gè)月-36.8個(gè)月），中位OS為9.2個(gè)月（95%CI: 7.3-12.5），1年、2年、3年的OS分別為41%、24%、19%。

在一項(xiàng)納武單抗治療晚期、難治性肺鱗癌患者的多國II期單臂臨床試驗(yàn)（CheckMate 063）[23]中，ORR為14.5%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.3個(gè)月（四分位數(shù)間距：2.2-4.8），中位緩解時(shí)間在統(tǒng)計(jì)時(shí)尚未達(dá)到。25.6%的患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），中位SD持續(xù)時(shí)間為6.0個(gè)月（95%CI:4.7-10.9）。中位PFS及OS分別為1.9個(gè)月（95%CI: 1.8-3.2）與8.2個(gè)月（95%CI: 6.1-10.9）。6個(gè)月及1年P(guān)FS分別為25.9%與20.0%，1年OS為40.8%。

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心的III期臨床研究（CheckMate 017）[24]中，272例既往接受過含鉑方案化療的晚期肺鱗癌患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受納武單抗或多西他賽治療。納武單抗與多西他賽組的反應(yīng)率分別為20%與9%（P=0.008），中位OS分別為9.2個(gè)月（95%CI: 7.3-13.3）與6.0個(gè)月（95%CI: 5.1-7.3），1年OS分別為42%與24%，中位PFS分別為3.5個(gè)月與2.8個(gè)月（死亡或疾病進(jìn)展的HR=0.62，95%CI: 0.47-0.81，P＜0.001）。納武單抗組的死亡率為41%，明顯低于多西他賽組（HR=0.59, 95%CI: 0.44-0.79,P＜0.001）。

1.2.2 派姆單抗（Pembrolizumab） 派姆單抗也是一種人源化的IgG4單克隆PD-1抗體。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-001）[25]中，495例晚期NSCLC患者隨機(jī)接受每3周2 mg/kg或10 mg/kg派姆單抗或者每2周10 mg/kg派姆單抗。所有患者ORR為19.4%，中位緩解時(shí)間為12.5個(gè)月（范圍：1.0-23.3），中位PFS為3.7個(gè)月（95%CI:2.9-4.1），中位OS為12.0個(gè)月（95%CI: 9.3-14.7）。其中，鱗癌患者的ORR為23.5%，要明顯優(yōu)于非鱗癌患者（18.7%）[25,26]。另一項(xiàng)在24個(gè)國家開展的多中心II期/III期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-010）[27]中，1,034例既往接受過治療且表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC患者按1:1:1的比例隨機(jī)被分為三組，分別接受2 mg/kg派姆單抗、10 mg/kg派姆單抗或者多西他賽治療，3組患者的OS分別為10.4個(gè)月（95%CI:9.4-11.9）、12.7個(gè)月（95%CI: 10.0-17.3）及8.5個(gè)月（95%CI:7.5-9.8）。與多西他賽組相比，低劑量與高劑量派姆單抗組的OS均有顯著提高，HR分別為0.71（95%CI: 0.58-0.88,P=0.000,8）與0.61（95%CI: 0.49-0.75,P＜0.000,1）。對于肺鱗癌患者亞組，與多西他賽組相比，所有接受派姆單抗治療的患者OS（HR=0.74; 95%CI: 0.50-1.09）與PFS（HR=0.86,95%CI: 0.62-1.20）均能獲益。結(jié)果不夠顯著的原因可能與樣本量較少有關(guān)（222/1,034）。此外，還有一些針對派姆單抗用于一線治療NSCLC以及派姆單抗單藥治療無轉(zhuǎn)移的NSCLC的臨床試驗(yàn)正在開展中[26]。

1.2.3 Atezolizumab Atezolizumab是一種經(jīng)設(shè)計(jì)的人源化的IgG1單克隆抗PD-L1抗體。Atezolizumab被設(shè)計(jì)成不會(huì)與Fc受體結(jié)合，從而阻斷Fc效應(yīng)功能。這一修飾消除了抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，進(jìn)而避免可能存在的表達(dá)PD-L1的效應(yīng)T細(xì)胞的損失及其抗腫瘤免疫的減弱。一項(xiàng)多中心開放的II期隨機(jī)對照試驗(yàn)（POPLAR）[28]中，287例既往接受過含鉑化療方案治療后進(jìn)展的NSCLC患者按1:1被隨機(jī)分為2組，分別接受Atezolizumab或多西他賽治療。Atezolizumab組與多西他賽組OS分別為12.6個(gè)月（95%CI:9.7-16.4）與9.7個(gè)月（95%CI: 8.6-12.0），HR為0.73（95%CI:0.53-0.99,P=0.04）。在鱗癌患者中，Atezolizumab組的總生存期要優(yōu)于多西他賽組，OS分別為10.1個(gè)月與8.6個(gè)月（HR=0.80, 95%CI: 0.49-1.30）。

2 抗腫瘤疫苗

治療性疫苗主要用來強(qiáng)化免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞對于癌細(xì)胞表面特異性腫瘤相關(guān)抗原的反應(yīng)。各種不同的癌癥疫苗均有發(fā)展，可以用于不同來源的腫瘤抗原，以激活體液和細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答，包括全腫瘤細(xì)胞、DNA載體或細(xì)胞的特定部分，如蛋白質(zhì)或肽[29]。一些基于抗原或全細(xì)胞的疫苗已進(jìn)入晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)。

2.1 Tecemotide 粘蛋白1（mucin 1, MUC1）糖蛋白會(huì)在NSCLC細(xì)胞表面過度表達(dá)并異常糖基化[30,31]。癌癥相關(guān)MUC1與受體酪氨酸激酶或其他細(xì)胞表面受體異常作用。這些異常作用啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的不適當(dāng)激活，促進(jìn)了癌細(xì)胞的生長、增殖與生存[30,32-36]。Tecemotide（L-BLP25）是一種MUC1抗原特異性疫苗，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞對MUC1轉(zhuǎn)基因的肺癌小鼠模型[37]和患者[38-40]的MUC1應(yīng)答。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)（START）[41]納入了1,513例既往接受過放化療并達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）或有反應(yīng)的III期NSCLC患者，用以研究Tecemotide作為維持治療的療效。最終Tecemotide組及安慰劑組分別有829例與410例被納入統(tǒng)計(jì)。Tecemotide組與安慰劑組的中位OS分別為25.6個(gè)月（95%CI: 22.5-29.2）與22.3個(gè)月（95%CI:19.6-25.5），HR為0.88（95%CI: 0.75-1.03,P=0.123）。該試驗(yàn)中共納入了572例肺鱗癌患者，Tecemotide組401例，安慰劑組171例。在既往接受同步放化療的患者中，Tecemotide組和安慰劑組肺鱗癌患者的中位OS分別為28.0個(gè)月與19.6個(gè)月（HR=0.80, 95%CI: 0.59-1.09,P=0.155），無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，在序貫接受放化療的患者中，Tecemotide組和安慰劑組肺鱗癌患者的中位OS分別為19.8個(gè)月與17.9個(gè)月（HR=0.88, 95%CI: 0.61-1.26,P=0.480），亦無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 黑色素瘤相關(guān)抗原3（melanoma-associated antigen 3,MAGE-A3）疫苗 MAGE-A3是一種幾乎只有惡性細(xì)胞表達(dá)的蛋白，在NSCLC及其他實(shí)體瘤中均有表達(dá)[42]。MAGE-A3疫苗是一種全蛋白疫苗，包括重組融合蛋白（MAGE-A3和流感嗜血桿菌蛋白D）以及輔助增強(qiáng)免疫應(yīng)答的ASO2B。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)[43]中，2,312例NSCLC患者被分為MAGE-A3組與安慰劑組，兩組的PFS分別為60.5個(gè)月（95%CI：52.7-未達(dá)到）與57.9個(gè)月（95%CI：55.7-未達(dá)到）（HR=1.02, 95%CI: 0.89-1.18,P=0.74）。肺鱗癌亞組中MAGE-A3組與安慰劑組PFS的HR為0.98（95%CI: 0.79-1.21）。因該試驗(yàn)未得到MAGE-A3作為輔助治療優(yōu)于安慰劑的結(jié)果，目前已終止MAGE-A3治療NSCLC的研究。

2.3 Belagenpumatucel-L Belagenpumatucel-L是一種同種異體的全腫瘤細(xì)胞疫苗，包括人轉(zhuǎn)化生長因子β2反義載體轉(zhuǎn)染的4種NSCLC細(xì)胞系（H460、H520、SKLU-1以及RH2）。TGFβ主要在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮多種免疫抑制作用。下調(diào)TGFβ的表達(dá)可以增強(qiáng)疫苗的免疫原性以及對宿主NSCLC細(xì)胞的免疫應(yīng)答。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)[44]中，532例晚期NSCLC患者被隨機(jī)分為Belagenpumatucel-L與安慰劑組，用以研究Belagenpumatucel-L作為NSCLC含鉑化療后維持治療的療效。Belagenpumatucel-L組與安慰劑組的中位OS分別為20.3個(gè)月（95%CI: 16.8-23.7）與17.8個(gè)月（95%CI: 13.7-22.0）（HR=0.94, 95%CI: 0.73-1.20,P=0.594）。兩組的中位PFS分別為4.3個(gè)月（95%CI: 3.4-5.2）與4.0個(gè)月（95%CI: 3.0-5.0）（HR=0.99, 95%CI: 0.82-1.20,P=0.947）。在肺鱗癌患者亞群中，Belagenpumatucel-L組與安慰劑組的中位OS分別17.7個(gè)月和15.2個(gè)月，HR為0.92（95%CI: 0.58-1.46）。

3 總結(jié)與展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)研究進(jìn)展為肺鱗癌的治療翻開了新的篇章，但同時(shí)也有更多的領(lǐng)域需要去探索。目前主要以表達(dá)PD-L1作為可使用PD-1/PD-L1抑制劑患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)，還有更多更精準(zhǔn)的預(yù)測及預(yù)后因子急需被發(fā)現(xiàn)。而對于抗腫瘤疫苗來說，盡管目前的研究結(jié)果不盡如人意，但抗腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用也許可以互相增加療效，值得進(jìn)一步研究。雖然還有許多尚待研究的方面，但相信免疫治療會(huì)給肺鱗癌患者帶來新的福音。