鄒愛(ài)玲，曹育春

（1．湖北省黃石市中心醫(yī)院，黃石 435000；2．華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，武漢 430030）

原發(fā)性皮膚淀粉樣變發(fā)病機(jī)制的研究概況

鄒愛(ài)玲1，曹育春2

（1．湖北省黃石市中心醫(yī)院，黃石 435000；2．華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，武漢 430030）

原發(fā)性皮膚淀粉樣變是指組織病理學(xué)表現(xiàn)為指淀粉樣蛋白沉積在真皮內(nèi)，而無(wú)不累及其他內(nèi)臟的一類慢性代謝障礙性皮膚病。其特征為皮膚損害和真皮內(nèi)淀粉樣蛋白沉積。近年來(lái)，關(guān)于原發(fā)性皮膚淀粉樣變的研究越來(lái)越多，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。且迄今為止，尚無(wú)療效確切或根治的方法。因此研究其發(fā)病機(jī)制，有望為治療提供新的方向?，F(xiàn)對(duì)原發(fā)性皮膚淀粉樣變發(fā)病機(jī)制方面的研究概況做一簡(jiǎn)要綜述。

原發(fā)性皮膚淀粉樣變；淀粉樣蛋白；發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性皮膚淀粉樣變（Primary cutaneous amyloidosis，PCA）是指淀粉樣蛋白僅沉積在真皮內(nèi)，而無(wú)內(nèi)臟器官受累的一類慢性代謝障礙性皮膚病。其特征為皮膚損害和真皮內(nèi)淀粉樣蛋白沉積。根據(jù)臨床特點(diǎn)可分為許多亞型。但臨床上最常見(jiàn)為苔蘚樣淀粉樣變（Lichen amyloidosis，LA）和斑狀淀粉樣變（Macular amyloidosis，MA）這兩型。本文將從以下幾個(gè)方面簡(jiǎn)述PCA（LA/MA）的發(fā)病機(jī)制。

1 淀粉樣蛋白的特征

淀粉樣蛋白在HE染色切片中呈無(wú)定型、均一、含裂隙的嗜伊紅團(tuán)塊。剛果紅染色在普通光學(xué)顯微鏡下呈橘紅色，偏振光顯微鏡下則顯示雙折射蘋(píng)果綠色熒光。其他特異染色有，如結(jié)晶紫、甲基紫、PAS、黏膠纖維紅染色、寶塔紅、Dylon染色及硫磺素－T等。臨床上常用剛果紅和結(jié)晶紫染色。電鏡下，淀粉樣蛋白呈無(wú)分枝、直的、僵硬的纖維絲，直徑約7～10 nm。X線晶體衍射及紅外分光鏡下可見(jiàn)特征性的β波反折疊構(gòu)型。這種特征在所有類型的淀粉樣蛋白中，都是一致的，與臨床表現(xiàn)和化學(xué)成分無(wú)關(guān)[1]。

2 關(guān)于淀粉樣蛋白起源的兩個(gè)學(xué)說(shuō)

原發(fā)性皮膚淀粉樣變（PCA）的發(fā)病機(jī)制及病因至今尚無(wú)定論。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可能與以下原因有一定的相關(guān)性：長(zhǎng)期刺激、遺傳因素、種族、紫外線輻射、Epstein－Barr病毒感染和環(huán)境因素等[2－4]，這些因素可以誘發(fā)PCA的發(fā)生，但是如何起作用不得而知。而且關(guān)于淀粉樣蛋白的來(lái)源觀點(diǎn)不一，甚至相互矛盾。正是因?yàn)镻CA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜性，淀粉樣蛋白成分的多樣性，吸引越來(lái)越多學(xué)者展開(kāi)研究。比較早的是1979年Kumakiri等[5]的研究認(rèn)為變性的角質(zhì)形成細(xì)胞脫入到真皮層，然后可能經(jīng)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的作用，最后形成淀粉樣物質(zhì)。但是他們沒(méi)有闡明為什么角質(zhì)形成細(xì)胞會(huì)發(fā)生變性。隨著研究的發(fā)展，1990年Chang等[6]進(jìn)一步補(bǔ)充了Kumakiri等的研究。他們認(rèn)為是凋亡啟動(dòng)了角質(zhì)形成細(xì)胞變性、壞死，然后釋放角蛋白到真皮，經(jīng)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及酶降解等機(jī)制作用，轉(zhuǎn)化成淀粉樣蛋白。他們突出了凋亡在原發(fā)性皮膚淀粉樣變中的重要作用[6]。這就是凋亡理論。由于凋亡理論是以苔蘚樣（LA）和斑狀皮膚淀粉樣（MA）為研究對(duì)象，所以該理論只能應(yīng)用于LA和MA中，不適合其他亞型皮膚淀粉樣變。這個(gè)理論得到了后來(lái)學(xué)者免疫組化染色實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明淀粉樣蛋白與抗角質(zhì)形成細(xì)胞角蛋白單克隆或多克隆抗體均有不同程度地免疫陽(yáng)性反應(yīng)[7]。但是它也存在一定的局限性。因?yàn)榈蛲隼碚摬](méi)有解釋凋亡是如何啟動(dòng)的，有人推測(cè)可能是長(zhǎng)期摩擦、紫外線輻射、病毒感染、遺傳因素等誘發(fā)凋亡，從而導(dǎo)致某些人群易患PCA。也有學(xué)者提出轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2可能在PCA的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用[8]，但是沒(méi)有確切依據(jù)。而且，凋亡理論也不能解釋?duì)谅菪Y(jié)構(gòu)的角蛋白是怎樣轉(zhuǎn)變成β折疊的淀粉樣蛋白[9]。這一點(diǎn)確實(shí)令人費(fèi)解，尚需進(jìn)一步研究完善這一理論。

另一方面分泌學(xué)說(shuō)提出了不同觀點(diǎn)。分泌學(xué)說(shuō)則認(rèn)為淀粉樣蛋白可能是基底層角質(zhì)細(xì)胞受刺激后分泌的產(chǎn)物。因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白在基底層角質(zhì)細(xì)胞下方（或真－表皮交界處）沿基底膜帶呈線狀沉積，且無(wú)明顯凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞[10]。這個(gè)學(xué)說(shuō)同樣也得到了超微結(jié)構(gòu)和基底膜抗原研究的證實(shí)，后者發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原及層粘連蛋白存在于淀粉樣蛋白中[11]。

凋亡學(xué)說(shuō)雖然占主流地位，但是它也存在局限性；分泌學(xué)說(shuō)雖然支持者較少，但是它有一定的合理性。也許這兩種機(jī)制都在起作用。

3 淀粉樣蛋白的成分

淀粉樣蛋白沉積是PCA最主要的組織病理學(xué)特征。因此學(xué)者們從研究淀粉樣蛋白的成分著手，來(lái)探索原發(fā)性皮膚淀粉樣變發(fā)病的機(jī)制。人們發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白的組成成分復(fù)雜，種類很多，且不斷有新的成分發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)在該領(lǐng)域已取得一定的進(jìn)展，具體如下：

3.1 角蛋白（CK）與PCA 角蛋白（Cytokeratin，CKs）是表皮及毛發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是角蛋白中間絲家族，正常皮膚隨著表皮向終末分化的進(jìn)展，角蛋白的表達(dá)也相應(yīng)地發(fā)生改變，從下至上，基底細(xì)胞表達(dá)的CK5和CK14逐漸減少，至角質(zhì)層被CK1和CK10取代[12]。

目前的研究認(rèn)為角蛋白是淀粉樣蛋白的主要成分。近些年來(lái)有一系列關(guān)于PCA中角蛋白表達(dá)的報(bào)道[13－14]。MA和LA的淀粉樣蛋白來(lái)自變性、壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞理論已通過(guò)多種抗角蛋白抗體證實(shí)。人們用amyloid－K來(lái)命名角蛋白來(lái)源的淀粉樣物質(zhì)。隨著科學(xué)的進(jìn)步，對(duì)角蛋白的研究也在不斷深入，2004年Apaydin等[15]采用抗角蛋白抗體染色淀粉樣物質(zhì)的方法，檢測(cè)了8例LA和12例MA石蠟包埋組織，發(fā)現(xiàn)抗CK5抗體是它們的共同抗體，因此支持CK5是淀粉樣蛋白的前體蛋白的觀點(diǎn)。同期Chang等[16]用12種不同的多克隆或單克隆抗角蛋白抗體，其中首次使用單克隆抗CK5抗體，分析64例石蠟包埋的皮膚組織切片，他們認(rèn)為CK－5是PCA淀粉樣蛋白的主要角蛋白，其次是CK1，且amyloid－K主要來(lái)源于基底角質(zhì)形成細(xì)胞。

3.2 淀粉樣蛋白P成分（AP）與PCA 淀粉樣蛋白P（AP）是一種來(lái)源于血清淀粉樣P成分（SAP）的糖蛋白，存在于各種淀粉樣變包括原發(fā)性皮膚淀粉樣變，與淀粉樣蛋白有特殊的鈣依賴親和力[17]。早有研究證實(shí)淀粉樣蛋白P存在于原發(fā)性皮膚淀粉樣變的真皮內(nèi)淀粉樣蛋白中且認(rèn)為AP和正常彈力纖維的微原纖維可能參與淀粉樣原纖維的沉積[18]。近年有人用抗人血清淀粉樣蛋白P成分（SAP）抗體，通過(guò)免疫組化技術(shù)，證實(shí)了淀粉樣蛋白P成分（AP）存在于人類各種淀粉樣蛋白沉積物中[19]。SAP是正常皮膚和其他組織彈力纖維的微原纖維成分。彈力纖維的AP，通過(guò)組織纖維連接蛋白和氨基葡聚糖的互相作用，在維持結(jié)締組織架構(gòu)方面起重要作用。AP在淀粉樣變發(fā)病機(jī)制的作用尚不清楚，但是有研究表明它可能促進(jìn)淀粉樣原纖維的沉積或阻止其降解。

3.3 載脂蛋白E4（ApoE4）與PCA 載脂蛋白E的功能與脂質(zhì)代謝有關(guān)，雖然ApoE主要在肝臟合成，但是它也在皮膚產(chǎn)生和分泌，在表皮分化和增殖中起重要作用。1998年Furumoto等[20]用免疫組化、電鏡和免疫印跡，研究ApoE是否與原發(fā)性皮膚淀粉樣變的淀粉樣沉積物相關(guān)。該研究通過(guò)這三種方法證實(shí)了ApoE在PCA的淀粉樣沉積物中存在。該學(xué)著認(rèn)為變性的ApoE來(lái)自凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞或基底膜，和其他淀粉樣相關(guān)基質(zhì)蛋白（如氨基葡聚糖GAG）可能出現(xiàn)在PCA的淀粉樣沉積物中。2001年Chang等[21]研究ApoE和ApoA－I是否出現(xiàn)在PCA和繼發(fā)性皮膚淀粉樣變（SCA）。研究表明ApoE存在于所有PCA的淀粉樣沉積物中，但是PCA和SCA的淀粉樣沉積物中沒(méi)有ApoA－I。

2002年Furumoto等[20]進(jìn)一步研究了ApoE不同表現(xiàn)型與PCA的相關(guān)性，結(jié)果表明，通過(guò)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞合成的ApoE4分子與原發(fā)性皮膚淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制有較強(qiáng)的相關(guān)性，尤其是淀粉樣蛋白原纖維的形成[22]。

3.4 氨基葡聚糖（GAG）與PCA 氨基葡聚糖（GAG）是所有類型淀粉樣沉積物的成分。它由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞合成，且是真表皮交界處基底膜的成分。有研究結(jié)果顯示，淀粉樣沉積物用硫酸阿爾新藍(lán)染色陽(yáng)性，證明GAG存在。硫酸肝素被認(rèn)為是淀粉樣沉積物的GAG主要成分，而ApoE有與硫酸肝素結(jié)合的能力，因此，學(xué)者認(rèn)為GAG與凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞或基底膜中變性的ApoE及其他成分相結(jié)合，在PCA淀粉樣沉積物產(chǎn)生、發(fā)展及持續(xù)方面起重要作用[20]。

3.5 低聚物（Oligomers）與PCA 2011年Clos等[23]用抗低聚物抗體（I－11）染色斑狀和苔蘚樣皮膚淀粉樣變的皮膚組織，證實(shí)低聚物存在于基底層角質(zhì)細(xì)胞、真皮內(nèi)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。他們推測(cè)低聚物在基底層角質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)形成，且可以立即引起細(xì)胞死亡和淀粉樣蛋白形成，或低聚物從基底細(xì)胞釋放到真皮層，然后被真皮層的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞吞噬、聚集，從而引起淀粉樣蛋白聚集。在細(xì)胞水平上不知道低聚物是如何分泌的。他們認(rèn)為混合假說(shuō)—凋亡理論和分泌學(xué)說(shuō)，可以更加準(zhǔn)確地解釋這種疾病的機(jī)制。

3.6 半乳糖凝集素－7（Galectin－7）和肌動(dòng)蛋白（Actin）與PCA 半乳糖凝集素－7（Galectin－7）是分子量14 kDa的原型單體半乳糖凝集素，僅表達(dá)在復(fù)層鱗狀上皮尤其是表皮。半乳糖凝集素－7是由腫瘤抑制蛋白p53高度誘導(dǎo)的促凋亡蛋白。它上調(diào)JNK的活性，及在細(xì)胞凋亡過(guò)程中增強(qiáng)了細(xì)胞色素C的釋放[24]。

肌動(dòng)蛋白（Actin）是存在于所有真核細(xì)胞中高度保守的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。β，γ肌動(dòng)蛋白含有大量β片層結(jié)構(gòu)，并且存在于人類表皮角質(zhì)形成細(xì)胞。它在角質(zhì)形成細(xì)胞－細(xì)胞黏連，終末分化等的病理中起重要作用[25]。

最近有人用免疫組化和免疫印跡法檢測(cè)到14 kDa和42 kDa蛋白質(zhì)分別與半乳糖凝集素－7和肌動(dòng)蛋白的抗體反應(yīng)，Galectin－7和F－actin含有相當(dāng)量的β折疊結(jié)構(gòu)，他們認(rèn)為半乳糖凝集素－7和肌動(dòng)蛋白是迄今未曾描述的、新的淀粉樣蛋白原纖維的成分[25－26]。

3.7 其他成分與PCA 淀粉樣蛋白成分復(fù)雜，可能會(huì)有多種成分參與其中。比如有報(bào)道成纖維細(xì)胞可能產(chǎn)生淀粉樣蛋白。正常彈力纖維的微原纖維可能參與淀粉樣蛋白的沉積，小部分真皮的膠原纖維可能也參與了皮膚淀粉樣蛋白的形成，以及巨噬細(xì)胞等細(xì)胞成分在淀粉樣蛋白的沉積過(guò)程中起了重要作用。

4 結(jié)語(yǔ)

近些年來(lái)，人們主要在橫向水平上針對(duì)原發(fā)性皮膚淀粉樣變淀粉樣蛋白的成分作了不斷的研究，有了一些新的發(fā)現(xiàn)，比如：低聚糖、Galectin－7和F－actin。只是說(shuō)明了這些成分存在于淀粉樣蛋白中，并未能闡明原發(fā)性皮膚淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制。而在縱向水平上突破不明顯，不能系統(tǒng)地解釋這個(gè)疾病的發(fā)病機(jī)理，可能正是淀粉樣蛋白的復(fù)雜性，導(dǎo)致研究該病機(jī)理的難度較高?；蛟S真的只有混合學(xué)說(shuō)才能比較完整地解釋原發(fā)性皮膚淀粉樣的發(fā)病機(jī)制，但需進(jìn)一步找到證據(jù)。目前原發(fā)性皮膚淀粉樣變尚無(wú)療效確切或根治的方法。只有明確了其發(fā)病機(jī)制，才能為治療提供新的方向。

[1] Bolognia JL，Jorizzo JL，Rapini RP．皮膚病學(xué)[M]．2版．北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011:783－792．

[2] Wasano K，Saito H，Kanzaki S，et al．Keratinic amyloidosis of the external auditory canal[J]．Auris Nasus Larynx，2014，41:97－100．

[3] Arita K，South AP，Hans－Filho G，et al．Oncostatin M receptor－beta mutations underlie familial primary localized cutaneous amyloidosis [J]．Am J Hum Genet，2008，82:73－80．

[4] Chang YT，Liu HN，Wong CK，et al．Detection of Epstein－Barr virus in primary cutaneous amyloidosis[J]．BrJDermatol，1997，136:823－826．

[5] Kumakiri M，Hashimoto K．Histogenesis of primary localized cutaneous amyloidosis: sequential change of epidermal keratinocytes to amyloid via filamentous degeneration[J]．J Invest Dermatol，1979，73:150－162．

[6] Chang YT，Wong CK，Chow KC，et al．Apoptosis in primary cutaneous amyloidosis[J]．Bri J Dermatol，1999，140:210－215．

[7] Shimauchi T，Shin JH，Tokura Y．Primary cutaneous amyloidosis of the auricular concha:case report and review of published work[J]．J Dermatol，2006，33:128－131．

[8] Schreml S，Szeimies RM，Vogt T，et al．Cutaneous amyloidoses and systemic amyloidoseswith cutaneousinvolvement[J]．Eur J Dermatol，2010，20:152－160．

[9] Chandran NS，Goh BK，Lee SS，et al．Case of primary localized cutaneous amyloidosis with protean clinical manifestations:Lichen，poikiloderma－like，dyschromic and bullous variants[J]．J Dermatol，2011，38:1066－1071．

[10]Lee YS，F(xiàn)ong PH．Macular and lichenoid amyloidosis:a possible secretory product of stimulated basal keratinocytes．An ultrastructural study[J]．Pathology，1991，23:322－326．

[11]Hashimoto K，Ito K，Taniguchi Y，et al．Keratin in cutaneous amyloidoses[J]．Clin Dermatol，1990，8:55－65．

[12]趙辨．中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M]．南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2009，44－49．

[13]Huilgol SC，Ramnaranin N，Carrington P，et al．Cytokeratins in primary cutaneous amyloidosis[J]．Australas J Dermatol，1998，39: 81－85．

[14]Inoue K，Takahashi M，Hamamoto Y，et al．An immunohistochemical study of cytokeratins in skin－limited amyloidosis[J]．Amyloid，2000，7:259－265．

[15]Apaydin R，Gürbüz Y，Bayramgürler D，et al．Cytokeratin expression in lichen amyloidosus and macular amyloidosis[J]．J Eur Academy Dermatol Venereol，2004，18:305－309．

[16]Chang YT，Lin HN，Wang WJ，et al．A study of cytokeratin profiles in localized cutaneous amyloids[J]．Arch Dermatol Res，2004，296: 83－88．

[17]Xi D，Luo T，Xiong H，et al．SAP:structure，function，and its roles in immune－related diseases[J]．Int J Cardiol，2015，187:20－26．

[18]Breathnach SM，Melrose SM，Bhogal B，et al．Ultrastructural localization of amyloid P component in primary localized cutaneous amyloidosis[J]．Clin Exp Dermatol，1983，8:355－362．

[19]Hartig W，Leifsson PS，Nielsen OL．Immunohistochemical identification of amyloid，using an anti－h(huán)uman serum amyloid P component(SAP)antibody，is possible in ruminants but not in dogs and cats[J]．J Veterinary Medicine Series A，2005，9:447－453．

[20]Furumoto H，Shimizu T，Asagami C，et al．Apolipoprotein E is present in primary localized cutaneous amyloidosis[J]．J Invest Dermatol，1998，111:417－421．

[21]Chang YT，Tsai SF，Wang WJ，et al．A study of apolipoproteins E and A－I in cutaneous amyloids[J]．Br J Dermatol，2001，145:422－427．

[22]Furumoto H，Lasagna－Reeves CA，Kelly B，et al．Apolipoprotein E4 is associated with primary localized cutaneous amyloidosis[J]．J Invest Dermatol，2002，119:532－533．

[23]Clos AL，Lasagna－Reeves CA，Kelly B，et al．Role of oligomers in the amyloidogenesis of primary cutaneous amyloidosis[J]．J Am Acad Dermato，2011，65:1023－1031．

[24]Kuwabara I，Kuwabara Y，Yang RY，et al．Galectin－7（PIG1）exhibits pro－apoptotic function through JNK activation and mitochondrial cytochrome c release[J]．J Biol Chem，2002，277: 3487－3497．

[25]Miura Y，Harumiya S，Ono K，et al．Galectin－7 and actin are components of amyloid deposit of localized cutaneous amyloidosis [J]．Exp Dermatol，2013，22:36－40．

[26]Ono K，F(xiàn)ujimoto E，F(xiàn)ujimoto N，et al．In Vitro Amyloidogenic Peptides of Galectin－7 possible mechanism of amyloidogenesis of primary localized cutaneous amyloidosis[J]．J Biol Chem，2014，289: 29 195－29 207．

R622．1

A

1672－0709（2016）05－0322－03

2015－08－08）