姜宇懋，王丹巧

(中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京市中醫(yī)藥防治重大疾病基礎(chǔ)研究重點實驗室，北京 100700)

·綜述·

川芎嗪藥理作用研究進(jìn)展△

姜宇懋，王丹巧

(中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京市中醫(yī)藥防治重大疾病基礎(chǔ)研究重點實驗室，北京 100700)

川芎嗪為中藥川芎中主要的生物堿類化合物，近年來其藥理作用受到廣泛關(guān)注。本文就近年來來川芎嗪抗血栓形成、抗缺血再灌注損傷，對腦、神經(jīng)、心臟、血管、肺、肝、腎的作用，抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為川芎嗪的深入研究及其植物資源的進(jìn)一步綜合開發(fā)利用提供參考。

川芎嗪；生物堿類；藥理活性

川芎為傘形科蒿木屬植物川芎LigusttcumchuanxiongHort的根莖。味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)。具有通利血脈、促進(jìn)血行、消散淤血的作用。川芎主要含生物堿(川芎嗪，即四甲基吡嗪tetramethylpyrazine，TMP)、酚類(阿魏酸)、揮發(fā)油(藁本內(nèi)酯)等物質(zhì)。其中川芎嗪為其主要活性物質(zhì)，臨床上被廣泛用于治療心腦血管、腎臟、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾病。既往研究證實，川芎嗪具有抗血栓、抗缺血再灌注損傷、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、保肝、腎等多方面的藥理作用。此外，川芎嗪還具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、解毒等生物活性。通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)和古典書籍，本文對10余年來川芎嗪藥理作用的研究進(jìn)展作一綜述，為進(jìn)一步開發(fā)利用和研究川芎嗪提供參考。

1 藥理作用

1.1 抗腫瘤作用

川芎嗪能夠抑制肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞的增殖，作用機制與阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬，抑制新生血管生成，改善免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞粘附和侵襲，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等多種途徑相關(guān)。

小劑量川芎嗪能夠誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化，并且對細(xì)胞周期也有一定的阻滯作用[1]。研究表明，川芎嗪可在一定程度上誘導(dǎo)活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生，并且促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3(caspase-3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的活化，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡和自噬[2]。Chen等[3]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過下調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞CXC趨化因子受體4(CXCR4)的表達(dá)來抑制血管新生，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并推測CXCR4的表達(dá)降低可能先于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)。川芎嗪還可通過抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)活性來抑制肺癌A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移性生長，從而降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力[4]。另有文獻(xiàn)報道，川芎嗪能夠調(diào)節(jié)黑色素形成和炎癥反應(yīng)，通過降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-8等釋放，對黑色素瘤引起的炎癥有抑制作用[5]。在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥方面，川芎嗪可抑制P-糖蛋白(P-gp)的三磷酸腺苷(ATP)酶活性，減少P-gp表達(dá)，抑制P-gp介導(dǎo)的阿霉素排出，提高耐藥乳腺癌細(xì)胞內(nèi)阿霉素的濃度，從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞的多藥耐藥[6]。

1.2 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用

背根節(jié)是機體內(nèi)外環(huán)境與脊髓聯(lián)結(jié)的紐帶，背根節(jié)神經(jīng)元的一個重要作用就是傳遞傷害性感受，因而被認(rèn)為與痛覺的傳遞密切相關(guān)。Liang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對大鼠背根節(jié)神經(jīng)元ATP激活電流具有非競爭性抑制作用。推測其作用機理可能與川芎嗪作用于腺嘌呤核苷酸門控性離子通道受體，并促進(jìn)該受體N端磷酸激酶C部位的磷酸化所產(chǎn)生的別構(gòu)調(diào)節(jié)有關(guān)，結(jié)果表明川芎嗪具有一定鎮(zhèn)痛作用。另有文獻(xiàn)報道，川芎嗪還可通過抑制坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷(CCI)神經(jīng)病理痛模型大鼠L4/L5段背根神經(jīng)節(jié)三磷酸腺苷受體(P2X3)的表達(dá)，從而對P2X3介導(dǎo)的神經(jīng)病理痛產(chǎn)生抑制作用[8]。此外，川芎嗪能顯著抑制小鼠活動的興奮性，較高濃度的川芎嗪與閾下劑量的戊巴比妥鈉對小鼠催眠具有協(xié)同作用，使戊巴比妥鈉引起的小鼠睡眠時間延長，對小鼠有鎮(zhèn)靜催眠的藥理活性[9]。

1.3 抗缺血再灌注損傷作用

川芎嗪具有一定的抗缺血再灌注損傷作用，對心臟、腦、腎、肺、肝等部位發(fā)生的缺血再灌注損傷均有保護(hù)活性，能維持臟器的生理功能。川芎嗪可從保護(hù)線粒體、促進(jìn)能量代謝，清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制鈣超載、維持鈣穩(wěn)態(tài)、抗細(xì)胞凋亡等多方面抗心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷[10]。文獻(xiàn)報道，川芎嗪通過減少氧自由基的生成，增強氧自由基的清除，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而有效減輕大鼠腎缺血再灌注損傷。同時也與B細(xì)胞淋巴瘤基因2(Bcl-2)蛋白表達(dá)增強和Bcl相關(guān)X蛋白(Bax)表達(dá)減弱介導(dǎo)的抗腎臟細(xì)胞凋亡有關(guān)[11]。Zhang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，超聲可提高川芎嗪抗腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，其機制可能與抑制氧化應(yīng)激，降低促炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-8的表達(dá)有關(guān)。另有研究表明，在缺血再灌注肺損傷兔實驗?zāi)Ｐ腿毖? h靜脈滴注川芎嗪，能有效降低肺泡上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)，減少肺組織中Fas/FasL(Fas Ligand) mRNA的表達(dá)。表明川芎嗪可通過抑制Fas/FasL，而減輕由Fas/FasL系統(tǒng)激活導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡[13]。川芎嗪還可通過抑制P-選擇素的表達(dá)，減少大鼠肝臟缺血再灌注損傷模型早期中性粒細(xì)胞的粘附、活化、浸潤和病理性損害[14]。

1.4 抗血栓作用

不同的血栓動物模型證實了川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用。楊文輝等[15]研究表明，川芎嗪對大鼠下腔靜脈結(jié)扎、電刺激大鼠動脈以及家兔非閉塞性靜脈血栓實驗?zāi)Ｐ途幸种谱饔?，還可抑制凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集和凝血酶活性，對血漿凝血酶原時間的延長大于活化部分凝血活酶時間，由此推測其抗血栓機制可能與保護(hù)內(nèi)皮功能和多途徑抑制血小板聚集有關(guān)。另有研究表明，川芎嗪可通過下調(diào)病理狀態(tài)下SD大鼠血小板、淋巴細(xì)胞和血紅細(xì)胞的CXCR4表達(dá)水平，抑制血小板聚集，降低全血粘度[16]。

1.5 對腦和神經(jīng)的保護(hù)作用

川芎嗪對多種原因引起的腦損傷具有保護(hù)作用，其機制主要與抗氧化、抗凋亡等途徑相關(guān)。體內(nèi)外實驗研究表明[17]，川芎嗪可改善氯化鈷(CoCl2)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和腦神經(jīng)損傷，其機制是通過提高核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)和谷氨酰半胱氨酸連接酶(GCLc)的蛋白表達(dá)，促進(jìn)谷胱甘肽(GSH)的合成，降低ROS水平；抑制低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)的蛋白表達(dá)，抑制二者介導(dǎo)的ROS生成，從而通過這兩條抗氧化途徑共同阻斷細(xì)胞凋亡，恢復(fù)線粒體功能，發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪還可通過促進(jìn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)的蛋白磷酸化以及降低p38的蛋白磷酸化，從而激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，促進(jìn)低氧狀態(tài)下大鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞增殖以及分化為神經(jīng)元細(xì)胞[18]。川芎嗪對某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有一定治療作用。文獻(xiàn)報道，川芎嗪能抑制戊四氮致癇大鼠的癲癇發(fā)作，其作用機制可能是通過抑制腦內(nèi)谷氨酸(Glu)的產(chǎn)生，促進(jìn)腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)的產(chǎn)生，從而降低神經(jīng)元興奮性，抑制癲癇的發(fā)生[19]。王丹巧等[20]利用微透析技術(shù)在體、動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對左旋多巴(L-DOPA)處理的帕金森病(PD)大鼠具有協(xié)同治療作用，可降低腦紋狀體細(xì)胞外液羥自由基水平，減輕氧化應(yīng)激損傷，降低多巴胺(DA)代謝率，有助于腦內(nèi)DA濃度的穩(wěn)定，延長L-DOPA的作用時間。另有文獻(xiàn)報道，川芎嗪還能通過改善突觸后蛋白質(zhì)合成以及恢復(fù)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)通路的信號傳導(dǎo)，有效逆轉(zhuǎn)莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠記憶障礙[21]。同時，川芎嗪對挫傷性脊髓損傷大鼠模型也具有保護(hù)作用。其主要機制是通過提高過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(PGC-1α)的蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高神經(jīng)細(xì)胞存活率[22]。此外，川芎嗪能拮抗脂多糖(LPS)，使體外血腦屏障模型對125I-牛血清白蛋白(125I-BSA)的通透量明顯增加，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1(zonulaoccludens-1)表達(dá)下降。提示川芎嗪對LPS誘導(dǎo)的體外血腦屏障通透性增高具有抑制作用，其機制與其能影響血腦屏障緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)有關(guān)[23]。

1.6 對心臟的作用

川芎嗪對心臟的生理功能和病理狀態(tài)都有一定的影響，具有抑制心肌收縮，保護(hù)心肌細(xì)胞和抗心肌肥大等作用。鹽酸川芎嗪溶液可劑量依賴性地抑制蟾蜍離體心臟收縮力及心率，當(dāng)鹽酸川芎嗪濃度為4.9×10-2mol·L-1時，對心肌收縮的抑制率可達(dá)95.3%，其機制可能與其作用于β受體，抑制細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣有關(guān)[24]。有研究表明，川芎嗪還可抑制兔心室肌細(xì)胞L型鈣通道的鈣內(nèi)流，并且在有/無異丙腎上腺素的作用下都可以抑制兔心室肌的鈣瞬變和收縮[25]。另一方面，川芎嗪可抗低氧誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡，其作用機制可能是激活胰島素樣生長因子1(IGF1)受體，進(jìn)而通過磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路，降低HIF-1α、腺病毒E1B19000相互作用蛋白3(BNIP3)和類胰島素生長因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3)的蛋白表達(dá)，從而阻斷Caspase家族活化所導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡[26]。此外，Yu等[27]研究表明，川芎嗪可通過降低β-肌球蛋白重鏈(β-MHC)和磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的蛋白表達(dá)，以及抑制TNF-α的蛋白分泌，從而起到改善血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞過度增殖、抗心肌肥大的作用。另有文獻(xiàn)報道，川芎嗪可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠心肌成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成增加，且中、高濃度的川芎嗪組(0.2 mg·mL-1和2 mg·mL-1)與AngⅡ組比較，軸索過度生長抑制因子-A (Nogo-A)和膠原Ⅰ表達(dá)明顯下降(P<0.05)，Nogo-B的表達(dá)明顯上升(P<0.05)，結(jié)合有關(guān)于Nogo-A和Nogo-B在心衰模型中的變化推測，川芎嗪的抗心肌纖維化作用可能與Nogo基因的調(diào)控作用有關(guān)[28]。

1.7 對血管的作用

川芎嗪具有擴張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。據(jù)文獻(xiàn)報道[29]，川芎嗪可以導(dǎo)致豬離體心臟左前降支冠狀動脈松弛，其原因可能是其激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)/PKA級聯(lián)反應(yīng)以及抑制電壓依賴性L型Ca2+通道。同時，川芎嗪對血管平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用。研究表明，川芎嗪通過降低PKC與ERK1/2表達(dá)，抑制NF-κB的活化和血小板源性生長因子B(PDGF-B)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)Ang II誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖[30]。川芎嗪對血管的作用還表現(xiàn)在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。Xu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可改善高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，其機制可能是通過誘導(dǎo)一氧化氮的生成，降低線粒體超氧化物陰離子含量，提高線粒體膜電位，上調(diào)脫乙?；竤irtuin蛋白1(SIRT1)、PGC-1α、核呼吸因子1(NRF1)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的表達(dá)，從而經(jīng)SIRT1依賴性PGC-1α途徑，提高線粒體生物合成。

1.8 對肺的保護(hù)作用

川芎嗪對多種原因引起的肺損傷均具有良好的保護(hù)活性，此外還具有一定的抗肺纖維化、預(yù)防或控制哮喘發(fā)作的作用。文獻(xiàn)報道，川芎嗪可使脂多糖誘導(dǎo)的大鼠肺損傷模型呼吸頻率的增加減弱，降低肺濕重/干重比率和髓過氧化物酶(MPO)活性，下調(diào)含Rho關(guān)聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK 2)mRNA表達(dá)，從而抑制Ras同源基因-Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Rho-ROCK)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕肺組織損傷[32]。有研究表明，川芎嗪可下調(diào)急性肺血栓栓塞癥大鼠內(nèi)皮素-1(ET-1)、COX-2、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的蛋白表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善病理狀況[33]。Zhang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的大鼠肺血管滲漏，其機制可能是通過清除胞內(nèi)ROS，下調(diào)HIF-1α和VEGF的蛋白表達(dá)。另有文獻(xiàn)報道，川芎嗪注射液能抑制博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠Ⅳ型膠原、層粘連蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚，這在某種程度上能夠解釋川芎嗪的抗肺纖維化作用機制[35]。此外，川芎嗪對哮喘也有確切的治療作用。在卵蛋白(OVA)誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，川芎嗪可通過增強調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的功能，增加Treg細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而抑制輔助性T細(xì)胞(Th17)的數(shù)量以及功能，減輕Th17細(xì)胞的應(yīng)答，降低IL-17的分泌，從而起到預(yù)防或控制哮喘發(fā)作的作用[36]。

1.9 對肝臟的保護(hù)作用

川芎嗪對于多種肝損傷具有保護(hù)作用，并可通過多種途徑改善肝纖維化的病理狀態(tài)。川芎嗪能顯著降低D-氨基半乳糖肝損傷小鼠血清中升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)，降低黃嘌呤氧化酶(XOD)活力和過氧化物終產(chǎn)物丙二醛(MDA)的含量，對氧化應(yīng)激引起的肝臟GSH含量下降具有升高作用[37]。文獻(xiàn)報道，川芎嗪對菊三七誘導(dǎo)的小鼠肝小靜脈閉塞病也具有改善作用，其可能機制與下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子早期生長反應(yīng)蛋白-1(Egr-1)和NF-κB p65蛋白表達(dá)，從而減少組織因子(TF)的表達(dá)，提高肝功能有關(guān)[38]。另外，酒精性肝病患者經(jīng)川芎嗪治療4周后肝纖維化指標(biāo)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、IL-6、瘦素(Leptin)及TNF-α顯著下降，且川芎嗪和復(fù)方甘草酸聯(lián)合應(yīng)用后效果更佳[39]。川芎嗪對肝纖維化有改善作用。川芎嗪抗纖維化的可能機制是抑制肝星狀細(xì)胞的增殖，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)的表達(dá)，從而促進(jìn)膠原降解，使細(xì)胞外基質(zhì)減少[40]。川芎嗪還可以降低四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的肝硬化大鼠leptin、TGF-β1的表達(dá)，從而部分阻滯肝硬化的發(fā)展[41]。此外，川芎嗪可以抑制肝纖維化的炎癥反應(yīng)，其機制與阻斷PDGF-Βr介導(dǎo)的Nod樣受體蛋白3(NLRP3)/caspase 1信號通路，降低肝星狀細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)[42]。

1.10 對腎臟的保護(hù)作用

川芎嗪可通過抗腎組織細(xì)胞凋亡、抗氧化等途徑改善腎臟損傷和腎組織纖維化，從而表現(xiàn)出良好的腎臟保護(hù)活性。川芎嗪能降低早期慢性腎衰竭大鼠的血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量，以及上調(diào)腎組織中HIF-α和VEGF的蛋白表達(dá)，促進(jìn)腎小管間質(zhì)微血管的增殖，從而延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展[43]。Yang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過下調(diào)VEGF的蛋白表達(dá)，改善鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病性腎病大鼠的病理狀況。另有文獻(xiàn)報道，川芎嗪對造影劑致腎損傷大鼠也具有一定保護(hù)作用，其機制可能是通過抑制p38 MAPK 和 FoxO1(Fork-head box O1 transcriptional factor)的蛋白表達(dá)，從而阻斷二者介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[45]。此外，川芎嗪對亞砷酸鈉誘導(dǎo)的人腎臟近曲小管細(xì)胞損傷同樣具有保護(hù)活性，其機制與抑制ROS的產(chǎn)生，增加GSH水平，提高細(xì)胞色素C氧化酶活性，恢復(fù)線粒體膜電位，改善線粒體功能紊亂以及降低β-鏈蛋白(β-catenin)、NF-κB、p38 MAPK、TNF-α、COX-2的蛋白表達(dá)，從而阻斷細(xì)胞凋亡有關(guān)[46]。川芎嗪還可通過多途徑抗輸尿管阻塞誘發(fā)的大鼠腎小管間質(zhì)纖維化，其可能機制包括抑制腎小管間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，下調(diào)TGF-β1和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的蛋白表達(dá)，上調(diào)肝細(xì)胞生長因子(HGF)和骨形成蛋白-7(BMP-7)的蛋白表達(dá)，以及抗氧化作用[47]。

1.11 其他作用

川芎嗪藥理活性非常廣泛，除了抗血栓、抗缺血再灌注損傷、腦和神經(jīng)保護(hù)等作用，也表現(xiàn)出一定的解毒、解熱以及增強免疫等生物活性。

川芎嗪可降低多種藥物的毒副作用。Cui等[48]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對鏈霉素誘導(dǎo)的豚鼠耳蝸耳毒性具有保護(hù)作用，其機制與減小聽覺閾值變動，改善血管紋結(jié)構(gòu)破壞，下調(diào)熱休克蛋白70(HSP70)和caspase-3的蛋白表達(dá)，降低聽覺腦干反應(yīng)閾值有關(guān)。川芎嗪對慶大霉素所導(dǎo)致的大鼠腎小管細(xì)胞凋亡也有保護(hù)活性，其機制是通過減少活性氧簇的生成，抑制caspase家族蛋白的活化和細(xì)胞色素C的釋放，上調(diào)Bcl-xl的蛋白表達(dá)，以及抑制TNF-α的分泌和NF-κB的蛋白表達(dá)，從而抗腎小管細(xì)胞凋亡[49]。此外，川芎嗪還能降低順鉑所致腎毒性大鼠的尿素和肌酸酐的濃度，減少尿量，抑制N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)活性以及提高GSH、超氧化物岐化酶(SOD)活性，從而改善其組織生理生化指數(shù)[50]。

川芎嗪能增加急性壞死性胰腺炎大鼠模型的胃部血流量，改善微循環(huán)障礙，減少組織病變，降低MPO活性和血漿IL-1β水平，證明川芎嗪對胃黏膜損傷具有保護(hù)作用[51]。同時，川芎嗪還具有一定的解熱活性。Chang等[52]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可降低下丘腦谷氨酸、血漿TNF-α和前列腺素E2(PGE2)水平，減少羥自由基，對脂多糖誘導(dǎo)的兔發(fā)熱具有退熱作用。此外，川芎嗪具有免疫增強作用。有研究顯示，川芎嗪能顯著抑制環(huán)磷酰胺所致免疫功能低下小鼠的免疫器官重量減輕，增加小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率及吞噬指數(shù)，明顯促進(jìn)T淋巴細(xì)胞酯酶陽性率，且能使血清溶血素含量顯著增加[53]。

2 安全性

小鼠靜脈注射川芎嗪的半數(shù)致死量(LD50)為239 mg·kg-1。小鼠每日灌服川芎嗪5 mg·kg-1或10 mg·kg-1，連續(xù)4周，動物體重、血象、肝、腎功能和病理組織學(xué)檢查均未明顯異常[54]。但也有文獻(xiàn)報道，臨床上偶有發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液所致的不良反應(yīng)，可發(fā)生于用藥后的各個時間段，累及機體多個系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克。不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、性別無顯著相關(guān)，臨床主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克；以首用即發(fā)型為主，占所檢索文獻(xiàn)中不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的70%。在報道的30例不良反應(yīng)病例中，29例患者經(jīng)對癥治療后痊愈，占96.7%[55]。由于川芎嗪最常見的不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)，提示臨床用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史，對于高過敏體質(zhì)患者，最好先做皮試，謹(jǐn)慎用藥。

3 展望

川芎始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用已有幾千年的歷史，療效確切。川芎嗪作為川芎的主要有效成分，顯示了廣泛的藥理作用，且多數(shù)藥理活性的作用機制已經(jīng)明確，為川芎嗪的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用提供了理論和實驗依據(jù)。

隨著檢測儀器、藥理模型、分子生物學(xué)技術(shù)等的不斷發(fā)展和應(yīng)用，多學(xué)科先進(jìn)理論、技術(shù)的交叉融合，極大地促進(jìn)了川芎嗪的研究進(jìn)展。川芎嗪的作用除先期發(fā)現(xiàn)的抗血栓、抗缺血、改善心腦供血等，近年來還觀察到其抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)等更為廣泛的藥理作用，并受到關(guān)注。其機制研究也從整體、器官、組織水平深入到細(xì)胞和分子水平，為川芎嗪的藥理活性提供了更科學(xué)和詳實的依據(jù)。然而，眾多研究資料顯示的川芎嗪所具有的重要生物活性(如抗腫瘤等)更多地體現(xiàn)在體外實驗研究上，系統(tǒng)、科學(xué)的臨床療效驗證尚待觀察。此外，川芎嗪作為多藥理活性的藥物，其療效的發(fā)揮可能是多途徑、多靶點、多方面生物活性在整體協(xié)同作用的結(jié)果，故其各種作用機制之間相互影響的關(guān)系同樣值得繼續(xù)深入探究。

[1] 伍俞霓，徐酉華，顧曉艷，等.川芎嗪誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞株分化與分子機制的研究[J].中國中藥雜志，2011，36(21)：3007-3011.

[2] Cao J，Miao Q，Miao S，et al.Tetramethylpyrazine exerts antitumor effects by inducing apoptosis and autophagy in hepatocellular carcinoma[J].Int Immunopharmacol，2015，26(1)：212-220.

[3] Chen Z，Pan X K，Georgakilas G A，et al.Tetramethylpyrazine protects cerebral neurocytes and inhibits glioma by down regulating chemokine receptor CXCR4 expression[J].Cancer Lett，2013，336(2)：281-289.

[4] Zheng C Y，Xiao W，Zhu M X，et al.Inhibition of cyclooxygenase-2 by tetramethylpyrazine and its effects on A549 cell invasion and metastasis[J].Int J Oncol，2012，40(6)：2029-2037.

[5] Yeom G G M，Min S，Kim S Y.2，3，5，6-Tetramethylpyrazine of Ephedra sinica regulates melanogenesis and inflammation in a UVA-induced melanoma/keratinocytes co-culture system[J].Int Immunopharmacol，2014，18(2)：262-269.

[6] Zhang Y X，Liu X M，Zuo T，et al.Tetramethylpyrazine reverses multidrug resistance in breast cancer cells through regulating the expression and function of P-glycoprotein[J].Med Oncol，2012，29(2)：534-538.

[7] Liang S D，Xu C S，Zhou T，et al.Tetramethylpyrazine inhibits ATP-activated currents in rat dorsal root ganglion neurons[J].Brain Res，2005，1040(1/2)：92-97.

[8] Gao Y，Xu C S，Liang S D，et al.Effect of tetramethylpyrazine on primary afferent transmission mediated by P2X3 receptor in neuropathic pain states[J].Brain Res Bull，2008，77(1)：27-32.

[9] 阮琴，何新霞，胡燕月，等.川芎中阿魏酸、川芎嗪對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(8)：1088-1090.

[10] Qian W D，Xiong X J，F(xiàn)ang Z Y，et al.Protective effect of tetramethylpyrazine on myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014：107501.

[11] 王漢民，譚華，趙洪雯，等.川芎嗪對大鼠腎臟缺血/再灌注損傷保護(hù)作用及抗細(xì)胞凋亡作用[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2008，29(9)：833-836.

[12] Zhang Chunbing，Teng Fengmeng，Tu Juan，et al.Ultrasound-enhanced protective effect of tetramethylpyrazine against cerebral ischemia/reperfusion injury[J].PLOS One，2014，9(11)：e113673.

[13] 王曉楊，王萬鐵，郝茂林，等.肺缺血再灌注損傷中Fas/Fasl系統(tǒng)的表達(dá)及川芎嗪的影響[J].中國病理生理雜志，2007，23(10)：1973-1976.

[14] Chen J L，Zhou T，Chen W X，et al.Effect of tetramethylpyrazine on P-selectin and hepatic/renal ischemia and reperfusion injury in rats[J].World J Gastroenterol，2003，9(7)：1563-1566.

[15] 楊文輝，龔國清，周怡，等.川芎嗪體內(nèi)抗血栓活性及機制探究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17(3)：241-245.

[16] Cai X X，Chen Z，Pan X K，et al.Inhibition of angiogenesis，fibrosis and thrombosis by tetramethylpyrazine：mechanisms contributing to the SDF-1/CXCR4 axis[J].PLoS One，2014，9(2)：e88176.

[17] Guan D S，Su Y F，Li Y X，et al.Tetramethylpyrazine inhibits CoCl2-induced neurotoxicity through enhancement of Nrf2/GCLc/GSH and suppression of HIF1alpha/NOX2/ROS pathways[J].J Neurochem，2015，134(3)：551-565.

[18] Tian Y M，Liu Y，Chen X L，et al.Tetramethylpyrazine promotes proliferation and differentiation of neural stem cells from rat brain in hypoxic condition via mitogen-activated protein kinases pathway in vitro[J].Neurosci Lett，2010，474(1)：26-31.

[19] 朱曉琴.川芎嗪對癲癇的作用及其與神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系的研究 [J].時珍國醫(yī)國藥，2007，18(10)：2391-2392.

[20] 王丹巧，王巍，景富春，等.川芎嗪對左旋多巴處理的PD大鼠紋狀體細(xì)胞外液DA及其代謝產(chǎn)物、羥自由基水平的影響[J].中國藥學(xué)雜志，2007，42(1)：28-32.

[21] Wu W，Yu X，Luo X P，et al.Tetramethylpyrazine protects against scopolamine-induced memory impairments in rats by reversing the cAMP/PKA/CREB pathway[J].Behav Brain Res，2013，253：212-216.

[22] Hu J Z，Lang Y，Cao Y，et al.The Neuroprotective Effect of Tetramethylpyrazine Against Contusive Spinal Cord Injury by Activating PGC-1alpha in Rats[J].Neurochem Res，2015，40(7)：1393-1401.

[23] 彭鏡，尹飛，李玉飛，等.川芎嗪對內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的體外血腦屏障模型通透性增高的保護(hù)作用及其機制[J].解剖學(xué)雜志，2007，30(5)：594-596.

[24] 王世全，梁翠茵，任珂漢，等.鹽酸川芎嗪對蟾蜍離體心臟作用機制的研究[J].北京中醫(yī)藥，2012，31(12)：930-932.

[25] Ren Z Q，Ma J H，Zhang P H，et al.The effect of ligustrazine on L-type calcium current，calcium transient and contractility in rabbit ventricular myocytes[J].J Ethnopharmacol，2012，144(3)：555-561.

[26] Lin K H，Kuo W W，Jiang A Z，et al.Tetramethylpyrazine ameliorated hypoxia-induced myocardial cell apoptosis via HIF-1alpha/JNK/p38 and IGFBP3/BNIP3 inhibition to upregulate PI3K/Akt survival signaling[J].Cell Physiol Biochem，2015，36(1)：334-344.

[27] Yu L Z，She T H，Li M C，et al.Tetramethylpyrazine inhibits angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy and tumor necrosis factor-alpha secretion through an NF-kappaB-dependent mechanism[J].Int J Mol Med，2013，32(3)：717-722.

[28] 聶虎，冉迅，曾智，等.川芎嗪對Nogo基因調(diào)控心肌成纖維細(xì)胞增殖作用的影響[J].四川大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2012，43(6)：843-846.

[29] Alice L S A，Yiu W K，Ching C K，et al.Mechanisms responsible for the in vitro relaxation of ligustrazine on porcine left anterior descending coronary artery[J].Eur J Pharmacol，2003，468(3)：199-207.

[30] 孫銀平，王省，張大偉，等.川芎嗪對血管平滑肌細(xì)胞增殖及蛋白激酶C通路的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2009，20(7)：1654-1655.

[31] Xu Q，Xia P，Li X，et al.Tetramethylpyrazine ameliorates high glucose-induced endothelial dysfunction by increasing mitochondrial biogenesis[J].PLoS One，2014，9(2)：e88243.

[32] Zhao S D，Zhang Y，Chen Q F，et al.A modified "double-hit" induced acute lung injury model in rats and protective effects of tetramethylpyrazine on the injury via Rho/ROCK pathway[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8(5)：4581-4587.

[33] 張凌，白明，夏雷，等.川芎嗪對急性肺血栓栓塞癥大鼠ET-1、COX-2、CD54表達(dá)的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，37(1)：31-34.

[34] Zhang L，Deng M Y，Zhou S W.Tetramethylpyrazine inhibits hypoxia-induced pulmonary vascular leakage in rats via the ROS-HIF-VEGF pathway[J].Pharmacology，2011，87(5/6)：265-273.

[35] 李江，黃茂，武芳，等.川芎嗪對博萊霉素致肺纖維化大鼠病理形態(tài)學(xué)及細(xì)胞外基質(zhì)的干預(yù)作用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2007，22(9)：613-615.

[36] 姜暉，陳霞霞，王金艷，等.川芎嗪對小鼠哮喘模型Th17細(xì)胞的調(diào)控作用以及對Th17、Treg細(xì)胞平衡的影響[J].中國免疫學(xué)雜志，2014，30(10)：1339-1343.

[37] 朱曉琴，雷水生.川芎嗪對小鼠化學(xué)性肝損傷保護(hù)作用的實驗研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(1)：138-139.

[38] Chen Z，Huo J R，Yang L，et al.Effect of ligustrazine on mice model of hepatic veno-occlusive disease induced by Gynura segetum[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26(6)：1016-1021.

[39] 韓俊嶺，韓瑩，張春艷，等.復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合川芎嗪治療酒精性肝病的療效觀察[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2009，29(11)：1607-1610.

[40] 王文麗，李孝生，李文生，等.川芎嗪對肝星狀細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶13和金屬蛋白酶組織抑制劑1表達(dá)的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2009，13(11)：2075-2080.

[41] Lu B，Yu L M，Li S G，et al.Alleviation of CCl4-induced cirrhosis in rats by tetramethylpyrazine is associated with downregulation of leptin and TGF-beta1 pathway[J].Drug Chem Toxicol，2010，33(3)：310-315.

[42] Wu X F，Zhang F，Xiong X，et al.Tetramethylpyrazine reduces inflammation in liver fibrosis and inhibits inflammatory cytokine expression in hepatic stellate cells by modulating NLRP3 inflammasome pathway[J].IUBMB Life，2015，67(4)：312-321.

[43] 黃小妹，張介眉，張英，等.川芎嗪、苯那普利對5/6腎切除大鼠腎小管間質(zhì)低氧及微血管生成的作用[J].華中科技大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，37(6)：812-818.

[44] Yang Q H，Liang Y，Xu Q，et al.Protective effect of tetramethylpyrazine isolated from Ligusticum chuanxiong on nephropathy in rats with streptozotocin-induced diabetes[J].Phytomedicine，2011，18(13)：1148-1152.

[45] Gong X Z，Wang Q，Tang X C，et al.Tetramethylpyrazine prevents contrast-induced nephropathy by inhibiting p38 MAPK and FoxO1 signaling pathways[J].Am J Nephrol，2013，37(3)：199-207.

[46] Gong X Z，Ivanov V N，Davidson M M，et al.Tetramethylpyrazine protects against sodium arsenite-induced nephrotoxicity by suppressing ROS production，mitochondrial dysfunction，pro-inflammatory signaling pathways and programed cell death[J].Arch Toxicol，2015，89(7)：1057-1070.

[47] Yuan X P，Liu L S，F(xiàn)u Q，et al.Effects of ligustrazine on ureteral obstruction-induced renal tubulointerstitial fibrosis[J].Phytother Res，2012，26(5)：697-703.

[48] Cui C，Liu D J，Qin X.Attenuation of streptomycin ototoxicity by tetramethylpyrazine in guinea pig cochlea[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2015，152(5)：904-911.

[49] Juan S H，Chen C H，Hsu Y H，et al.Tetramethylpyrazine protects rat renal tubular cell apoptosis induced by gentamicin[J].Nephrol Dial Transplant，2007，22(3)：732-739.

[50] Ali B H，Al-moundhri M，Tag-eldin M，et al.Amelioration of cisplatin-induced nephrotoxicity in rats by tetramethylpyrazine，a major constituent of the Chinese herb Ligusticum wallichi[J].Exp Biol Med，2008，233(7)：891-896.

[51] Dang S C，Zhang J X，Qu J G，et al.Ligustrazine alleviates gastric mucosal injury in a rat model of acute necrotizing pancreatitis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2007，6(2)：213-218.

[52] Chang C H，Huang W T，Kao C H，et al.Tetramethylpyrazine decreases hypothalamic glutamate，hydroxyl radicals and prostaglandin-E2 and has antipyretic effects[J].Inflamm Res，2013，62(5)：527-535.

[53] 張道宏，王婷婷，陳勤，等.川芎嗪對免疫低下小鼠免疫功能的影響[J].中藥藥理與臨床，2007，23(4)：23-24.

[54] 宋立人.中華本草[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999.

[55] 朱錦秀.川芎嗪注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國實用醫(yī)藥，2008，3(3)：38-40.

ResearchProgressonPharmacologicalEffectofTetramethylpyrazine

JIANG Yumao，WANG Danqiao*

(ExperimentalResearchCenter，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，BeijingKeyLaboratoryofTCMBasicResearchonPreventionandTreatmentofMajorDiseases，Beijing100700，China)

As a major alkaloid inLigusticumchuanxiongHort，tetramethylpyrazine has attracted the wide attention in recent years.Studies showed that tetramethylpyrazine has multiple pharmacological effects，such as antithrombosis，antagonizing ischemic reperfusion injury，the effect on the brain，nerve，heart，blood，vessels，lung，liver，kidney，antitumor and analgesia.We made a summary for domestic and foreign study literatures for various pharmacological effects of tetramethylpyrazine in the recent decade，in the expectation of providing the scientific basis for the in-depth studies，as well as the utilization of tetramethylpyrazine and its medicinal resource.

Tetramethylpyrazine；alkaloids；pharmacological activities

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.10.028

2015-11-06)

國家科技部國際科技合作專項(2010DFA31890)；中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題研究項目(ZZ2013003)

*

王丹巧，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥理、中西醫(yī)結(jié)合老年醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究；tel：(010)64089530，E-mail：dq_wang96@sohu.com