張亞倩， 黃 朔， 董 銘綜述， 馮加純審校

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偏癱型偏頭痛的研究進展

張亞倩， 黃 朔， 董 銘綜述， 馮加純審校

偏癱型偏頭痛的特點是在先兆發(fā)生的同時或先兆發(fā)生60 min內(nèi)出現(xiàn)符合偏頭痛特征的頭痛。先兆除必須有肢體無力特征外，還應(yīng)包括視覺、言語、感覺三種先兆之一，先兆持續(xù)5 min～24 h，先兆于發(fā)作后完全消失。本文將對偏癱型偏頭痛的研究進展做系統(tǒng)回顧。

1 分 類

在偏癱型偏頭痛患者的一級或二級親屬中，至少有一人具有肢體無力的偏頭痛先兆，則稱為家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM)；若無此類親屬，則稱為散發(fā)性偏癱型偏頭痛(sporadic hemiplegic migraine，SHM)。

1.1 FHM FHM已知的突變基因有CACNA1A、ATP1A2、SCN1A、PRRT2等[1，2]。前三種基因突變引起的FHM都是離子通道病，根據(jù)各自致病基因不同分別編號為FHM1、FHM2、FHM3。FHM1與染色體19p13上編碼P/Q型鈣通道alpha-1A亞基CACNA1A基因的突變相關(guān)[3]。FHM2與染色體1q23上編碼鈉/鉀ATP酶催化亞基的ATP1A2基因突變有關(guān)[4]。FHM3與染色體2q24上編碼腦鈉通道的跨膜α亞基的SCN1A基因突變有關(guān)[5]。PRRT2基因編碼非離子通道蛋白，它的作用與調(diào)節(jié)電壓門控鈣通道相關(guān)。PRRT2基因突變在2012年才被確定可能導(dǎo)致FHM，但由于在所有偏癱型偏頭痛受試者中，PRRT2基因突變與三個已知的FHM基因突變共存的現(xiàn)象并沒有完全被排除[1]，未來的進一步研究仍需要確定PRRT2基因突變是否與FHM有關(guān)。目前為止已知類型的FHM只占整體的很小部分比例[2]。因此，除了CACNA1A，ATP1A2，SCN1A和PRRT2基因以外，尚有其他基因突變引起FHM其他類型的可能。

1.2 SHM 也是由引起FHM的遺傳突變引起的，只是這種突變是自發(fā)突變或遺傳自無癥狀的父母。基于人口和臨床的研究表明，CACNA1A和ATP1A2基因突變被確定與10%～ 20% SHM相關(guān)。而在重癥SHM并伴有神經(jīng)系統(tǒng)其他表現(xiàn)的患者，這些基因突變的頻率可能會更高[6，7]。

2 發(fā)病機制

偏癱型偏頭痛的特點是運動先兆，目前認為這種先兆最有可能是通過皮質(zhì)擴散性抑制(cortical spreading depression，CSD)引起的[8]。CSD是一個由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的可以穿越大腦皮質(zhì)傳播的去極化波，經(jīng)歷短暫興奮-持續(xù)抑制-再興奮的變化。CSD傳播伴隨著一些化學(xué)介質(zhì)擴散釋放到細胞外，包括興奮性氨基酸、神經(jīng)激肽、降鈣素相關(guān)基因肽、血清素和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，這可能會改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性。CSD導(dǎo)致細胞內(nèi)外離子分布改變，K+和H+從細胞內(nèi)釋放，Na+、Ca2+和Cl-與H2O一起進入細胞內(nèi)，從而引起細胞腫脹，細胞外間隙體積減少。CSD需要利用葡萄糖和氧氣，其復(fù)原也取決于能量代謝。

3 臨床特點

偏癱型偏頭痛是一種罕見的疾病。對丹麥人群的研究發(fā)現(xiàn)，患病率大約為0.01%[9]，發(fā)病的平均年齡為12～17歲(1歲至51歲均可發(fā)病)，男女比約為1∶2.5～4.3[3]。

臨床表現(xiàn)：

3.1 先兆 運動先兆是偏癱型偏頭痛的標志，除此之外通常會有兩個或兩個以上其他先兆，如視覺、感覺、失語、腦干癥狀等[10]。運動癥狀最常見從手部開始，逐漸沿手臂向面部蔓延。偏癱型偏頭痛的單側(cè)癥狀可能在偏頭痛發(fā)作間期或發(fā)作時左右互換。然而，三分之一的FHM患者可相繼或同時出現(xiàn)雙側(cè)運動癥狀。肢體無力的程度可以從輕微到嚴重不等。

3.2 頭痛 大多數(shù)偏癱型偏頭痛患者每次均有頭痛發(fā)作。頭痛通常發(fā)生在先兆期，最常見于視覺先兆之后發(fā)生，但也可能會出現(xiàn)在先兆之前。頭痛可雙側(cè)或單側(cè)，單側(cè)頭痛可在先兆癥狀的同側(cè)或?qū)?cè)發(fā)生[11]。頭痛的嚴重程度可從輕度到極重度不等。

3.3 重度發(fā)作 重度發(fā)作的先兆除偏癱外，尚可出現(xiàn)意識障礙、驚厥、發(fā)熱、腦膜刺激征、腦脊液細胞數(shù)增多、腦水腫或腦梗死等諸多情況。先兆可以延長至數(shù)天乃至數(shù)月后才能完全緩解[12]。在罕見的情況下，嚴重的病例可能導(dǎo)致永久性腦損傷、腦梗死、腦萎縮、全腦或區(qū)域代謝減退、認知能力下降甚至死亡[13]。

3.4 發(fā)作頻率和觸發(fā)因素 發(fā)作頻率變化非常大，但平均發(fā)作頻率為每年3次。50歲以后發(fā)作頻率下降，而且可發(fā)展為典型的無偏癱型偏頭痛。雖然大多數(shù)發(fā)作并沒有觸發(fā)因素，但據(jù)Hansen等[14]報道，勞累、亮光、急性應(yīng)激、情緒緊張、睡眠過少或過多、輕度頭部外傷、傳統(tǒng)血管造影[15]可引起發(fā)作。

3.5 神經(jīng)體征 發(fā)作間期，大多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查是正常的，少數(shù)可有Babinski征陽性或單側(cè)反射亢進、注視誘發(fā)的眼震、構(gòu)音障礙、步態(tài)或肢體共濟失調(diào)等小腦體征[16]。

3.6 癲癇 少數(shù)FHM1、FHM3患者可伴有癲癇發(fā)作[17]。

3.7 神經(jīng)影像 偏癱型偏頭痛發(fā)作時，腦CT或MRI等影像學(xué)檢查通常是正常的。然而據(jù)Fedak等[18]報道，少數(shù)患者，腦CT或MRI可顯示水腫，皮質(zhì)腫脹，輕偏癱對側(cè)皮質(zhì)或腦膜的強化。在兩個小樣本的研究中發(fā)現(xiàn)，偏癱型偏頭痛癥狀發(fā)作期的磁敏感加權(quán)成像顯示神經(jīng)功能缺損對應(yīng)的腦區(qū)腦靜脈呈短暫的突出。此外，大量的研究已經(jīng)證實[19]，MR灌注加權(quán)成像和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)表現(xiàn)為高灌注，無創(chuàng)或常規(guī)血管造影發(fā)現(xiàn)有血管舒張。Stam等[20]發(fā)現(xiàn)無梗死的血流灌注不足，在某些情況下，伴有血管收縮。這些結(jié)果的差異可能與成像研究的時機有關(guān)，因為有證據(jù)表明，偏頭痛先兆是短暫性低灌注之后出現(xiàn)過量灌注。FHM1患者經(jīng)常出現(xiàn)小腦萎縮，在偏癱型偏頭痛嚴重的情況下，腦MRI可顯示皮質(zhì)萎縮和皮質(zhì)層狀壞死[2]。

4 診 斷

偏癱型偏頭痛的診斷仍然是依靠臨床，沒有必要對所有患者行基因檢測。診斷關(guān)鍵是可逆性肢體無力先兆與至少另一種先兆(視覺、感覺、失語、腦干癥狀)相結(jié)合的偏頭痛。運動先兆是診斷的必要條件，家族史是區(qū)分SHM與FHM必不可少的。對于涉及導(dǎo)致FHM基因突變的基因檢測可能是最有用的，然而，基因測試成人偏癱型偏頭痛的陽性率不高。神經(jīng)影像(頭部MRI或CT)，神經(jīng)血管檢查(MR血管成像，CT或超聲)，腦電圖和腦脊液分析可能有助于排除由卒中和癲癇發(fā)作等其他原因引起的無力。

國際頭痛疾病分類第三版(ICHD-3)對偏癱型偏頭痛的診斷標準如下[21]：(1)至少2次發(fā)作滿足標準(2)和(3)。(2)先兆由以下兩者組成：① 完全可逆的無力癥狀；② 完全可逆的聽力和(或)語言癥狀。(3)至少有以下四個特點：①至少一個先兆癥狀逐漸蔓延≥5 min，和(或)兩個或兩個以上的癥狀陸續(xù)發(fā)生；②每一個非運動先兆癥狀持續(xù)5～60 min，運動先兆持續(xù)小于72 h；③至少有一個先兆癥狀是單側(cè)的；④先兆伴隨著頭痛或在60 min內(nèi)發(fā)生頭痛。(4)不能被另外的ICHD-3診斷所解釋，排除短暫性腦缺血發(fā)作和卒中。盡管ICHD-3標準要求完全可逆的先兆癥狀，偏癱型偏頭痛患者偶爾發(fā)生永久性的神經(jīng)功能缺損也是可以接受的。

5 鑒別診斷

5.1 腦血管疾病 除了頸動脈夾層時引起的腦缺血，可以既有一個逐步擴散的癥狀又有一些偏頭痛的特點[22]，TIA和缺血性卒中通常癥狀突發(fā)，不是漸進性的一個先兆癥狀接另一個先兆的傳播。缺血事件一般不會出現(xiàn)視覺閃爍或異常感覺等陽性癥狀，而且不太可能有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等偏頭痛的癥狀。

5.2 腦腫瘤 通常會導(dǎo)致漸進性而非暫時性神經(jīng)癥狀，神經(jīng)影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)占位性病變。

5.3 癲癇發(fā)作后Todd麻痹 通常有陣發(fā)性癥狀如肢體抽搐，頭部轉(zhuǎn)動和意識喪失，發(fā)作后存在意識朦朧，這些有助于和偏癱型偏頭痛發(fā)作相區(qū)分。

5.4 放射治療后卒中樣偏頭痛綜合征(the syndrome of stroke-like migraine attacks after radiation therapy，SMART)[23]包括散發(fā)的單側(cè)頭痛、偏癱、偏身感覺障礙、視覺和言語障礙，可緩解或緩解不佳。發(fā)作前腦照射的病史和皮質(zhì)腦回增強影像表現(xiàn)可與偏癱型偏頭痛鑒別。SMART患者一般沒有偏癱型偏頭痛的家族史。

5.5 兒童交替性偏癱(alternating hemiplegia of childhood，AHC)[24]是一種罕見的由ATP1A3基因突變(多數(shù)患者)引起的疾病。有兩份報告顯示，家族性AHC的發(fā)生與ATP1A2基因突變相關(guān)，該基因是FHM2的等位基因，AHC的特點是在嬰兒期開始的周期性發(fā)作的偏癱或四肢癱。相關(guān)癥狀包括肌張力障礙、發(fā)作性眼球運動(如眼震)、癲癇、認知障礙、共濟失調(diào)，這些都有助于區(qū)分偏癱型偏頭痛。

5.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 如腦膜炎、腦炎、膿腫可引起頭痛、偏癱，但臨床癥狀(如皮疹、發(fā)熱、項強)，腦脊液分析(如細胞增多)和神經(jīng)影像的結(jié)果(如腦膜增強或腦實質(zhì)病變)通常指向正確的診斷[25]。

5.7 遺傳性疾病 如MELAS綜合征[26]，遺傳性出血性毛細血管擴張癥[27]的癥狀可以包括復(fù)發(fā)性偏頭痛，如頭痛和神經(jīng)功能缺損。依據(jù)臨床特點、影像學(xué)異常、遺傳學(xué)可將這幾個疾病區(qū)別于偏癱型偏頭痛。值得注意的是，MELAS是由母系遺傳的線粒體tRNA的突變引起的；遺傳性出血性毛細血管擴張癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管畸形有關(guān)。

5.8 Sturge～Weber 綜合征 是一種罕見的先天性血管性疾病，其特點是面部毛細血管畸形(葡萄酒色斑)和影響大腦和眼睛的相關(guān)的毛細血管靜脈畸形。雖然它通常不會與偏癱型偏頭痛混淆，但有Sturge～Weber綜合征患頭痛和發(fā)作性偏癱發(fā)作的患者的病例報告[28]。

6 治 療

6.1 一般治療 偏癱型偏頭痛嚴重發(fā)作的患者可能因發(fā)熱、意識狀態(tài)差或癲癇發(fā)作需要住院治療。這些問題都以與無偏癱型偏頭痛同樣的方式處理。

6.2 藥物治療 為避免可能會導(dǎo)致或加劇缺血的情況，偏癱型偏頭痛患者可能需使用那些與典型的偏頭痛患者相同的習(xí)慣性和預(yù)防性藥物治療。目前沒有專門為偏癱型偏頭痛治療設(shè)計的隨機對照試驗。然而，來自病例報告和小型序列研究發(fā)現(xiàn) 維拉帕米[29]、氟桂利嗪[30]、乙酰唑胺[31]、拉莫三嗪[32]、納洛酮[33]、氯胺酮[34]治療偏癱型偏頭痛具有療效。

對發(fā)作頻繁，發(fā)作延長，或使人衰弱的偏癱型偏頭痛患者，如果希望藥物治療，我們建議給予口服緩釋維拉帕米，氟桂利嗪或乙酰唑胺治療。緩釋維拉帕米120 mg，每日1～3次。然而，對年少或老年患者我們建議維拉帕米的每日最大劑量是120 mg。氟桂利嗪的常用劑量為2.5～5 mg，每日1次，并可根據(jù)需要進一步調(diào)定劑量達每日10 mg。乙酰唑胺250 mg，每日兩次。

成人偏癱型偏頭痛使用維拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺改善不佳者，尤其是那些持續(xù)性先兆癥狀比頭痛本身還嚴重的患者，我們建議使用拉莫三嗪[32]。拉莫三嗪開始每日25 mg，如果需要可每周或每兩周一次緩慢增加25 mg，達到每日劑量為100 mg。值得關(guān)注的是拉莫三嗪在最初的一到兩個月的治療，10%的患者可能發(fā)現(xiàn)有良性的皮疹，需要停藥；成年人發(fā)展成危及生命的皮疹如Stevens-Johnson綜合征占1/1000的風(fēng)險。這種風(fēng)險在兒童中有顯著的增長，不建議16歲以下的患者使用該藥物。

由于偏癱型偏頭痛是偏頭痛的一種分型，某些常用于治療有先兆的典型偏頭痛的預(yù)防藥物，包括阿米替林，托吡酯和丙戊酸鈉[35]，可能是有益的，我們認為如維拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺、拉莫三嗪無效或患者無法耐受，它們可以作為替代藥品使用。

7 預(yù) 后

幾乎所有偏癱型偏頭痛患者的先兆癥狀，盡管它們可能會延長，但最終均會完全緩解。許多患者在50歲以后發(fā)作頻率下降，偏癱發(fā)作可發(fā)展為典型無偏癱偏頭痛。然而，在罕見的情況下，偏癱型偏頭痛可導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙、腦梗死、認知能力下降甚至死亡，這些重癥患者的特點是大多數(shù)于發(fā)病早期表現(xiàn)嚴重，反復(fù)昏迷，癲癇發(fā)作。

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1003-2754(2016)03-0286-03

R747.2

2016-01-25；

2016-03-02

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

董 銘，E-mail：neuromdong@163.com