宋愛(ài)霞，邱波，韓朝，薛茜

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腦梗死患者血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平與頸動(dòng)脈彈性的相關(guān)性研究

宋愛(ài)霞，邱波，韓朝，薛茜

【摘要】目的分析腦梗死患者血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與頸動(dòng)脈彈性指標(biāo)的相關(guān)性。方法選取2015年1—12月動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)患者110例(ACI組)、腔隙性腦梗死(LACI)患者90例(LACI組)和健康人群100例(健康對(duì)照組)，檢測(cè)血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平，頸動(dòng)脈壓力應(yīng)變彈性系數(shù)(Ep)、僵硬度(β)、順應(yīng)性(AC)、增大指數(shù)(AI)及脈搏波傳導(dǎo)速度(PWVβ)，分析上述指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果(1)與健康對(duì)照組比較，LACI組Ep、β、AI、PWVβ值增高，MMP-9、ox-LDL、CRP水平增高，AC降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與LACI組比較，ACI組Ep、β、AI、PWVβ值增高，MMP-9、ox-LDL、CRP水平增高，AC降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而各組間TC、TG、FPG均無(wú)明顯差異(P>0.05)。(2)腦梗死患者血清ox-LDL、CRP、MMPs-9水平與β、PWVβ呈正相關(guān)(r=0.346、0.305，0.686、0.835，0.664、0.712，P均<0.01)。結(jié)論腦梗死患者血清ox-LDL、CRP和MMP-9與頸動(dòng)脈β、PWVβ有明顯相關(guān)性，三者均是早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈彈性病變的敏感指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】腦梗死；氧化低密度脂蛋白；C反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；頸動(dòng)脈彈性

腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，缺血性腦血管病的發(fā)病率約占腦血管病的80%。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究表明頸動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)[1]。而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激及慢性炎性反應(yīng)均參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理生理過(guò)程[2]。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)能通過(guò)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)平滑肌反應(yīng)性增生和斑塊形成，促進(jìn)血栓積聚而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，在動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生演變中發(fā)揮重要的作用[3]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是系統(tǒng)炎性反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物，其水平增高是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或不穩(wěn)定的危險(xiǎn)信號(hào)[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)系基質(zhì)溶解素，在炎性介質(zhì)等誘導(dǎo)的病理?xiàng)l件下，能過(guò)度降解細(xì)胞外基質(zhì)及脂質(zhì)內(nèi)的膠原蛋白含量、加劇斑塊不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腦梗死的發(fā)生[5]。目前，已證實(shí)ox-LDL、CRP和MMP-9在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、演進(jìn)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而頸動(dòng)脈彈性功能的變化是動(dòng)脈粥樣硬化的早期事件，三者能否預(yù)測(cè)腦梗死患者的頸動(dòng)脈彈性功能，目前尚缺乏這方面的研究。本文通過(guò)檢測(cè)腦梗死患者血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平及動(dòng)脈彈性指標(biāo)，分析其之間的關(guān)系，旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)血清ox-LDL、CRP和MMP-9在早期預(yù)測(cè)動(dòng)脈彈性功能方面的價(jià)值。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2015年1—12月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者200例，選擇標(biāo)準(zhǔn)：符合動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；并經(jīng)頭顱CT和/或MR顯示與相應(yīng)臨床癥狀、體征相符的梗死灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦血管病、惡性腫瘤等疾病患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；精神疾病或癡呆患者。其中腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LACI)患者90例(LACI組)、動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(atherosclerotic cerebral infarction,ACI)患者110例(ACI組)，并選擇同期健康體檢的中老年人100例進(jìn)行對(duì)照(健康對(duì)照組)。LACI組男49例，女41例，年齡40～62(50.7±5.4)歲，合并高血壓15例，病程(3.2±0.9)年，無(wú)家族及遺傳史；ACI組男59例，女51例，年齡41～61(51.6±4.6)歲，合并高血壓19例，病程(3.2±0.8)年，無(wú)家族及遺傳史；健康對(duì)照組中男56例，女44例，年齡40～63(50.0±4.6)歲。3組性別、年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

表1　3組臨床資料比較

1.2觀測(cè)方法

1.2.1頸動(dòng)脈彈性指標(biāo)： 采用ALOKA 公司生產(chǎn)的SSD-α10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～13 MHz。受試者取平臥位，取頸總動(dòng)脈竇部下緣下方2.0 cm處，將取樣門(mén)與血管壁垂直并置于血管外中膜處，啟動(dòng)ET功能，連續(xù)獲取12個(gè)以上心動(dòng)周期的頸總動(dòng)脈內(nèi)徑變化曲線，選擇8～10個(gè)心動(dòng)周期的滿意圖像輸入e-DMS，即刻進(jìn)行分析并存儲(chǔ)數(shù)據(jù)。依次獲取左、右側(cè)頸總動(dòng)脈的圖像資料。所有數(shù)據(jù)均測(cè)3次取平均值，再計(jì)算左、右兩側(cè)頸動(dòng)脈的平均值。計(jì)算動(dòng)脈硬化的相關(guān)參數(shù)[1，2]：壓力應(yīng)變彈性系數(shù)(Ep)=(Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；僵硬度(β)=In(Ps/Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；順應(yīng)性(AC)=π(Ds2-Dd2)/[4(Ps-Pd)];增大指數(shù)(AI)=ΔP/PP；脈搏波傳導(dǎo)速度(PWVβ)=(βPd/2ρ)1/2。其他指標(biāo)包括：收縮壓(Ps)、舒張壓(Pd)、收縮期血管內(nèi)徑(Ds)、舒張期血管內(nèi)徑(Dd)，收縮期脈搏波最高點(diǎn)與外向脈搏波和反向折返波重合位置之間的差值(△P)，整個(gè)脈搏波的振幅(PP)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)： (1)采集3組人員清晨空腹靜脈血，日立全自動(dòng)生化分析儀(AU5400)檢測(cè)總膽固醇(TG)、三酰甘油(TC)、空腹血糖(FPG)。(2)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平。

2結(jié)果

2.1頸動(dòng)脈彈性指標(biāo)比較Ep、β、AI、PWVβ參數(shù)：ACI組>LACI組>健康對(duì)照組；AC參數(shù)：ACI組

表2　3組頸動(dòng)脈彈性指標(biāo)比較　±s)

表3　3組血清MMP-9、CRP、ox-LDL、血糖、血脂比較　

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)健康對(duì)照組、LACI組、ACI組血清MMP-9、CRP、ox-LDL水平依次增高，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而TC、TG、FPG則無(wú)明顯差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3血清ox-LDL、CRP、MMPs-9水平與頸動(dòng)脈彈性指標(biāo)相關(guān)性分析腦梗死患者血清ox-LDL水平與β、PWVβ呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.346，P=0.003; r=0.305，P=0.009)；血清CRP水平與β、PWVβ呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.686，P=0.000; r=0.835，P=0.000)；MMP-9水平與β、PWVβ亦呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.664，P=0.000; r=0.712，P=0.000)，見(jiàn)表4。

表4　血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平與頸動(dòng)脈彈性

3討論

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的基礎(chǔ)病變，其不僅僅是單純的脂質(zhì)聚積，同時(shí)還伴有慢性炎性反應(yīng)及基質(zhì)的降解。而血管壁彈性的改變是動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的早期事件，在血管內(nèi)膜增厚及斑塊形成之前就已出現(xiàn)[6]，因而監(jiān)測(cè)血管彈性功能在預(yù)防心腦血管危險(xiǎn)事件中有著極其重要的價(jià)值。

ox-LDL是LDL發(fā)生脂質(zhì)氧化而形成，通過(guò)與巨噬細(xì)胞結(jié)合形成大量泡沫細(xì)胞，使脂質(zhì)沉積，破壞血管內(nèi)皮的完整性并損傷血管平滑肌細(xì)胞，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞及LDL遷移到血管內(nèi)膜下，加速脂質(zhì)條紋與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[7]。此外，ox-LDL能通過(guò)與血小板表面黏附的脂質(zhì)蛋白特異性結(jié)合，激活血小板，促使血小板黏附、聚集，最終導(dǎo)致腦梗死等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生[8]。

MMP-9在正常組織中含量較低且受金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)的抑制，而在病理?xiàng)l件下MMP-9含量明顯增高，并激活MMP-3、MMP-8等酶類，協(xié)同降解大量細(xì)胞外基質(zhì)，削弱了纖維帽結(jié)構(gòu)，加劇動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成，降低血管彈性度[9~12]。

CRP是一種由肝臟合成的炎性反應(yīng)標(biāo)記物，在組織損傷、缺血、缺氧及炎性刺激下，由IL-1、IL-6等細(xì)胞因子強(qiáng)烈刺激平滑肌細(xì)胞增生和誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生大量CRP[13]。CRP參與經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑，直接激活內(nèi)皮細(xì)胞，在內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附和滲出中起重要作用[14]。此外，CRP能與干擾素、脂多糖等因子協(xié)同作用，促進(jìn)單核細(xì)胞組織因子表達(dá)，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成[15]。

本結(jié)果顯示，血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平在健康對(duì)照組、LACI組、ACI組中依次增高，且與頸動(dòng)脈β、PWVβ呈正相關(guān)關(guān)系，表明三者協(xié)同參與了腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，呈同趨性，是腦梗死發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在血管壁彈性功能減退致動(dòng)脈粥樣硬化中扮演了重要的角色，這與蔡韻等[16]研究結(jié)果一致。可能機(jī)制為機(jī)體血管在CRP等炎性因子作用下，ox-LDL通過(guò)與氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)結(jié)合觸發(fā)急性炎性反應(yīng)，使大量的白細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活為巨噬細(xì)胞，分泌MMP-3、MMP-9等蛋白降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成，降低血管壁彈性，加速動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展[17，18]。

綜上所述，腦梗死患者存在不同程度的血管彈性減退和炎性反應(yīng)，血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平均可反映血管的早期病變，對(duì)早期篩查及檢出動(dòng)脈疾病，提高動(dòng)脈粥樣硬化的防治水平具有重要意義。本研究?jī)H對(duì)頸動(dòng)脈進(jìn)行了檢測(cè)分析，未對(duì)股動(dòng)脈、肱動(dòng)脈等大動(dòng)脈進(jìn)行檢測(cè)，因此，血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平與腦梗死患者動(dòng)脈彈性的關(guān)系還有待進(jìn)一步深入研究。

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論著·臨床

Study on the correlation between cerebral infarction patients’ serum levels of ox-LDL, CRP, MMP-9 and carotid artery elasticitySONGAixia*,QIUBo,HANChao,XUEQian.*DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China

Correspondingauthor:XUEQian,E-mail:yfyxueqian@163.com

【Abstract】ObjectiveTo analyze the correlation between cerebral infarction patient’s serum oxidized low density lipoprotein (ox-LDL), C-reactive protein (CRP), matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and carotid artery elasticity index.MethodsFrom 2015 January to December, 110 cases of atherosclerotic cerebral infarction (ACI) patients were enrolled as ACI group, 90 cases of lacunar cerebral infarction (LACI) patients were enrolled as LACI group, and 100 cases healthy people enrolled as healthy control group, detected level of serum ox-LDL, CRP, MMP-9, carotid artery pressure strain elastic coefficient (Ep), stiffness (β), compliance (AC), increase index (AI) and pulse wave velocity (PWVβ), and analyzed the correlation between these indices.Results(1) compared with the healthy control group, LACI group’s Ep, β, AI, PWVβ values were increased, MMP-9, ox-LDL, CRP levels were increased, AC were decreased, the difference were statistically significant (P<0.01); compared with the LACI group, the ACI group’s Ep, β, AI, PWVβ values were increased, MMP-9, ox-LDL, CRP levels were increased, AC was decreased, the difference were statistically significant (P<0.01). There were no significant difference of TC, TG, FPG among different groups (P>0.05). (2) Cerebral infarction paitents’ serum level of ox-LDL, CRP, MMP-9, β, PWVβ were positively correlated (r=0.346,r=0.305,r=0.686,r=0.835,r=0.664,r=0.712, all P<0.01).ConclusionCerebral infarction patients’ ox-LDL, CRP, MMP-9, β, PWV β were significantly correlated, these indices can be used as a sensitive indicator to early detect of arterial elasticity related diseaes.

【Keywords】Cerebral infarction; Serum oxidized low density lipoprotein ;C-reactive protein;Matrix metalloproteinase 9; Carotid artery elasticity

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.004

通信作者：薛茜，E-mail:yfyxueqian@163.com

基金項(xiàng)目：作者單位： 075000張家口，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(宋愛(ài)霞、邱波、薛茜)，超聲醫(yī)學(xué)科(韓朝)