張 蓉， 裴 波， 李 明， 陳德滇

綜述與講座

三陰性乳腺癌含鉑類新輔助化療的研究進(jìn)展

張 蓉， 裴 波， 李 明， 陳德滇

乳腺癌居于我國女性惡性腫瘤的首位，其中三陰性乳腺癌占15%～20%。三陰性乳腺癌由于不表達(dá)雌激素受體(estrogen receptor，ER) 、孕激素受體(progesterone receptor，PR) 和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)，因此不能獲益于內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗的靶向治療。目前主要的治療方法是化療，并推薦以蒽環(huán)及紫杉類化療方案為主，但其預(yù)后并沒有得到很好的改善。含鉑類化療方案可明顯提高三陰性乳腺癌患者的PCR，延長患者的無病生存期及總生存期，改善預(yù)后。作者對目前三陰性乳腺癌含鉑類新輔助化療方案的研究進(jìn)展予以綜述，希望為臨床制定三陰性乳腺癌的新輔助化療方案提供參考。

三陰性乳腺癌； 新輔助化療； 鉑類化療； 進(jìn)展

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤的25%[1]。在我國，其標(biāo)化發(fā)病率為37.86/10萬，標(biāo)化死亡率為9.21/10萬[2]?；诜肿颖硇?，乳腺癌一般被分為4種亞型：Luminal型、HER2過表達(dá)型、基底樣型(basal like breast cancer，BLBC)、正常組織樣型[3]。基因表達(dá)分析表明三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的分子分型大約有70%～90%與基底細(xì)胞樣型重復(fù)，但并不是所有TNBC可以定義為BLBC，事實(shí)上，少數(shù)BLBC患者也表達(dá)雌激素受體及HER2[4]。

三陰性乳腺癌是指雌激素受體(estrogen receptor，ER) 、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 均為陰性的乳腺癌[5]，約占所有乳腺癌病理類型的15%～20%[6]。研究表明，TNBC多發(fā)生在絕經(jīng)前期女性，不同種族的TNBC患者比例并不相同，尤其多發(fā)于非洲裔美國婦女，約占39%[7]。

由于TNBC缺乏ER、PR、HER2的表達(dá)的靶點(diǎn)，所以不能獲益于內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療。與其他類型乳腺癌相比，TNBC具有預(yù)后差、侵襲性強(qiáng)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高等特點(diǎn)[8]，在2015年ASCO會議上，有關(guān)三陰性乳腺癌(含化療和局部治療)9個口頭報告中就有5個重要的臨床研究，主要集中在化療方面[9]。其中，新輔助化療在TNBC治療上具有十分重要的作用，并為研究的熱點(diǎn)。

1 TNBC患者新輔助化療的重要性

隨著新輔助化療相關(guān)研究的深入及臨床應(yīng)用的廣泛推廣，其在乳腺癌治療中的價值已獲得認(rèn)同。新輔助化療可消滅微小轉(zhuǎn)移灶，縮小腫瘤，降低分期，增加保乳治療的機(jī)會。其中，在TNBC的治療中，新輔助化療的作用尤為顯著，三陰性乳腺癌比非三陰性乳腺癌反應(yīng)更敏感，PCR率更高。LIEDTKE等[10]對1 118例(TNBC 255例)進(jìn)行新輔助化療的乳腺癌患者的療效進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌較非三陰性乳腺癌有更高的病理完全緩解率(22%vs.11%，P=0.034)。而病理完全緩解與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，未達(dá)到PCR的患者5年復(fù)發(fā)率明顯增加[11]。可見，新輔助化療對乳腺癌患者尤其是TNBC患者的重要性。

2 TNBC含鉑類新輔助化療的療效

目前，對于TNBC的新輔助化療方案，仍以蒽環(huán)類、紫杉類以及環(huán)磷酰胺等為基礎(chǔ)的化療方案為多見。近年來大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，TNBC對以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案敏感，并且證明其敏感性甚至高于其他亞型。但同時，一些追蹤報道發(fā)現(xiàn)TNBC對蒽環(huán)類及紫杉類的高敏感性并沒有像人們期望的那樣帶來良好的臨床預(yù)后，很多患者由于長期使用很快產(chǎn)生耐藥。因此這促使了越來越多的臨床及科研工作者探究更為有效的方案，其中，含鉑類方案是近幾年研究較多且療效顯著的方案，它作用于TNBC的機(jī)理是導(dǎo)致DNA 損傷，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與DNA 交叉聯(lián)結(jié)，從而干擾了乳腺癌細(xì)胞的DNA 復(fù)制。TNBC中BRCA1 基因突變率達(dá)80%～90%[12]。BRCA1基因與DNA 修復(fù)通路密切相關(guān)，該基因發(fā)生突變后不能激活S期和G2/M期細(xì)胞DNA損傷檢測點(diǎn)及后續(xù)的DNA 損傷修復(fù)機(jī)制，從而導(dǎo)致腫瘤對于作用于DNA的化療藥物保持敏感[13]。以下將從順鉑、卡鉑等含鉑類化療方案對TNBC的療效展開論述。

2.1 順鉑(DDP) DDP屬于廣譜抗腫瘤藥物，作用似烷化劑，主要作用靶點(diǎn)為DNA，其能和腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行有效的結(jié)合，從而構(gòu)成一種交叉鏈結(jié)構(gòu)，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞DNA的作用進(jìn)行破壞，避免其不斷復(fù)制，并在1978年被批準(zhǔn)成為抗癌藥物。有報道稱順鉑單藥治療三陰性乳腺癌有效率為50%[14]，并且被作為晚期乳腺癌的一線藥物[15]。但隨著更多較好的藥物的上市，順鉑慢慢被人們遺忘。之后，鉑類化療藥物在乳腺癌中的作用隨著波蘭的一篇報道[16]再次引起了人們的重視。在對25例BRCA1突變的乳腺癌患者(80%是TNBC)新輔助化療的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4周期順鉑單藥(75 mg/m2，21天)化療后，PCR高達(dá)72%。在這篇振奮人心的報道之后，國內(nèi)外的學(xué)者對順鉑應(yīng)用于三性乳腺癌的新輔助治療的研究大量展開。

SIROHI等[17]通過對328例均接受以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療方案的乳腺癌患者(TNBC占62例)進(jìn)行回顧性分析，最終得出結(jié)論：新輔助化療組TNBC與其他類型相比CR為88% vs.51%，P=0.005；對于晚期乳腺癌，總緩解率二者相比為41% vs.31%，P=0.300；TNBC可延長總生存期6個月，其他類型為4個月，P=0.050。STAUDACHER等[18]回顧性分析了法國巴黎居里研究所2000年至2008年143例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中TNBC 93例，均接受了含順鉑的化療，中位隨訪44個月，中位OS為11個月，中位PFS為5個月，其中TNBC患者PCR為33.3%，非TNBC患者為22%，P=0.100。ALBA等[19]報道了一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，TNBC應(yīng)用鉑類聯(lián)合蒽環(huán)類和(或)紫杉醇進(jìn)行新輔助化療，PCR為30%～62%。初步結(jié)果證實(shí)聯(lián)合鉑類的新輔助化療可以改善TNBC的PCR，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國內(nèi)也有多項(xiàng)研究表明含順鉑方案可明顯改善患者預(yù)后。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春等[20]比較了含順鉑方案和無鉑類方案治療三陰性乳腺癌的療效，其中含鉑類方案組中位PFS為7.73個月，無鉑類的紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案組中位PFS為6.47個月。順鉑+吉西他濱組不劣于甚至優(yōu)于紫杉醇+吉西他濱組，并且這兩種方案在副反應(yīng)上有差異(P<0.05)。袁松林等[21]對110例對蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者序貫順鉑聯(lián)合多西他賽方案的臨床資料進(jìn)行回顧與分析，結(jié)果顯示總有效率為59.1%(65/110)，其中CR為25.5%(28/110)， PR為33.6%(37/110)， PCR為22例(20.0%)，三陰組的PCR 12例(39.4%)明顯高于非三陰組的PCR 10例(12.9%)(P=0.0042) 。田新慶等[22]的研究應(yīng)用順鉑聯(lián)合吉西他濱治療72例對蒽環(huán)類或紫杉類耐藥的晚期TNBC患者，得到了相似的結(jié)論，總有效率為41.7%(30/72)，中位疾病進(jìn)展時間為5.3個月。這些研究均顯示了含順鉑方案在治療TNBC方面有較好的療效。

2.2 卡鉑(CBP) CBP為第二代鉑類抗癌藥，具有順鉑同樣的生化特性，主要引起DNA鏈間交叉連接而影響其合成，以抑制癌細(xì)胞。但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性尤其是胃腸道反應(yīng)明顯低于DDP。CHEN等[23]通過對2007年12月至2008年12月的107例乳腺癌患者新輔助化療[紫杉醇80 mg/m2，卡鉑藥時曲線下面積(area under curve ，AUC)=2，第1、8、15天，4周重復(fù)]療效的分析發(fā)現(xiàn)：21例患者達(dá)到PCR(19.4%)，其中三陰性乳腺癌患者有更高的PCR。CHANG等[24]對74例乳腺癌患者(TNBC 11例)進(jìn)行回顧性分析，應(yīng)用多西他賽加卡鉑新輔助化療4周期，間隔期21天，HER2陽性患者加用曲妥珠單抗，術(shù)后繼續(xù)4周期TC方案，最終TNBC患者cCR為45.4%，所有患者PCR為26.8%，而TNBC患者達(dá)54.6%，P=0.0126。KIM等[25]對45例病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌的TNBC進(jìn)行Ⅱ期臨床分析，發(fā)現(xiàn)使用貝伐珠單抗(15 mg/m2)聯(lián)合多西他賽(75 mg/m2)和卡鉑(AUC=5)間隔21天方案，6周期新輔助化療后，患者PCR達(dá)42%，且不良反應(yīng)小，術(shù)后并發(fā)癥少。在2013年ASCO會議上，一項(xiàng)TNBC新輔化療研究報道了接受卡鉑的患者PCR為59%，沒有卡鉑組的為38%[26]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，卡鉑還在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中顯示了較好的療效，COWHERD等[27]應(yīng)用卡鉑聯(lián)合紫杉醇及帕尼單抗治療14例有臟器轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌，結(jié)果顯示總有效率達(dá)到46%，中位疾病進(jìn)展時間為3.6個月。

3 TNBC含鉑類新輔助化療方案中鉑類藥物的選擇

盡管含鉑類新輔助化療方案的療效已在較多研究中得到證實(shí)，但目前應(yīng)用于新輔助化療的最佳鉑類藥物仍無定論。HURLEY等[28]在一項(xiàng)納入了144例局部晚期的TNBC患者均接受含鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療的研究中發(fā)現(xiàn)，在OS及PFS方面，使用順鉑較卡鉑有更好的療效。但PETRELLI等[29]的研究得出了與此相反的結(jié)論，他們以卡鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療方案用于臨床實(shí)踐，在8個選擇順鉑的研究結(jié)果顯示PCR為41.9%，劣于以卡鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療的46%。因此，應(yīng)用于TNBC的最佳鉑類藥物還有待進(jìn)一步探究。

4 含鉑類方案治療TNBC的療效預(yù)測

隨著含鉑類方案在乳腺癌中日益廣泛的運(yùn)用，含鉑類方案在治療TNBC中的療效預(yù)測越來越受關(guān)注。CALHOUN等[30]研究發(fā)現(xiàn)，對順鉑敏感的TNBC患者，P53陽性表達(dá)率低，P53基因的表達(dá)與TNBC患者對順鉑的敏感性呈負(fù)相關(guān)。因此，P53可能是鉑類治療TNBC療效的潛在預(yù)測因子。此外，有研究表明，BRCA1和BRCA2突變狀態(tài)是鉑類治療TNBC的又一個重要的潛在生物標(biāo)志物[31]。療效預(yù)測因子對個體化的TNBC新輔助化療方案的制定非常關(guān)鍵，目前有關(guān)含鉑類方案用于TNBC新輔助化療療效的預(yù)測多為小樣本的回顧性研究，迫切需要大樣本、多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

三陰性乳腺癌的預(yù)后在幾種類型中是較差的。但在新輔助化療中TNBC擁有較高的PCR，患者能獲得更好的預(yù)后，也能增加保乳的機(jī)會。盡管蒽環(huán)類和(或)紫杉類為基礎(chǔ)的化療是目前新輔助化療的主要選擇，但大量臨床數(shù)據(jù)表明，含鉑類方案在TNBC 的治療中擁有更大的潛力，相對于其他方案，其PCR率更高，無病生存期也更長，含鉑類化療方案有可能成為TNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前很多探索鉑類對于TNBC可能療效的臨床試驗(yàn)正在開展，希望為TNBC的臨床治療提供足夠的證據(jù)。相信隨著研究的深入及臨床應(yīng)用的推廣，含鉑方案組合將會為三陰乳腺癌的治療帶來新的希望。

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云南省自然科學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金資助項(xiàng)目(2011FB207)

650118 云南 昆明，云南省腫瘤醫(yī)院 乳腺病科(張 蓉，李 明，陳德滇)；650500 云南 昆明，

昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院(裴 波)

張 蓉，女，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事乳腺腫瘤的研究與診治，E-mail：zhangrongmed@163.com

陳德滇，男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事乳腺腫瘤的綜合診治工作，開展乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床

方面的研究，E-mail：chendedian2006@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.013

1674-4136(2015)06-0043-05

2015-05-19] [本文編輯：李 慶]