毛文奎，黃德波 綜述；袁 磊,張光明 審校

(泰安市腫瘤防治院放療一科，山東 泰安 271000)

局部晚期食管癌同步放化療的優(yōu)化策略

毛文奎，黃德波 綜述；袁 磊,張光明 審校

(泰安市腫瘤防治院放療一科，山東 泰安 271000)

同步放化療對不能手術的食管癌及作為術前治療手段具有重要的價值。在美國，術前放化療一般是應用鉑類及紫杉類化療同步放療41.4～50.4 Gy，而根治性放療劑量最常采用50～50.4 Gy。在國內，術前放化療放療劑量一般為40 Gy，而根治性放療劑量最常采用60 Gy。食管癌放化療優(yōu)化策略方面的新進展主要集中于降低不良反應及增加療效。降低不良反應的研究熱點是采用先進的放療技術，例如調強放療及質子治療，進一步限制正常組織的耐受性，采用更小的照射野。增加療效的措施包括PET引導下針對腫瘤早期消退方面的治療選擇，新型化療方案的選擇，分子靶向治療以及腫瘤標志物在預測療效方面的應用。

食管癌;放療;化療

對于可手術切除的食管癌患者，手術依然是最重要的治療手段。對于不可切除的局限期食管癌患者，同步放化療為首選的治療方案，一般不推薦單純放療作為根治性的治療手段。對于頸段食管鱗癌常選擇同步放化療而不選擇手術治療，因為根治性切除會導致明顯的并發(fā)癥及功能障礙。對于胸段局部晚期食管癌，新輔助放化療在部分國家及地區(qū)已逐漸成為標準治療方式，有多個隨機試驗[1-2]都顯示較單純手術療效更好，薈萃分析[3]也顯示生存率更有優(yōu)勢。美國相關機構傾向于將新輔助放化療作為標準，而國內新輔助治療開展相對較少，正在進行的多中心研究結果值得期待。對不適合手術的患者來說，根治性放化療仍為首選方式。本文將重點闡述優(yōu)化這些策略的方法，包括放療劑量、放療技術、化療方案及患者的篩選等方面。

1 最大限度降低治療相關不良反應

1.1 適當降低放療劑量 在國內大部分單位，術前新輔助放化療劑量一般為40 Gy/20次，而在美國，通常將50.4 Gy/28次作為標準劑量[1]。有研究[2]采用了41.4 Gy/23次的劑量，該研究顯示的病理完全緩解率為29%，局部區(qū)域復發(fā)率僅為14%，中位生存期為49.4個月。結果與術前劑量為50.4 Gy的研究[1]相似，提示對可切除的患者可以減少放療劑量以降低不良反應。由于患者人群的異質性、照射靶區(qū)大小、化療方案、手術方式及病理檢查技術等不同，因此必須要謹慎解讀這些研究結果。

對于根治性放化療，由于治療后局部失敗率較高[4]，因此劑量遞增成為一個研究課題。INT 0123研究[4]在同步放化療50.4 Gy后，將患者隨機分為縮野繼續(xù)推量14.4 Gy或不推量。結果顯示兩組總生存率或局部區(qū)域失敗率沒有明顯差別，反而推量組患者死亡率更高，但是11例死亡患者中有7例發(fā)生在放療至50.4 Gy之前。也有研究[5]嘗試采用近距離治療進行推量。結果顯示危及生命的不良反應發(fā)生率為24%，包括6例氣管食管瘺及10%的患者死亡，作者建議采用這種治療方案時應格外謹慎。

歐亞地區(qū)更傾向于高劑量放療，通常為60 Gy(1.8～2 Gy/次)，而在美國仍將50～50.4 Gy(1.8～2 Gy/次)作為外照射的標準劑量。遺憾的是這種治療方式局部區(qū)域復發(fā)率相對較高。這表明目前的劑量不足以控制局部區(qū)域病變，如果周圍正常組織的不良反應能夠進一步降低的話，實施劑量遞增應是有前景的方向。

1.2 對正常組織嚴格限量 食管癌放化療時一定要注意正常組織的耐受性。根據原發(fā)腫瘤的位置不同，對相應的危及器官進行劑量限制是非常必要的。除了V20外，V5預測同步放化療后放射性肺損傷的價值也較大。另外降低肺平均劑量也有助于降低放射性肺損傷的發(fā)生率。前后野對穿照射時肺受量最低，但是心臟及脊髓受量會增高。有研究顯示心臟V25低于10%時能夠降低遠期心臟相關性死亡率[6]。根治性放化療后較為常見的近期并發(fā)癥為心包炎，發(fā)生率約為20%～40%，中位發(fā)病時間約為5個月。研究發(fā)現(xiàn)心包炎的發(fā)生率與V30密切相關[7]，當心包V30低于45%時放療后心包炎發(fā)生率為13%，而超過45%后發(fā)生率為73%。

1.3 采用先進的技術 劑量學分析表明調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)對食管癌有潛在益處。IMRT優(yōu)勢包括能提高靶區(qū)均勻性，避免危及器官超量，并有可能實現(xiàn)劑量遞增。一個劑量學分析[8]顯示10個經三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)的患者，采用IMRT重新計劃設計，肺V10下降了10%，肺V20下降了5%，肺的平均劑量下降了2.5 Gy。另一項劑量學研究[9]比較了5野IMRT與4野3D-CRT的治療計劃，發(fā)現(xiàn)IMRT能使心臟平均劑量、V30及右側冠狀動脈受量明顯下降。容積弧形調強放療((volumetric intensity modulated arc therapy,VMAT)在機架旋轉時也能進行適形野或調強野照射，有研究[10]顯示VMAT能夠明顯降低心臟V30(P=0.02)。

質子調強放療(intensity modulate proton therapy，IMPT)對于食管癌也具有明顯的理論優(yōu)勢，其陡峭的劑量跌落能減低重要器官的劑量，并且能夠進行劑量遞增而不明顯增加危及器官的劑量。一項劑量學研究[11]對遠端食管癌患者行IMPT計劃，采用不同角度的射野設計與IMRT計劃進行比較。IMPT計劃均優(yōu)于IMRT。前后野能更好地保護肺組織最好，斜野保護心臟最有優(yōu)勢。并且采用IMPT計劃有可能實施高劑量同步推量放療。

IMRT及IMPT目前在食管癌的治療方面，大多局限于劑量學及理論上的優(yōu)勢，真正的臨床獲益目前尚不明確，期待大規(guī)模隨機研究的驗證。

1.4 合理地縮小照射野 食管的淋巴引流非常廣泛，在引流至淋巴結之前可以沿整個食管縱行播散。以前一般采用較大的照射野以期包括全部的危險區(qū)域。目前食管癌放療通常不進行預防性照射。然而由于手術方式不同及很難清掃上縱隔、鎖骨上區(qū)域等原因，則可根據原發(fā)腫瘤部位酌情進行預防性照射。有研究[2]顯示，對于下段食管及胃食管結合部的患者，沒有進行腹腔淋巴結預防性照射而單純清掃術后局部復發(fā)率僅為3.8%。根治性放化療后局部復發(fā)大多發(fā)生在原發(fā)腫瘤區(qū)域內。Button等[12]分析了誘導化療后行同步放化療的復發(fā)模式，放療劑量為50 Gy/25次。中位隨訪18個月后發(fā)現(xiàn)有61%的患者復發(fā)。雖然照射野的外放邊界比INT-0123研究[4]上下外放的5 cm要小，但是96%的局部區(qū)域復發(fā)發(fā)生在照射野內。因此大的照射野不能降低局部復發(fā)率。

盡管有許多研究采用更小的照射野，但是目前RTOG推薦CTV的外放邊界為上下4 cm，軸向外放1.0～1.5 cm，PTV的外放邊界為均勻外放0.5～1.0 cm。而國內大部分單位推薦CTV的上下外放3 cm，軸向外放0.5～0.8 cm，PTV的外放則根據各單位的實際情況。在臨床實踐中，靶區(qū)的外放要根據疾病分期、動度控制及擺位準確性等各方面進行權衡。

一些先進的檢查手段有助于更好地確定GTV以及外放更小的邊界。CT與PET融合圖像有助于確定病變范圍[13]。在臨床實踐中，可以聯(lián)合多種診斷方法(如超聲內鏡、PET-CT等)，一般應以病變范圍最大的來確定GTV的大小。

2 增加療效的措施

2.1 選擇合理的化療方案 增加放化療療效的重要一點就是選擇最合理的化療藥物。早期的術前放化療與單純手術的陽性結果研究是采用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類為基礎的化療。最近，有研究[2]采用紫杉醇加卡鉑術前放化療與單純手術相比提高了總生存(分別為49及24個月,P=0.003)及R0切除率(分別為92%及69%,P<0.001)。隨著許多研究的結果公布使紫杉類藥物應用越來越普遍。但是有一回顧性研究[14]顯示含紫杉類方案并沒有優(yōu)于傳統(tǒng)方案，需要進行頭對頭的前瞻性研究。

2.2 PET指導下的治療 在食管癌治療中，優(yōu)化放化療策略的另一個重要方面是篩選最有可能獲益的患者，可根據PET顯示的早期消退率來調整治療方式。Weber等[15]發(fā)現(xiàn)化療2周后PET有反應的患者病理完全緩解率較高(分別為53%及15%,P<0.01)，疾病進展及復發(fā)時間較長(P=0.01)，并且生存率較高。這個研究認為SUV最大值下降35%為最佳界值。另外還有多個研究[16-19]認為根據PET早期反應進行個體化治療是可行的。

在聯(lián)合放化療期間出現(xiàn)的PET早期反應意義不大，放療誘導的非特異性炎性反應會導致SUV攝取。因此不能通過早期PET反應來篩選需提前停止放化療的患者[20-21]。在一些研究[22-23]中顯示放化療完成后的PET反應是重要的預后因素。MUNICON Ⅱ研究[24]分析新輔助放化療的PET反應，結果顯示無反應者沒有達到病理完全緩解的。另有一個研究[25]發(fā)現(xiàn)放化療后SUV最大值≤4.6的患者再進行手術并沒有明顯提高生存率及無疾病無進展生存率。

2.3 腫瘤預測標志物 某些基因產物的表達可一定程度上預測放化療的療效。切除修復交叉互補基因(excision repair cross-complementation group 1，ERCC-1)蛋白的功能是通過核苷酸切除途徑修復鉑類藥物引起的DNA損傷。有研究[26]顯示與接受單純手術治療的患者相比，術前接受含鉑藥物放化療的ERCC-1陰性患者的無事件生存時間及總生存更長。然而ERCC-1陽性的患者術前放化療并沒有獲益。SWOG S0353研究[27]顯示當ERCC-1界值超過1.7時，患者 2 a 總生存率及無進展生存率均明顯下降。

2.4 靶向藥物的應用 已經證明HER-2擴增的食管腺癌患者生存率會下降[28]。理論上同步放化療聯(lián)合抗HER-2治療會提高食管腺癌的療效，然而結果卻令人失望。近期發(fā)表的2項Ⅲ期研究的結果顯示西妥昔單抗[29]及帕尼單抗[30]對局部晚期胃癌及食管腺癌無獲益。可見，目前靶向藥物在食管癌的治療中并沒有發(fā)揮重大的作用，特別是對于食管鱗癌，更沒有可靠的證據支持，下一步期待篩選其他的靶向藥物來提高食管癌的療效。

3 小結

對于局部晚期食管癌新輔助或根治性同步放化療是標準的治療策略。而放療劑量、放療技術及化療方案的優(yōu)化對于治療獲益是非常必要的。IMRT及IMPT可作為減少不良反應主要方式。同樣，選擇合適的腫瘤預測標志物可篩選出更能從放化療獲益的患者，而獲益較少的患者應盡量避免不良反應較重的聯(lián)合治療方案。PET療效預測是一個很有前景的領域，使放化療的實施更加個體化。雖然目前有較多的同步放化療優(yōu)化策略，但是還有很多工作需要去做，使食管癌放化療的治療獲益最大化。

[1] Tepper J,Krasna MJ,Niedzwiecki D,et al.Phase Ⅲ trial of trimodality therapy with cisplatin,fluorouracil,radiotherapy,and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781[J].J Clin Oncol,2008，26(7):1086-1092.

[2] van Hagen P,Hulshof MC,van Lanschot JJ,et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer[J].N Engl J Med,2012,366(22):2074-2084.

[3] Gebski V,Burmeister B,Smithers BM,et al.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis[J].Lancet Oncol,2007，8(3):226-234.

[4] Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase Ⅲ trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002，20(5):1167-1174.

[5] Gaspar LE,Winter K,Kocha WI,et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of external beam radiation,brachytherapy,and concurrent chemotherapy for patients with localized carcinoma of the esophagus (Radiation Therapy Oncology Group Study 9207): final report[J].Cancer,2000，88(5):988-995.

[6] Gagliardi G,Constine LS,Moiseenko V,et al.Radiation dose-volume effects in the heart[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(3 Suppl):S77-S85.

[7] Wei X,Liu HH,Tucker SL,et al.Risk factors for pericardial effusion in inoperable esophageal cancer patients treated with definitive chemoradiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(3):707-714.

[8] Chandra A,Guerrero TM,Liu HH,et al.Feasibility of using intensity-modulated radiotherapy to improve lung sparing in treatment planning for distalesophageal cancer[J].Radiother Oncol,2005,77(3):247-223.

[9] Kole TP,Aghayere O,Kwah J,et al.Comparison of heart and coronary artery doses associated with intensity-modulated radiotherapy versus three-dimensional conformal radiotherapy for distal esophageal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012，83(5):1580-1586.

[10]Hawkins MA,Bedford JL,Warrington AP,et al.Volumetric modulated arc therapy planning for distal oesophageal malignancies[J].Br J Radiol,2012,85(1009):44-52.

[11]Welsh J,Gomez D,Palmer MB,et al.Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011，81(5):1336-1342.

[12]Button MR,Morgan CA,Croydon ES,et al.Study to determine adequate margins in radiotherapy planning for esophageal carcinoma by detailing patterns of recurrence after definitive chemoradiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,73(3):818-823.

[13]Moureau-Zabotto L,Touboul E,Lerouge D,et al.Impact of CT and 18F-deoxyglucose positron emission tomography image fusion for conformal radiotherapy in esophageal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,63(2):340-345.

[14]Kelsey CR,Chino JP,Willett CG,et al.Paclitaxel-based chemoradiotherapy in the treatment of patients with operable esophageal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,69(3):770-776.

[15]Weber WA,Ott K,Becker K,et al.Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging[J].J Clin Oncol,2001,19(12):3058-3065.

[16]Ott K,Weber WA,Lordick F,et al.Metabolic imaging predicts response,survival,and recurrence in adenocarcinomas of the esophagogastric junction[J].J Clin Oncol,2006,24(29):4692-4698.

[17]Ilson DH,Minsky BD,Ku GY,et al.Phase 2 trial of induction and concurrent chemoradiotherapy with weekly irinotecan and cisplatin followed by surgery for esophageal cancer[J].Cancer,2012,118(11):2820-2827.

[18]Kauppi JT,Oksala N,Salo JA,et al.Locally advanced esophageal adenocarcinoma: response to neoadjuvant chemotherapy and survival predicted by ([18F])FDG-PET/CT[J].Acta Oncol,2012,51(5):636-644.

[19]Lordick F,Ott K,Krause BJ,et al.PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase Ⅱ trial[J].Lancet Oncol,2007,8(9):797-805.

[20]van Heijl M,Omloo JM,van Berge Henegouwen MI,et al.Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for evaluating early response during neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with potentially curable esophageal cancer[J].Ann Surg,2011，253(1):56-63.

[21]Wieder HA,Brücher BL,Zimmermann F,et al.Time course of tumor metabolic activity during chemoradiotherapy of esophageal squamous cell carcinoma and response to treatment[J].J Clin Oncol,2004,22(5):900-908.

[22]Downey RJ,Akhurst T,Ilson D,et al.Whole body 18FDG-PET and the response of esophageal cancer to induction therapy: results of a prospective trial[J].J Clin Oncol,2003，21(3):428-432.

[23]Flamen P,Van Cutsem E,Lerut A,et al.Positron emission tomography for assessment of the response to induction radiochemotherapy in locally advanced oesophageal cancer[J].Ann Oncol,2002,13(3):361-368.

[24]zum Büschenfelde CM,Herrmann K,Schuster T,et al.(18)F-FDG PET-guided salvage neoadjuvant radiochemotherapy of adenocarcinoma of the esophagogastric junction: the MUNICON Ⅱ trial[J].J Nucl Med,2011，52(8):1189-1196.

[25]Murthy SB,Patnana SV,Xiao L,et al.The standardized uptake value of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after chemoradiation and clinical outcome in patients with localized gastroesophageal carcinoma[J].Oncology,2010，78(5/6):316-322.

[26]Kim MK,Cho KJ,Kwon GY,et al.Patients with ERCC1-negative locally advanced esophageal cancers may benefit from preoperative chemoradiotherapy[J].Clin Cancer Res,2008，14(13):4225-4231.

[27]Leichman LP,Goldman BH,Bohanes PO,et al.S0356: a phase Ⅱ clinical and prospective molecular trial with oxaliplatin,fluorouracil,and external-beam radiation therapy before surgery for patients with esophageal adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2011，29(34):4555-4560.

[28]Brien TP,Odze RD,Sheehan CE,et al.HER-2/neu gene amplification by FISH predicts poor survival in Barrett's esophagus-associated adenocarcinoma[J].Hum Pathol,2000,31(1):35-39.

[29]Lordick F,Kang YK,Chung HC,et al.Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised,open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(6):490-499.

[30]Waddell T,Chau I,Cunningham D,et al.Epirubicin,oxaliplatin,and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised,open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(6):481-489.

泰安市科技發(fā)展計劃項目(編號：2015NS1127)

毛文奎(1966-)，男，學士，主任醫(yī)師，主要從事食管癌放化療研究。E-mail：maowenkui@csco.org.cn

黃德波(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事食管癌放化療研究。E-mail：hdbysfl@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.032

R735.1；R730.58

A

1673-5412(2016)06-0549-04

2016-01-13)