賈一鑫 鐘柱威 陳國奮 史占軍 肖軍 李敏

作者單位：510000　廣州，南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院關節(jié)與骨病外科

.綜述 Review.

冷凍消融在治療骨與軟組織腫瘤中的應用

賈一鑫 鐘柱威 陳國奮 史占軍 肖軍 李敏

作者單位：510000廣州，南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院關節(jié)與骨病外科

冷凍外科手術；骨；軟組織腫瘤；腫瘤；消融技術

骨與軟組織腫瘤治療技術近年來有了一定的發(fā)展，但臨床療效仍然無法令醫(yī)生和患者滿意，惡性原發(fā)和繼發(fā)骨與軟組織腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移仍是巨大的挑戰(zhàn)［1］。在腫瘤的綜合治療手段中，外科手術切除仍然是最有效的措施，但通常會在術區(qū)殘留腫瘤細胞，可能導致術后復發(fā)。冷凍消融是一項新出現(xiàn)的微創(chuàng)技術，具有獨特的技術優(yōu)勢和良好的安全性，有望實現(xiàn)長期病情控制與癥狀緩解［2］?，F(xiàn)就冷凍消融手術的應用歷程、機制、應用現(xiàn)況、操作方法、并發(fā)癥與預防措施、共識與爭議、趨勢、未來展望綜述如下。

一、冷凍消融的機制

冷凍消融主要利用冷凍的破壞作用和腫瘤對低溫的敏感性進行治療。冷凍的破壞機理主要包括物理、化學和血管效應。首先，冷凍導致組織內(nèi)產(chǎn)生冰晶，細胞內(nèi)脫水，冷凍導致組織凝固性壞死，直接殺傷腫瘤細胞；其次，冷凍破壞術區(qū)微循環(huán)，破壞細胞代謝，引起細胞死亡；此外，冷凍加劇了蛋白質(zhì)變性，導致細胞膜破裂，促使細胞凋亡［3］。

氬氦刀是利用太空火箭制導技術與現(xiàn)代超低溫冷凍治療腫瘤醫(yī)學理論相結合的產(chǎn)物。氬氦刀系統(tǒng)有 4 個或 8 個能單獨控制的熱絕緣超導刀。由于氬氦刀制冷或加熱只局限在超刀尖端，刀桿又有很好的熱絕緣，不會對穿刺路徑上的組織產(chǎn)生損傷?？纱蟠蠼档突颊邠p傷、減少出血，使患者迅速恢復。

二、冷凍消融術在治療骨與軟組織腫瘤中的應用

1. 應用歷程：早在 1960 年代，Marcove 等［4］開始將冷凍技術應用于骨與軟組織腫瘤治療中。2000 年之前，國內(nèi)外均主要采用液氮浸泡法。但液氮可控性差，操作無法規(guī)范化，所以應用范圍很小。

氬氦冷凍消融技術是 1998 年美國 FDA、1999 年中國SFDA 批準的腫瘤治療新方法，相比液氮浸泡法，溫度、范圍可控性強和可經(jīng)皮穿刺是該技術的最大優(yōu)勢。相對經(jīng)典開放手術，氬氦刀有簡單、安全系數(shù)大的特點。影像技術可以對冷凍治療進行全程即時監(jiān)控，確保了冷凍作用范圍的有效性和安全性。因此，氬氦刀冷凍消融技術在肺癌、肝癌、胰腺癌等多種實體腫瘤的治療上得到了廣泛應用［5-7］。

2. 應用現(xiàn)況：

（1） 原發(fā)性高度惡性骨與軟組織腫瘤：Marcove 等［8］1984 年報道液氮冷凍消融術治療骨肉瘤患者，臨床療效欠佳。有學者采用液氮冷凍消融術治療 22 例低分化軟骨肉瘤患者，平均隨訪 2 年，結果顯示所有患者均無局部復發(fā)，肢體功能良好［9］。van der Geest 等［10］報道一項針對66 例軟骨肉瘤患者分別接受不同種類手術治療的術后肢體功能和生活質(zhì)量的對照研究，結果顯示接受病灶切除聯(lián)合液氮冷凍消融術組評分最高，優(yōu)于腫瘤假體置換術組和異體骨移植術組。

Meftah 等［11］2013 年報道應用氬氦刀冷凍消融術聯(lián)合病灶刮除術與液氮冷凍術聯(lián)合病灶刮除術治療高選擇性低度惡性類軟骨瘤 （四肢侵襲性內(nèi)生軟骨瘤、低度惡性骨內(nèi)軟骨肉瘤），報道統(tǒng)計了 42 例，其中一部分行氬氦刀冷凍消融術聯(lián)合病灶刮除術，另一部分行液氮冷凍術聯(lián)合病灶刮除術，隨訪比較兩種術式的優(yōu)劣，統(tǒng)計結果顯示兩種手術技術均是安全有效的，兩組療效差異無統(tǒng)計學意義。

Torigoe 等［12］在經(jīng)典的液氮手術基礎上進行了創(chuàng)新，用莖段液氮冷凍法治療橈骨惡性骨腫瘤，其方法為：行尺骨截骨，游離橈骨遠端，將橈骨遠端腫瘤病灶浸入液氮中20 min，復溫至室溫 15 min，復位橈腕關節(jié)，于尺骨截骨處行鋼板內(nèi)固定術。術后復查結果顯示無腫瘤復發(fā)，功能評分達 93%，其認為該術式可減少腫瘤病灶截骨處不愈合的風險。Subhadrabandhu 等［13］用莖段液氮冷凍法治療脛骨近端近關節(jié)處惡性骨腫瘤，其方法為：行腓骨截骨，游離脛骨近端，將脛骨近端腫瘤病灶浸入液氮中 20 min，復溫至室溫 15 min，復位膝關節(jié)，于腓骨截骨處行鋼板內(nèi)固定術。術后復查結果顯示截骨處愈合率達 90%，平均截骨處愈合時間為 9.5 個月，平均腫瘤評分為 89.3%。上述結果顯示出使用莖段液氮冷凍法治療脛骨近端惡性骨腫瘤，可獲得更好的功能恢復，更快的愈合速度，更低的并發(fā)癥發(fā)生率。

（2） 良性及低度惡性骨與軟組織腫瘤：Schreuder 等［14］采用液氮冷凍消融術治療 120 例良性和低度惡性骨腫瘤 （動脈瘤樣骨囊腫 32 例、單純骨囊腫 13 例、軟骨瘤43 例、骨巨細胞瘤 13 例、嗜酸性肉芽腫 7 例、骨纖維結構不良 12 例），術后隨訪 1 年以上，結果顯示 10 例術后復發(fā)，所有患者均未發(fā)生皮膚大面積壞死、永久性神經(jīng)血管損傷及后期骨折；報道認為液氮冷凍消融術時間短、出血少、手術部位無須大范圍重建，可達到骨腫瘤外科評定邊界切除的功能恢復標準。

骨巨細胞瘤極易復發(fā)，據(jù)統(tǒng)計單純囊內(nèi)切除后局部復發(fā)率達 50%～60%［15］。骨巨細胞瘤病灶刮除術聯(lián)合液氮冷凍消融術已經(jīng)成為一項有效地輔助治療手段。Marcove等應用液氮冷凍消融術治療 52 例骨巨細胞瘤患者并隨訪2 年以上，其局部復發(fā)率為 23%；用液氮冷凍消融術治療骶骨巨細胞瘤，獲得滿意療效。有學者用液氮冷凍消融術治療 48 例骨巨細胞瘤患者，結果顯示本組除 1 例神經(jīng)短期麻痹外，余無感染、惡變、骨折、皮膚壞死等并發(fā)癥［16］。因冷凍手術加劇了術后骨折風險，故骨巨細胞瘤患者術中應視具體情況行鋼板內(nèi)固定術或骨植入術，陳國奮等［17］對 3 例骨巨細胞瘤患者行氬氦刀冷凍消融術，術中聯(lián)合鋼板內(nèi)固定術或同種異體骨植入術，術后 4 個月隨訪顯示：患肢活動良好，膝關節(jié)活動度正常，術后 3 個月下地行走無明顯不適，復查腫瘤無復發(fā)。

Wu 等［18］用 CT 引導下氬氦刀治療兒童骨樣骨瘤，結果顯示手術成功率 100%，術后無一例出現(xiàn)疼痛或其它任何形式的并發(fā)癥，所有患者術后均可完全負重。報道認為CT 引導下氬氦刀治療兒童骨樣骨瘤可在局麻下進行，這是該技術的一大優(yōu)勢，用 CT 引導下氬氦刀治療兒童骨樣骨瘤安全有效。

硬纖維瘤通常具有浸潤性，局部癥狀明顯，遠期復發(fā)率高，局部易復發(fā)，手術切除治療硬纖維瘤經(jīng)證實療效不可靠［19］。Havez 等［20］用圖像引導下氬氦刀治療 13 例腹外硬纖維瘤患者，平均隨訪 11.3 個月，結果顯示術后并發(fā)癥發(fā)生率 5.8%，8 例 （47%） 在第一次復查 MRI 時發(fā)現(xiàn)參與腫瘤，均無癥狀。無瘤生存率為 82.3%，所有患者均無腫瘤惡變，2 例 （12%） 發(fā)現(xiàn)原位復發(fā)。報道認為圖像引導下氬氦刀治療腹外硬纖維瘤安全有效。

（3） 骨與軟組織轉(zhuǎn)移瘤：冷凍消融被廣泛應用在治療骨與軟組織轉(zhuǎn)移瘤上。氬氦刀較傳統(tǒng)放療和手術治療具有諸多優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在：① 微創(chuàng)，可以一期完成，對整個輔助治療過程干擾較??；② 與其它治療聯(lián)用時限制條件較少，而放療則限制條件較多；③ 冷凍消融治療不受腫瘤病理類型的影響；④ 并發(fā)癥發(fā)生率更低，患者康復更快。

Tuncali 等［21］用 MRI 引導下氬氦刀治療 22 例骨轉(zhuǎn)移瘤患者，共計 27 處病灶，術后平均隨訪 19.5 周，結果顯示有 22 處病灶 （81%） 未發(fā)生鄰近臟器損傷，4 例發(fā)生一過性下肢麻木，2 例伴發(fā)尿儲留，1 例發(fā)生嚴重陰道滲液，1 例發(fā)生股骨頸骨折，冷凍后有 24 處腫瘤壞死率超過 76%，3 處在 51%～76%，在完整隨訪的 21 處腫瘤中13 處腫瘤病灶未見擴大，8 處病灶進展，有 17 例疼痛得到緩解，其中 6 例完全緩解，報道認為使用圖像引導下氬氦刀治療骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者安全有效。

鐘家云等［22］用氬氦刀治療 24 例惡性骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者。在磁共振導航系統(tǒng)引導下對 24 例惡性骨轉(zhuǎn)移瘤伴嚴重頑固性疼痛的患者行氬氦刀冷凍治療術。用 NRS 評分評價術前、術后當天及術后 1、2 個月疼痛程度。結果顯示 24 例均成功準確穿刺至腫瘤病灶，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。MRI 實時準確的監(jiān)控冷凍冰球的覆蓋范圍和程度。23 例術后當天 NRS 評分 0～1 分，疼痛明顯緩解，術后1、2 個月的疼痛仍得到控制，1 例無效。有報道認為磁共振導航引導系統(tǒng)下經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍治療惡性骨轉(zhuǎn)移腫瘤止痛效果明顯。唐田等［23］用 CT 引導氬氦刀冷凍消融聯(lián)合骨水泥治療 32 例椎體轉(zhuǎn)移瘤。先行 CT 引導下氬氦刀冷凍消融治療，術后 1～2 天在 DSA 引導下行骨水泥注入椎體成形術。平均隨訪 （12.3±5.1） 個月，結果顯示 32 例術后 1 周和術后 1、3、6、12 個月的 VAS 評分均低于術前（P＜0.05）。報道認為氬氦刀冷凍消融聯(lián)合骨水泥治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的效果確切，兩者可以互補，是一種微創(chuàng)、安全、有效的治療方法。

三、目前的共識與爭議

1. 原發(fā)性惡性骨與軟組織腫瘤：目前不建議將冷凍消融術作為該類疾病的初級治療方案，因根據(jù)目前的臨床經(jīng)驗，經(jīng)典手術仍是原發(fā)性惡性骨與軟組織腫瘤的首選治療方案，尚不可被冷凍消融所替代?，F(xiàn)在研究結果顯示：冷凍消融術聯(lián)合傳統(tǒng)手術治療基礎條件較好的軟骨肉瘤和平滑肌肉瘤患者是有效的［24-25］。

2. 良性骨與軟組織腫瘤：建議將冷凍消融術作為小型不伴有骨質(zhì)結構破壞的良性骨腫瘤 （例如骨樣骨瘤） 的初級治療方案。良性侵襲性骨腫瘤 （例如骨巨細胞瘤、動脈瘤樣骨囊腫） 患者行傳統(tǒng)手術后輔以冷凍消融治療證實有效［20-22］。有些患者不能接受藥物治療，此時可以考慮行冷凍治療。

3. 骨與軟組織轉(zhuǎn)移瘤伴有疼痛癥狀：伴有疼痛的骨與軟組織轉(zhuǎn)移瘤患者如果無明顯神經(jīng)壓迫癥狀或局部骨質(zhì)破壞可以行冷凍消融術，可獲得良好止痛效果［26］。四肢腫瘤病灶因受到扭轉(zhuǎn)、剪切、彎曲、牽拉等生物機械負荷的影響，故上述手術方式一般不推薦獨立用于該類患者。

4. 寡轉(zhuǎn)移性骨與軟組織腫瘤：有限數(shù)量轉(zhuǎn)移灶的骨與軟組織腫瘤患者行氬氦刀冷凍消融術可治療多個病灶，術后有望獲得良好療效，不失為一種優(yōu)良選擇［27］。

四、趨勢

將冷凍消融術治療骨與軟組織腫瘤的過程規(guī)范化是國際上的主要趨勢，其關鍵點有如下：

1. 技術參數(shù)：冷凍消融的殺滅效率主要取決于冷凍速率、最低溫度及凍融循環(huán)的次數(shù)。那么這 3 個參數(shù)如何調(diào)節(jié)，參數(shù)與腫瘤病理類型之間有何影響，都需要進一步的實驗和臨床研究來回答。

2. 適形問題：與腹腔等其它腫瘤類型不同，骨與軟組織腫瘤屬于復合組織腫瘤，結構成分復雜，無明顯邊界，常呈浸潤生長，外形不規(guī)則。其次，骨腫瘤密度大，導針不易插入。因此，可以通過計算機輔助引導減小手術難度，增加適形性。

3. 安全性：而骨與軟組織腫瘤往往邊界不清，浸潤廣泛，常累及重要血管神經(jīng)，且多鄰近關節(jié)。因此術中需要特別注意避免毗鄰組織損傷。腫瘤周圍注射無菌 CO2或鹽溶液可以將重要結構 （比如腸道等） 擠開術區(qū)，以此提升手術安全性［28-30］。加強術區(qū)監(jiān)測，如椎管旁消融區(qū)脊髓監(jiān)測可以檢測出早期脊髓損傷和可逆性脊髓損傷。

五、展望

以往臨床上良性骨腫瘤多采用手術治療，惡性骨腫瘤則通常采用放療、化療與手術結合的綜合治療手段。作為一項新技術，冷凍消融技術尚不成熟。如何實現(xiàn)腫瘤消融與放療、化療等其它治療的最優(yōu)配合，還需要更多的嘗試、改進。希望更多的同仁參與到這項技術的研究和應用中，為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤貢獻智慧。

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（本文編輯：李貴存）

Application of cryoablation in bone and soft tissue tumors

JIA Yi-xin， ZHONG Zhu-wei， CHEN Guo-fen， SHI Zhan-jun， XIAO Jun， LI Min. Department of Orthopedic Surgery， Nanfang Hospital， Southern Medical University，Guangzhou， Guangdong， 510000， PRC
Corresponding author: CHEN Guo-fen， Email: 81609538@qq.com

Freezing can cause damage to tissues by physical， chemical， and vascular effects. Cryoablation，mainly by its destructive freezing effects and tumor low temperature sensitivity， has become an important assistant cure method for bone and soft tissue tumors. In recent years， the argon-helium knife technology has been widely used in the treatment of distinctive highly malignant bone and soft tissue tumors， low-grade malignant and benign bone and soft tissue tumors and metastases of bone and soft tissue. The first generation of freezing technology - direct dump soaking method， namely open liquid nitrogen refrigeration technique， has the downside of freezing temperature and freezing depth are difficult to control， inaccurate， prone to insufficient freezing or excessive freezing. The second generation of freezing technology - half open refrigeration technology， has the feature that liquid nitrogen vaporization is faster andleakage can be prevented， refrigeration is stronger， cooling time is easier to control. The modern refrigeration technology， argon-helium knife， is a new method for tumor treatment， approved by the FDA in 1999， by the Chinese SFDA in 1998， is a significant reform of the freezing technology. It can kill turmor cells by quick feeezing and fast warming， with the advantages of minimally invasive， higher controllability. Cryoablation may cause several kinds of complications， such as cold shock， tumor lysis syndrome， hemorrhage， infection， air embolism， fracture， surrounding soft tissue frostbite.A preliminary consensus in the application of cryoablation already formed for bone and soft tissue tumor， but there is still controversy. Compared with the classical treatment， cryoablation has unique advantages and good safety， and anticipated curative effect， it is expected to achieve long-term disease control as well as symptomatic relief， but still faces many technical bottlenecks. This article makes a summary on the application history， menchnism，current application， operational approach， complications and preventive measures， consensus and controversy， trends and future prospects.

Cryosurgery；Bone；Soft tissue neoplasms；Neoplasms；Ablation techniques

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.09.012

R738.1

陳國奮，Email: 81609538@qq.com

2016-03-19）