宋洋 孫瑩 鄭煒 邱麗丹 楊瑛 王賀雙 練詩(shī)梅

亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療老年復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性研究

宋洋 孫瑩 鄭煒 邱麗丹 楊瑛 王賀雙 練詩(shī)梅

目的觀察亞砷酸(ATO)聯(lián)合地塞米松治療老年復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的有效性和安全性。方法22例復(fù)發(fā)或難治性NHL患者,給予亞砷酸和地塞米松治療,觀察治療效果。結(jié)果10例患者獲得治療反應(yīng)。其中完全緩解(CR)1例,部分緩解(PR)5例,病情平穩(wěn)(SD)4例,病情進(jìn)展(PD)12例。3例骨髓累及患者獲得治療反應(yīng)。最大治療反應(yīng)獲得時(shí)間在2～3個(gè)療程化療后。中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)9.5個(gè)月(4～17個(gè)月)；中位總生存時(shí)間(OS)15個(gè)月(6～23個(gè)月)。血管免疫母性細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)亞型治療反應(yīng)最佳,總反應(yīng)率(ORR)為83.3%(5/6)；其中CR+PR率為66.7%,中位TTP 11個(gè)月(7～17個(gè)月)。其次為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)亞型,ORR為50.0%(5/10),中位TTP 6個(gè)月(4～11個(gè)月)。而濾泡型淋巴瘤(FL)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NK/TCL)病理類型無(wú)患者獲得治療反應(yīng)。血液學(xué)不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)骨髓抑制,包括中性粒細(xì)胞減少5例(22.7%)、貧血2例 (9.1%)、血小板減少1例(4.5%)。非血液學(xué)不良反應(yīng)常見(jiàn)為水腫7例(31.8%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高6例(27.3%)、皮疹3例(13.6%)、納差腹脹2例(9.1%)、乏力1例(4.5%)。無(wú)一例患者繼發(fā)嚴(yán)重感染和臟器功能損傷；無(wú)治療相關(guān)死亡。結(jié)論亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療對(duì)于部分老年復(fù)發(fā)或難治性NHL有效,且安全性好；AITL亞型治療反應(yīng)率高。

亞砷酸；地塞米松；非霍奇金淋巴瘤；復(fù)發(fā)/難治

復(fù)發(fā)/難治性NHL患者預(yù)后差。高劑量化療序貫自體或異基因造血干細(xì)胞移植可使部分患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存；但老年患者難以耐受高強(qiáng)度治療,迫切需要新的治療手段。研究報(bào)導(dǎo)亞砷酸對(duì)NHL可能存在治療作用［1-4］；但相關(guān)研究較少,亞砷酸在NHL治療中的地位不明確。本研究回顧性分析本院應(yīng)用亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療老年復(fù)發(fā)或難治性NHL患者的有效性和安全性,評(píng)估該方案的臨床可行性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月～2014年12月本院診治的復(fù)發(fā)/難治性NHL患者22例。其中B細(xì)胞NHL 15例,包括DLBCL 10例,2級(jí)FL 3例,MZL 2例；T細(xì)胞NHL 7例,包括AITL 6例,NK/TCL 1例。年齡57～83歲,平均年齡(65±7)歲,男13例,女9例。Ann Arbor分期 均為Ⅲ/Ⅳ期,預(yù)后指數(shù)均為高中危/高危；骨髓累及患者4例?；颊呔±碓\斷為NHL,并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 所有患者采用亞砷酸氯化鈉注射液(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030347)0.15mg/(kg·d)靜脈輸注,第1～14天；地塞米松10mg/d靜脈輸注,第1～10天。間歇期14 d。每2個(gè)療程化療后評(píng)估病情,病情平穩(wěn)患者繼續(xù)亞砷酸方案治療；擬完成共計(jì)8個(gè)周期化療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)估 療效評(píng)估根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版,分為CR、PR、SD和PD,ORR=CR率+PR率+SD率。不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)(1981)抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。研究以治療反應(yīng)為主要觀察終點(diǎn)；以藥物不良反應(yīng)、TTP和OS為次要觀察終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng) 共10例患者獲得治療反應(yīng),ORR為45.5%。其中CR 1例(4.5%),PR 5例(22.7%),SD 4例(18.5%),PD 12例(54.5%)。3例骨髓累及患者獲得治療反應(yīng)。最大治療反應(yīng)獲得時(shí)間在2～3個(gè)療程化療后。中位TTP 9.5個(gè)月(4～17個(gè)月)；中位OS 15個(gè)月(6～23個(gè)月)。AITL亞型治療反應(yīng)最佳,ORR為83.3%(5/6)；其中CR+PR率為66.7%,中位TTP 11個(gè)月(7～17個(gè)月)。其次為DLBCL亞型,ORR為50.0%(5/10),中位TTP 6個(gè)月(4～11個(gè)月)。而FL、MZL、NK/TCL病理類型無(wú)患者獲得治療反應(yīng)。

2.2 藥物不良反應(yīng) 血液學(xué)不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)骨髓抑制,包括中性粒細(xì)胞減少5例(22.7%)、貧血2例 (9.1%)、血小板減少1例(4.5%)。非血液學(xué)不良反應(yīng)常見(jiàn)為水腫7例(31.8%)、AST升高6例(27.3%)、皮疹3例(13.6%)、納差腹脹2例(9.1%)、乏力1例(4.5%)。無(wú)一例患者繼發(fā)嚴(yán)重感染和臟器功能損傷；無(wú)治療相關(guān)死亡。

3 討論

本研究中亞砷酸方案使45.5%患者獲得治療反應(yīng),反應(yīng)持續(xù)時(shí)間9.5個(gè)月；表明亞砷酸對(duì)于NHL存在治療作用。既往數(shù)個(gè)小樣本Ⅱ期臨床研究報(bào)導(dǎo)了亞砷酸治療淋巴瘤的有效性；但治療反應(yīng)率差異很大［1,3,4］。原因考慮與亞砷酸方案(用量、用法、聯(lián)合用藥)的差異,以及所治療NHL病理類型不同相關(guān)。

亞砷酸用于NHL治療的最佳方案不明確。本研究方案是基于藥代動(dòng)力學(xué)顯示亞砷酸 0.15mg/(kg·d)靜脈輸注,于第8～15天達(dá)最大血藥濃度；且治療耐受性好。地塞米松作為淋巴瘤化療方案中的常用藥物,聯(lián)合應(yīng)用以增強(qiáng)亞砷酸作用。本研究的亞砷酸方案在獲得治療反應(yīng)的同時(shí)；無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,體現(xiàn)了其臨床可行性。亞砷酸對(duì)于不同病理類型NHL可能存在選擇性作用。AITL患者的ORR高達(dá)83.3%,反應(yīng)時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)17個(gè)月；而FL、MZL和NK/TCL類型無(wú)患者獲得治療反應(yīng)。提示亞砷酸療效可能與淋巴瘤病理類型相關(guān)；AITL患者可能更能從中獲益。亞砷酸在淋巴瘤中的作用機(jī)制尚不明確。研究報(bào)道亞砷酸可抑制NF-κ B通路的激活,而NF-κ B通路異常激活是AITL的顯著病理學(xué)特征［5,6］。亞砷酸對(duì)NK-κ B通路抑制與其抗淋巴瘤作用間的相關(guān)性值得深入研究。

綜上所述,亞砷酸聯(lián)合地塞米松方案對(duì)于部分老年復(fù)發(fā)/難治性NHL患者有效,且安全性好；AITL亞型治療反應(yīng)率高。鑒于樣本量較小,研究結(jié)果尚需較大樣本的臨床研究以驗(yàn)證。亞砷酸對(duì)于AITL亞型的治療作用值得進(jìn)一步研究。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.24.052

2016-11-09］

大連市衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)基金資助(項(xiàng)目編號(hào)：2011年)

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