姚璐，劉輝

· 綜述 ·

新型降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的相關(guān)研究

姚璐1，劉輝1

2 型糖尿病已成為嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題，預(yù)計(jì)到2035年患者人數(shù)可能增至5.92億。糖尿病是心血管疾?。–VD）的高危因素，與非糖尿病人相比，糖尿病患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[1]。而心血管疾病也已成為危害我國(guó)當(dāng)今社會(huì)人群的重要疾病之一，當(dāng)心血管疾病合并高血壓、糖尿病時(shí)對(duì)人體的危害會(huì)更多。 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2005～2015年，中國(guó)由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)5577億美元[2]。因此目前2型糖尿病的管理不再僅僅是血糖的控制，而是在良好控制血糖的同時(shí)全面改善心血管危險(xiǎn)因素、降低低血糖的發(fā)生、降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率、降低致殘率均已成為2型糖尿病治療的主要目標(biāo)[3]。隨著對(duì)糖尿病病理生理學(xué)的深入探討，許多新型的降糖藥物不斷問(wèn)世，而這些藥物除了降糖之外是否具有心血管保護(hù)作用也越來(lái)越多的被人們所關(guān)注。本文對(duì)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣多肽1（GLP-1）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）三種新型降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 DPP-4抑制劑

DPP-4是細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4，延緩GLP-1和GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）的快速降解，升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，由此刺激胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌，從而降低血糖。目前已在臨床應(yīng)用的DPP-4抑制劑包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀和維格列汀。

DPP-4抑制劑可通過(guò)促進(jìn)血管重建、刺激心肌細(xì)胞再生、減少心肌細(xì)胞纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)心臟活性肽等幾個(gè)方面發(fā)揮心臟保護(hù)作用。例如有研究顯示，DPP-4抑制劑可提高心肌細(xì)胞在缺血性心臟病中的存活率，增加冠狀動(dòng)脈流量，避免再灌注損傷，減少心肌梗死的面積[4]。研究證實(shí)DPP-4抑制劑可通過(guò)抑制炎癥因子的表達(dá)調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]，同時(shí)DPP-4抑制劑還可通過(guò)直接調(diào)節(jié)GLP-1的活性提供血管保護(hù)作用[6]。

DPP-4抑制劑可舒緩血管張力，此作用由NO介導(dǎo)，而NO能引起外周血管擴(kuò)張和外周血管阻力降低[7]，起到降壓作用。Monami等[8]發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑的應(yīng)用與總膽固醇水平降低顯著相關(guān)，可使心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。DPP-4抑制劑還可通過(guò)上調(diào)GLP-1水平使糖尿病患者進(jìn)食后延緩胃排空，增加飽腹感，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制患者下丘腦攝食中樞，從而達(dá)到降低體重的效果[9]。

SAVOR-TIMI53[10]是關(guān)于沙格列汀對(duì)糖尿病患者血管事件終點(diǎn)—心肌梗死溶栓研究，EXAMINE[11]是關(guān)于阿格列汀和標(biāo)準(zhǔn)治療的心血管事件結(jié)局比較的評(píng)估研究，SAVOR和EXAMINE的結(jié)果提示對(duì)于既往有心血管疾病或存在心血管高危因素的2型糖尿病患者，沙格列汀及阿格列汀不增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但腦鈉肽水平、聯(lián)合磺脲類(lèi)治療及嚴(yán)重低血糖等因素可能會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。而關(guān)于西格列汀的TECOS研究[12]及利格列汀的CAROLINA研究[13]有望為進(jìn)一步揭示DPP-4抑制劑與心血管風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系提供更為明確的證據(jù)。

2 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)藥物

人類(lèi)心肌細(xì)胞和血管中存在GLP-1受體，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可能具有廣泛的心血管作用。GLP-1可通過(guò)增加NO合成、抑制氧化應(yīng)激、減少炎癥反應(yīng)和減少血小板聚集等對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。GLP-1還可通過(guò)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT-2及GLUT-4）改善糖攝取、降低乳酸和丙酮酸的濃度改善代謝以達(dá)到保護(hù)心肌的作用[14]。此外研究還發(fā)現(xiàn)通過(guò)改善胰島素抵抗GLP-1對(duì)心力衰竭患者也具有一定的心血管保護(hù)作用[15]。

一項(xiàng)GLP-1三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽對(duì)糖尿病患者具有顯著的降壓作用，可降低收縮壓2.50～6.58 mmHg[16]（1 mmHg=0.133kPa）。Viswanathan等[17]證實(shí)，患者使用GLP-1類(lèi)似物后，三酰甘油可降低26%，C-反應(yīng)蛋白降低34%，即GLP-1可改善脂代謝紊亂。一項(xiàng)比較研究顯示，利拉魯肽1.8 mg 1/d注射和艾塞那肽10 μg 2/d注射治療26周后，兩組患者的體重減輕幅度相似，利拉魯肽組為3.24 kg，艾塞那肽組為2.87 kg[18]。

多項(xiàng)研究表明GLP-1可減少心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生[19,20]。2015年6月全球首個(gè)有關(guān)GLP-1類(lèi)藥物心血管安全性的ELIXA研究結(jié)果公布[21]。該研究使用Lixisenatide（20 μg/d），觀察周期為2年，對(duì)心血管轉(zhuǎn)歸（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)）獲得中性結(jié)果，可以中等強(qiáng)度降低受試者體重和血壓，降低尿白蛋白升高水平，不增加嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，因胃腸不良反應(yīng)的停藥率約為4%。

3 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）是一大族膜蛋白。SGLT-2蛋白主要存在于腎臟，使腎小管濾過(guò)液中的葡萄糖重吸收到血液，防止葡萄糖隨尿夜排出。SGLT-2抑制劑通過(guò)阻斷這一過(guò)程，抑制葡萄糖被SGLT-2蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，使葡萄糖隨尿夜排出，從而降低血糖[22]。

研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑有輕微降低血壓的作用，尤其是收縮壓，且不存在劑量依賴(lài)性[23]。而SGLT2抑制劑對(duì)血脂的影響存在差異。Usiskin等[24]觀察到坎格列凈能提高高密度脂蛋白水平，并降低三酰甘油水平，但低密度脂蛋白水平有所升高。而有的研究卻發(fā)現(xiàn)[25,26]達(dá)格列凈和依帕格列凈幾乎不影響患者血脂。此外SGLT2抑制劑還可不同程度降低糖尿病患者的體重，并能減緩胰島素、吡格列酮等藥物引起的體重增加[27]。

研究還發(fā)現(xiàn)[28,29]在心血管疾病患者中，與安慰劑組比較，達(dá)格列凈復(fù)合心血管終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)率（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和住院不穩(wěn)定性心絞痛）為1.07（95%的可信區(qū)間為0.64～1.72）。研究顯示[30]，坎格列凈與安慰劑和傳統(tǒng)降糖藥物相比不增加復(fù)合心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。

4 展望

綜上所述，隨著糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究，新型降糖藥物不斷問(wèn)世，在提高患者生活質(zhì)量、延緩糖尿病并發(fā)癥等方面將發(fā)揮重要作用。然而目前仍缺乏一些以“硬指標(biāo)”（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等）為目的的研究，因此期待出現(xiàn)更多的大型前瞻性研究為這些藥物對(duì)糖尿病患者的心血管保護(hù)作用提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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本文編輯：劉暢，田國(guó)祥

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