奚志敏　沈軍　王立波

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·綜述·

人鼻病毒感染研究進(jìn)展

奚志敏沈軍王立波

201102 上海市復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院呼吸科(奚志敏、王立波)，感染科(沈軍)

【摘要】人鼻病毒(Human Rhinovirus，HRV)是引起人類呼吸道感染的最常見病原體之一，通常表現(xiàn)為較輕且具自限性的上呼吸道感冒癥狀，也可以感染下呼吸道引起肺炎、兒童喘息、哮喘加重以及成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。自1956年人類分離到第一株HRV后，目前已有150多種血清型，HRV被認(rèn)為是人類急性上呼吸道感染的最常見病原。近幾年隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，HRV研究發(fā)展迅速，尤其C型的發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)HRV與人類急性下呼吸道感染也密切相關(guān)。

1分子生物學(xué)特征

1.1病毒結(jié)構(gòu)與基因組成HRV屬于小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)腸道病毒屬(Enterovirus，EV)，是單股正鏈RNA，編碼7200個(gè)核苷酸。基因組結(jié)構(gòu)中唯一閱讀框轉(zhuǎn)錄翻譯11個(gè)蛋白片段。病毒衣殼由結(jié)構(gòu)蛋白VP1、VP2、VP3、VP4組成，VP1、VP2、VP3是與細(xì)胞受體相結(jié)合的場(chǎng)所，VP1是病毒逃避宿主免疫反應(yīng)、中和抗體和連接分子受體的重要部分，也是抗病毒物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，是產(chǎn)生保護(hù)性抗體的主要抗原。

1.2血清分型與基因分型根據(jù)對(duì)VP4/VP2衣殼蛋白編碼區(qū)基因序列的系統(tǒng)進(jìn)化分析，傳統(tǒng)鼻病毒有HRV-A(74種血清型)和HRV-B(25種血清型)兩型，現(xiàn)已完成這99種血清型的全基因序列測(cè)定[1]。Lamson D等應(yīng)用Mass Tag PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)另一種新型病毒簇：HRV-C，近幾年相繼又有60多種HRV亞型被發(fā)現(xiàn)，大部分被確定為HRV-C型，部分被建議歸為可能存在的HRV-D型[2,3]。HRV-C型的血清型分型尚未能確定。核苷酸序列水平方面，VP4/VP2編碼區(qū)是區(qū)分HRV各基因型的基礎(chǔ)，VP1編碼區(qū)利于區(qū)分HRV各基因型亞型，易于發(fā)現(xiàn)新型HRV的可能，HRV-A、HRV-B和HRV-C各型在VP4/VP2編碼區(qū)的差異性分別為10%、9.5%、10%，在VP1編碼區(qū)的差異性分別為13%、12%、13%[4]。最新發(fā)現(xiàn)的HRV-C在亞基因型分型的判斷依據(jù)上，目前主流的觀點(diǎn)是以VP4/VP2基因區(qū)核苷酸差異性>10%將目前發(fā)現(xiàn)的HRV-C分為28種亞型，而Simmonds和McIntyre等學(xué)者建議依據(jù)HRV-C中VP1核苷酸序列差異性>13%為一標(biāo)準(zhǔn)，將發(fā)現(xiàn)的HRV-C分成33種亞型[2.5]。

1.3病毒復(fù)制有三種細(xì)胞表面受體參與HRV與細(xì)胞的結(jié)合：細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、低密度脂蛋白受體(LDLR)以及HRV-87利用的受體(衰減-加速因子)[6]，其中超過90%HRV利用ICAM-1侵入細(xì)胞。根據(jù)受體類型不同，HRV依賴或非依賴網(wǎng)格蛋白，行胞吞或胞飲作用侵入細(xì)胞，隨之異構(gòu)成疏水性亞病毒顆粒。這一過程需要ICAM-1或低PH環(huán)境。RNA基因借助病毒蛋白或細(xì)胞膜破水的微孔，穿透亞病毒顆粒膜進(jìn)入胞質(zhì)，接著宿主細(xì)胞核糖體轉(zhuǎn)錄RNA成多聚蛋白，最終復(fù)制成RNA病毒。目前HRV-C的特定細(xì)胞受體和病原學(xué)機(jī)制尚不明確。

1.4傳播途徑HRV主要通過直接接觸或污染物間接接觸傳播，多為自體接種，少部分通過吸入懸浮顆粒物傳播。HRV在鼻分泌物內(nèi)存活5至7 d，鼻咽部可延長(zhǎng)至2到3周。最大傳染期在疾病最初5 d內(nèi)，當(dāng)接種到鼻腔內(nèi)或結(jié)膜表面時(shí)，即定植于鼻黏膜并致病，口腔內(nèi)接種無效，提示口腔內(nèi)上皮細(xì)胞可能不表達(dá)HRV特異性細(xì)胞受體。

2發(fā)病機(jī)制的研究

呼吸道上皮細(xì)胞是HRV感染的靶細(xì)胞，與呼吸道上皮細(xì)胞的特異性受體(ICAM-1和LDLR)結(jié)合并復(fù)制，引起炎癥反應(yīng)。HRV受體作用部位位于距表面20埃深的低陷處，又稱為“canyon”，大多數(shù)以canyon區(qū)與上皮細(xì)胞表面的ICAM-1結(jié)合，以脫殼機(jī)制感染細(xì)胞；小部分通過LDLR進(jìn)行細(xì)胞聯(lián)接[7]。脫殼機(jī)制包括如下過程：HRV與ICAM-1連接形成復(fù)合物處于可逆狀態(tài)；通過開放5次折疊頂部的孔道，穿越外側(cè)病毒蛋白4和病毒蛋白1的N端，受體移位粘附病毒及病毒表面結(jié)構(gòu)改變，最終RNA脫殼而出[8]。

由于大部分HRV最適于33 ℃～34 ℃生長(zhǎng)與復(fù)制，在37 ℃復(fù)制能力下降，普遍的觀點(diǎn)是HRV不能感染下呼吸道上皮細(xì)胞。但近期研究者發(fā)現(xiàn)，HRV-C15和HRV-C41在34 ℃和37 ℃生長(zhǎng)水平相同，并提示HRV-C更易引起嬰幼兒下呼吸道感染和兒童哮喘[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，HRV感染不僅是誘發(fā)急性哮喘發(fā)作常見病因之一，而且是引起嬰兒和幼兒喘息性疾病的常見病因，并且發(fā)現(xiàn)兒童早期HRV感染誘發(fā)的反復(fù)喘息發(fā)作將來發(fā)展成哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[9,10]。HRV通過損傷呼吸道上皮細(xì)胞間接或直接感染下呼吸道，機(jī)制包括病毒調(diào)節(jié)呼吸道上皮和炎性細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，調(diào)節(jié)呼吸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致呼吸道壁水腫；調(diào)節(jié)HASM細(xì)胞功能；通過Toll樣受體(TLR)介導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白沉積，誘導(dǎo)呼吸道重塑[11]；增強(qiáng)副交感傳出神經(jīng)元活動(dòng)，促進(jìn)呼吸道感覺神經(jīng)C類纖維釋放支氣管活性神經(jīng)肽，調(diào)節(jié)呼吸道非腎上腺素能/非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的作用[12]。

3流行病學(xué)及臨床特征

HRV在全世界范圍內(nèi)均有感染，全年均可發(fā)病，其流行隨地區(qū)有所不同，但有明顯季節(jié)分布，高峰在春季和秋季[13]。很多流行病學(xué)研究指出，HRV-C僅次于HRV-A，感染率為30%～50%，且常與其它類型病毒混合存在(RSV病毒最常見)[14]。研究顯示HRV-A和HRV-C是住院兒童和成人急性呼吸道疾病的主要類型[15,16]。目前研究表明，HRV-C主要在秋季流行，HRV-A主要在春季流行[4,17]。

HRV感染涉及各個(gè)年齡組，<3歲年齡兒童更易引起嚴(yán)重下呼吸道感染[18]。HRV感染引起的免疫反應(yīng)在不同性別中無明顯差別[19]，部分HRV感染無臨床癥狀，癥狀性感染主要為普通感冒及流感樣表現(xiàn)，包括流涕、鼻塞、噴嚏、頭痛、輕度喉嚨痛、咳嗽、有或無發(fā)熱，平均病程7 d，并發(fā)癥包括急性中耳炎、鼻竇炎等。通過原位雜交和逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)檢測(cè)鼻病毒RNA在嬰幼兒下呼吸道感染可達(dá)11.4%，在HRV相關(guān)的哮喘惡化中則達(dá)25%[20]。有研究對(duì)肺泡灌洗液等下呼吸道標(biāo)本的檢測(cè)，更支持了HRV對(duì)下呼吸道疾病的重要作用[21-23]。相對(duì)于HRV-A和HRV-C，HRV-B的檢出率較低。相對(duì)于成人，兒童具有更高的HRV-A與HRV-C感染率，特別是兒童HRV-C的感染率顯著高于成人，與兒童下呼吸道感染密切相關(guān)[24]。HRV感染尤其是HRV-C感染是哮喘加重的主要原因。有研究者對(duì)287例急性喘息、哮喘穩(wěn)定期、非哮喘患者的對(duì)比研究顯示，急性喘息組的HRV檢出率達(dá)64%，其中HRV-C占75%，且IgE滴度顯著增高，而另兩種HRV檢出率均為13%[25]。

4檢測(cè)方法

4.1抗原檢測(cè)和血清學(xué)試驗(yàn)由于HRV亞型眾多、缺乏常見的群抗原，故HRV抗原檢測(cè)困難，同時(shí)使抗體檢測(cè)在臨床診斷中缺乏意義。血清抗體常在HRV感染后1至3周可檢測(cè)到，IgA主要出現(xiàn)在鼻腔分泌物中，IgG主要出現(xiàn)在血清中，因此常用作回顧性流行病學(xué)研究。

4.2病毒分離培養(yǎng)病毒分離培養(yǎng)有助于研究HRV生物學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制。臨床實(shí)驗(yàn)常規(guī)用人胚胎肺纖維細(xì)胞、HeLa細(xì)胞或腎母細(xì)胞培養(yǎng)，但其耗時(shí)長(zhǎng)、不能連續(xù)分離出高產(chǎn)量的HRV。組織培養(yǎng)常規(guī)采用胎兒鼻腔或氣管上皮細(xì)胞，已有研究采用鼻竇細(xì)胞生長(zhǎng)分離出HRV-C[26]。

4.3分子學(xué)方法HRV檢測(cè)應(yīng)用較廣泛的方法是逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)，其目的基因多為HRV和腸道病毒(EV)高度保守的5′UTR，并進(jìn)一步通過擴(kuò)增子大小、限制性酶切、HRV特異性探針雜交、RT-PCR后測(cè)序和實(shí)時(shí)RT-PCR把HRV從腸道病毒屬分離出來。這些方法繁瑣，技術(shù)要求和費(fèi)用均較高。Do等[27]選用特異性HRV通用引物序列，建立了快速、敏感、特異的一步法RT-PCR方法用于HRV檢測(cè)。實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR的方法靈敏度、特異度、重復(fù)性均較好[28]，該方法研究提示鼻病毒載量與疾病癥狀具相關(guān)性[29]。近幾年隨著大量針對(duì)不同呼吸道病毒的多重PCR探測(cè)方法的應(yīng)用，使HRV檢測(cè)趨于更簡(jiǎn)化、更高效，臨床上更多嚴(yán)重疾病被發(fā)現(xiàn)與HRV相關(guān)，尤其是發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)培養(yǎng)分離困難的諸多新型HRV-C病毒株[30,31]。

5基因突變與基因重組

基因突變、基因重組及選擇壓力是促進(jìn)HRV進(jìn)化的動(dòng)力，使HRV具高遺傳變異性[32]。RNA聚合酶不具有校正功能，在每個(gè)循環(huán)復(fù)制過程中存在103～104核苷酸錯(cuò)誤率，這為HRV的進(jìn)化提供了無盡可能。Cordey等[33]發(fā)現(xiàn)基因突變存在于HRV的整個(gè)開放性閱讀框中，VP2、VP3、VP1、2C和3C存在較高突變率，而VP4、2A、2B、3A、3B和3D區(qū)域相對(duì)保守。Tapparel等[34]發(fā)現(xiàn)非同義突變絕大部分存在于VP1、VP2、VP3區(qū)，提示HRV表面衣殼蛋白在承受機(jī)體免疫壓力的同時(shí)，其高突變性為HRV逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊、適應(yīng)呼吸道環(huán)境及長(zhǎng)期穩(wěn)定流行提供可能性。

深入研究[7,34,35]發(fā)現(xiàn)，HRV種屬內(nèi)部以及與腸道病毒之間存在大量基因重組。推測(cè)原因可能是多種病毒共感染同一個(gè)體，HRV與腸道病毒均屬于小RNA病毒，核酸水平存在一定相似性，故在復(fù)制過程中產(chǎn)生重組。HRV基因的重組可以隨機(jī)地發(fā)生在整個(gè)編碼區(qū)，其中非編碼區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)是主要區(qū)域[1,35]。Huang等[36]和McIntype等[5]發(fā)現(xiàn)，HRV-C與HRV-A發(fā)生重組的兩個(gè)精確位點(diǎn)在5′UTR的第5個(gè)莖桿區(qū)、多嘧啶區(qū)和編碼2A的基因內(nèi)。其中Huang等[36]對(duì)HRV 的5′UTR分析發(fā)現(xiàn)，部分HRV-C的5′UTR含有長(zhǎng)度不一的屬于HRV-A的5′UTR基因片段，推測(cè)可能由HRV-A的同一區(qū)域重組而來，首次將HRV-C分為兩個(gè)亞種：HRV-Ca和HRV-Cc。Palmenberg等[1]提出HRV-A可能發(fā)生了種內(nèi)重組，產(chǎn)生一個(gè)新的HRV進(jìn)化支：HRV-D。系統(tǒng)發(fā)生學(xué)證據(jù)和測(cè)序分析表明HRV-D很可能是HRV的最新基因型。Lewis-Rogers等[37]發(fā)現(xiàn)HRV-A和HRV-B與腸道病毒科其他成員存在重組現(xiàn)象，但目前尚沒有報(bào)道發(fā)現(xiàn)HRV與腸道病毒科以外的其他病毒存在重組現(xiàn)象。

6防治

HRV感染藥物目前的研究方向主要集中在作用于病毒的吸附、脫殼、核酸復(fù)制及蛋白合成等幾個(gè)過程[38]，如可溶性細(xì)胞粘附因子曲馬拉奇(tremacamra)，衣殼蛋白抑制劑普拉康納利(Pleconaril)、吡羅達(dá)韋(pirdavir)，病毒RNA復(fù)制抑制劑恩韋肟(enviroxine)，3C蛋白酶抑制劑蘆平曲韋(rupintrivir)等，相關(guān)研究仍在進(jìn)行。由于HRV存在多種血清型，疫苗研發(fā)困難，希望通過對(duì)HRV全基因的測(cè)序，設(shè)計(jì)出新一代具有良好抗病毒活性的疫苗。

7展望

目前HRV導(dǎo)致的急性呼吸道感染已得到廣泛關(guān)注和研究，但仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。借助飛速發(fā)展的生物學(xué)技術(shù)，在進(jìn)一步研究HRV基因突變與重組帶來的病毒感染能力及毒力的變化、基因分析和血清學(xué)分型、HRV感染人體的致病機(jī)制、疫苗研制等方面會(huì)有不斷突破。HRV高遺傳變異性對(duì)于公共衛(wèi)生安全是一個(gè)巨大疾病負(fù)擔(dān)和不可忽視的潛在問題，對(duì)HRV的深度研究與監(jiān)測(cè)非常重要。

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通信作者：王立波，Email：wanglbc@163.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.03.019

(收稿日期：2016-01-07)

Progress in research of human rhinovirus infections

Xizhimin,ShenJun,WangLibo

PediatricHospitalaffiliatedFudanUniversityofShanhai,201102,ChinaCorrespondingauthor:WangLibo,Email：wanglbc@163.com

【Abstract】Human Rhinovirus (HRV) is one of the most frequent cause of the human respiratory tract infection. HRV is traditionally associated with the benign common cold and it has now been demonstrated as a respiratory pathogen in lower respiratory tract diseases, such as pneumonia, children’s wheezy disease, asthma exacerbation and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) etc. Since the first HRV was discovered in 1956, now more than 150 serotypes were confirmed. HRV is considered the most common cause of upper respiratory tract infection. Nearly years-round advances in molecular methods have enhanced our understanding of the genomic structure of HRV, especially the newly discovered HRV-C, and it has been found that HRV is closely related to human acute lower respiratory infections.