張蕓，鴻嘎魯，席建軍

· 綜述 ·

高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

張蕓1，鴻嘎魯1，席建軍1

目前有研究顯示血漿同型半胱氨酸水平升高可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，對心血管疾病有一定預(yù)測作用[1]。

同型半胱氨酸是一種人體必需的氨基酸，一般是由食物中的甲硫氨酸分解而來。其分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與半胱氨酸不同，主要是在硫醇基（-SH）旁鏈部分前增加一個亞甲基（-CH2-），所以也被稱為高半胱氨酸（Hcy）。關(guān)于高同型半胱氨酸血癥引起動脈粥樣硬化性疾病的機(jī)制主要?dú)w納為[2]：高同型半胱氨酸可使血管內(nèi)皮細(xì)胞的支撐結(jié)構(gòu)受到直接作用，而導(dǎo)致?lián)p傷破壞，伴隨細(xì)胞凋亡，繼而發(fā)生動脈粥樣硬化。同時(shí)血漿高同型半胱氨酸水平的環(huán)境將破壞體內(nèi)凝血與纖溶間的平衡關(guān)系，改變凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板聚集和血液凝固性增高，發(fā)生動脈粥樣硬化。另外高同型半胱氨酸水平改變血脂的代謝過程，參與炎癥反應(yīng)，這些均是動脈硬化斑塊形成的重要因素[3]。

1 Hcy的氧化應(yīng)激反應(yīng)

1.1 活性氧自由基（ROS） 由正常細(xì)胞代謝產(chǎn)生，通過攻擊細(xì)胞各種結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞性質(zhì)及功能發(fā)生變化。人體內(nèi)正常情況下氧化與抗氧化之間動態(tài)平衡，這種動態(tài)平衡被稱為氧化應(yīng)激反應(yīng)。但一些因素可能干擾這種平衡，造成ROS產(chǎn)生過多或抗氧化保護(hù)下降導(dǎo)致ROS堆積。高Hcy 水平將誘導(dǎo)O2-和H2O2產(chǎn)生，增加ROS含量，進(jìn)而降低細(xì)胞活力。因此限制Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，避免細(xì)胞損傷就顯得非常重要[3]。

1.2 Hcy與ROS產(chǎn)生的機(jī)制 目前研究顯示NADPH氧化酶和不對稱二甲基精氨酸（ADMA）的過表達(dá)與過度堆積；內(nèi)皮型一氧化氮合酶與硫氧還原蛋白的含量下降，以及細(xì)胞內(nèi)線粒體的損傷是Hcy誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS的主要原因。血漿同型半胱氨酸水平增高將引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致ADMA的過度堆積，直接產(chǎn)生ROS。ROS可以通過破壞線粒體中的DNA來損傷線粒體，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。已有實(shí)驗(yàn)證明Hcy蛋白酶與蛋白酶相關(guān)的線粒體功能異常有關(guān)[4]。

1.3 發(fā)生氧化應(yīng)激的信號通道 高同型半胱氨酸血癥促使ROS的大量生成，干擾氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過多種信號通道的作用造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受累。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，小鼠血漿Hcy水平升高將促進(jìn)動脈粥樣硬化，高同型半胱氨酸血癥可通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。NF-κB（核因子KB）參與調(diào)解蛋白基因的表達(dá)，在其調(diào)解的蛋白中很多參與炎癥、免疫反應(yīng)。Toll樣受體4是NF-κB的活化因子。有研究顯示[6]高Hcy水平將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS增加，TLR4/NF-κB 也呈現(xiàn)高表達(dá)，同時(shí)抗氧化劑對這種現(xiàn)象的抑制更提示氧化應(yīng)激反應(yīng)將使TLR4高表達(dá)。這也是動脈粥樣硬化的始動機(jī)制之一。Bao等研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙可能與Hcy激活NADPH氧化酶，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使ROS過度積累有關(guān)。

2 同型半胱氨酸的正常范圍及影響因素

人體血漿中Hcy高于15μmol/L為高Hcy血癥[7]。在影響血漿Hcy的諸多因素中遺傳因素和營養(yǎng)起重要作用，其他因素還包括年齡、性別、種族、遺傳、營養(yǎng)因素、生活習(xí)慣、疾病、藥物等。就目前研究情況分析，影響血漿Hcy水平的因素及作用機(jī)制包括以下幾方面。

2.1 遺傳因素 目前研究證實(shí)1P36.3染色體上的MTHFR基因主要參與調(diào)控血漿Hcy水平，該基因的活性或熱穩(wěn)定性下降將導(dǎo)致血漿Hcy水平升高[8]。另外定位在人染色體21q22.3上的CBS基因存在多種突變，其堿基對順序的高度重復(fù)，也有可能導(dǎo)致血漿Hcy水平升高[9]。在對該基因研究中，具體定位的核苷酸調(diào)控血漿Hcy水平，尚缺乏一致的結(jié)論[10,11]。

2.2 環(huán)境及飲食因素 研究顯示[12]，在腦組織缺血再灌注的動物實(shí)驗(yàn)中，食物中缺乏葉酸導(dǎo)致的血漿Hcy水平提高，并可擴(kuò)大腦組織缺血面積。Hcy代謝過程中輔酶發(fā)揮重要作用，如葉酸、維生素B6和維生素B12，如果這些輔酶部分失活也可通過輔助因子有效補(bǔ)償，因此，補(bǔ)充維生素B族食物，可有效降低血漿Hcy濃度，多進(jìn)食蔬菜和水果，及富含葉酸和B族維生素的食物，有助于降低血漿Hcy下降[13]。

2.3 年齡與性別因素 相關(guān)文獻(xiàn)[14]支持血漿Hcy水平與年齡存在一定的相關(guān)性，在老年人群中隨著年齡的增長血漿Hcy水平也隨之提高。更有研究準(zhǔn)確的計(jì)算出年齡每增長10歲，Hcy值增加10μmol/L，但在青、中年人群中是否符合上述情況還有待進(jìn)一步研究。

2.4 疾病、生活習(xí)慣與藥物因素 有報(bào)道[15]顯示其他類型的疾病也可導(dǎo)致Hcy升高，常見的包括卵巢癌、乳腺癌、淋巴細(xì)胞性白血病等惡性腫瘤類疾病及甲狀腺功能低下等代謝類疾病。在生活習(xí)慣因素方面，發(fā)現(xiàn)Hcy高組較Hcy正常組有吸煙、飲酒習(xí)慣的人數(shù)高。在藥物對血漿Hcy水平影響方面，有報(bào)道顯示影響葉酸代謝的藥物，如卡馬西平、氨甲喋呤、苯妥英鈉等藥物包括胰島素可能干擾B族維生素代謝，使血漿Hcy水平增高。

3 血漿Hcy水平與心血管疾病的關(guān)系

3.1 同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化的關(guān)系 文獻(xiàn)報(bào)道[16]同型半胱氨酸可以激活血小板內(nèi)皮生長因子造成血管內(nèi)皮功能損傷，引起動脈硬化，其機(jī)制包括以下方面：①血管內(nèi)皮損傷，Hcy在代謝過程中會產(chǎn)生過氧化氫和自由基，導(dǎo)致氧化物聚集，這些物質(zhì)將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)也是血栓形成的高危因素之一。②血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管平滑肌細(xì)胞增殖纖維化源于平滑肌細(xì)胞DNA合成增加，血漿高Hcy水平在此過程中發(fā)揮重要作用。最終導(dǎo)致動脈血管壁增厚、彈性降低。③血小板的活化與粘附，前列腺素是導(dǎo)致血小板粘附性增強(qiáng)的主要因素，高Hcy血癥通過對花生四烯酸代謝的調(diào)節(jié)，增加了前列腺素的合成。這可能是血小板的活化與粘附又一原因。同時(shí)激活血小板和凝血因子，破壞體內(nèi)凝血與纖溶間的平衡關(guān)系，導(dǎo)致血小板聚集和血液凝固性增高，發(fā)生動脈粥樣硬化，形成斑塊，導(dǎo)致血栓。④改變血脂代謝, 血漿高Hcy水平導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂,加速低密度脂蛋白氧化成氧化型LDL- C, 堆積在由單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的泡沫細(xì)胞內(nèi),沉積于動脈血管壁上, 加速斑塊鈣化和動脈粥樣硬化進(jìn)程。另外高Hcy 血癥同樣可使糖代謝和蛋白代謝發(fā)生紊亂[17]。⑤參與炎癥反應(yīng)，Hcy通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶、上調(diào)CD40分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)等機(jī)制，啟動動脈血管炎性反應(yīng)。加速泡沫細(xì)胞生成，增強(qiáng)血小板的黏附，破壞體內(nèi)凝血與纖溶間平衡，這種高凝狀態(tài)加速動脈粥樣硬化，促進(jìn)血栓形成[18]。上述機(jī)制互相交織促進(jìn)，由此可見高Hcy血癥與動脈粥樣硬化和血栓形成密切相關(guān)，是動脈硬化斑塊形成的重要因素。

3.2 高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致心肌梗死的機(jī)制 高Hcy血癥是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對疾病的診療具有重要的臨床意義，關(guān)于其作用機(jī)制具有眾多研究，經(jīng)典的作用機(jī)制包括：血管內(nèi)皮損傷機(jī)制；血管平滑肌細(xì)胞增殖機(jī)制；血小板活化與粘附機(jī)制；脂類代謝紊亂機(jī)制；誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)機(jī)制。除上述經(jīng)典的作用機(jī)制外，近年還發(fā)現(xiàn)高Hcy導(dǎo)致心肌梗死的一些其他機(jī)制概括如下：①干擾機(jī)體甲基化：機(jī)體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)、 髓磷脂、 多糖膽堿及兒茶酚胺等都需要經(jīng)過甲基化來實(shí)現(xiàn)各自的生理功能，然而高Hcy血癥對機(jī)體內(nèi)上述分子的甲基化過程產(chǎn)生嚴(yán)重影響，甲基化能力的降低將導(dǎo)致細(xì)胞分化障礙，心肌梗死的發(fā)生可能與此有關(guān)。②影響谷胱甘肽合成：谷胱甘肽過氧化物酶的表達(dá)和活性受血漿高Hcy水平的抑制，導(dǎo)致谷胱甘肽合成障礙。嚴(yán)重影響內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力，使血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易受損，加速血栓形成，增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。③激活炎癥因子：血漿高Hcy水平有助于白介素-6、白介素- 8等炎癥因子的生成和激活。進(jìn)而激活單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與炎癥反應(yīng)。加速動脈硬化和血栓形成[19]。④誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：血管內(nèi)皮細(xì)胞中的部分DNA對血漿高Hcy水平環(huán)境非常敏感，在高Hcy環(huán)境中表達(dá)受到影響，發(fā)生血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

3.3 同型半胱氨酸在心血管中的診斷價(jià)值 近年越來越多的臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查表明：血漿Hcy升高與心腦血管事件的發(fā)生高度相關(guān)，高Hcy水平可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；血管平滑肌細(xì)胞增殖；血小板活化；脂類代謝紊亂；誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生等作用。大樣本研究顯示，高Hcy水平與心血管終點(diǎn)事件、冠心病等的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素均具有顯著的相關(guān)性，Hcy水平的高低完全決定了危險(xiǎn)因素的比值。

[1] Panchal HB,Ladia V,Amin P,et al. A meta-analysis of mortality and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients undergoing transfemoral versus transapical transcatheter aortic valve implantation using edwards valve for severe aortic stenosis[J]. Am J Cardiol,2014,114(12):1882-90.

[2] 楊金新,趙清玉. 急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸檢測的臨床意義[J]. 中國誤診學(xué)雜志,2010,10(10):5827-31.

[3] Scherer EB,da Cunha AA,Kolling J,et al. Development of an animal model for chronic mild hyperhomocysteinemia and its response to oxidative damage[J]. Int J Dev Neurosci,2011,29(7):693-9.

[4] Moshal KS,Metreveli N,Frank I,et al. Mitochondrial MMP activation, dysfunction and arrhythmogenesis in hyperhomocysteinemia[J]. Curr Vasc Pharmacol,2008,6(2):84-92.

[5] Luo X,Xiao Y,Song F,et al. Increased plasma S-adenosylhomocysteinelevels induce the proliferation and migration of VSMCs through an oxidative stress-ERK1 /2 pathway in apoE2/2 mice[J]. Cardiovasc Research,2012,95(2):241-50.

[6] Lentz SR. Mechanism of homocysteine induced atherothrombo[J]. Thromb,2010,3(8):1646-54.

[7] Bao XM,Wu CF,Lu GP,et al. Atorvastatin inhibits homocysteineinduced dysfunction and apoptosis in endothelial progenitor cells[J]. Acta Pharmacol Sin,2010,31(4):476-84.

[8] 鄧旭,賈得志. 血同型半胱氨酸檢測的臨床意義[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(15):2037-9.

[9] Panchal HB,Ladia V,Amin P,et al. A meta-analysis of mortality and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients undergoing transfemoral versus transapical transcatheter aortic valve implantation using edwards valve for severe aortic stenosis[J]. Am J Cardiol,2014,114(12):1882-90.

[10] Martí-Carvajal AJ,Solà l Lathyris D.mocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J]. Cochrane Database Syst Rev,2015,1:CD006612.

[11] Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein (ALOX5AP) gene rs4073259 polymorphism not associated with ischemic stroke in the northeastern Chinese Han population polymorphism not associated with ischemic stroke in the northeastern Chinese Han population[J]. Clin Neurol Neurosurg,2014,119:64-9.

[12] Taheri S,Rosenberg GA,Ford C. Quantification of blood-tobrain transfer rate in multiple sclerosis[J]. Mult Scler Relat Disord,2013,2(2):124-32.

[13] Baszczuk A,Kopczynski Z. Hyperhomocysteinemia in patients with cardiovascular disease[J]. Postepy Hig Med Dosw (Online),2014,68:579-89.

[14] Tan AG,Mitchell P,Rochtchina E,et al. Serum homocysteine, vitamin B12, and folate, and the prevalence and incidence of posterior subcapsular cataract[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2015,56(1):216-20.

[15] 郭舜源,于民,陳桂花. 急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(3):21-4.

[16] 劉梅華. 同型半胱氨酸和胱抑素C及肌酐聯(lián)合檢測對高血壓早期腎損傷的診斷價(jià)值[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(17):2168-9.

[17] Pushpakumar S,Kundu S,Sen U. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide[J]. Curr Med Chem,2014, 21(32):3662-72.

[18] Marsillach J,Suzuki SM,Richter RJ,et al. Human valacyclovir hydrolase/biphenyl hydrolase-like protein is a highly efficient homocysteine thiolactonase[J]. PLoS One,2014,9(10):e110054.

[19] Wu S,Gao X,Yang S,et al. Protective effects of cariporide on endothelial dysfunction induced by homocysteine[J]. Pharmacology, 2013,92(5-6):303-9.

本文編輯：張靈

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1674-4055(2016)11-1394-02

內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)校科學(xué)研究項(xiàng)目(NJZY14148)

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10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.32