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通過(guò)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)?zāi)芰ㄔO(shè)促進(jìn)新型耐多藥結(jié)核病治療藥物的研發(fā)

Tupasi T, Gupta R, Danilovits M, et al. Building clinical trial capacity to develop a new treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Bull World Health Organ, 2016, 94(2):147-152.

絕大多數(shù)MDR-TB患者生活在低收入國(guó)家，因此，需要在這些資源匱乏地區(qū)對(duì)用于治療MDR-TB的新藥進(jìn)行評(píng)估。然而，這些地區(qū)對(duì)開(kāi)展以新藥注冊(cè)為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)的能力常常不足，達(dá)不到人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)標(biāo)準(zhǔn)，需要通過(guò)加強(qiáng)能力建設(shè)來(lái)幫助其勝任此類(lèi)研究工作。Thelma等描述了如何以治療MDR-TB新藥德拉馬尼的注冊(cè)臨床試驗(yàn)為契機(jī)，實(shí)施臨床試驗(yàn)?zāi)芰ㄔO(shè)計(jì)劃。

德拉馬尼臨床試驗(yàn)自2008年5月開(kāi)始，持續(xù)至2012年5月，在9個(gè)國(guó)家(中國(guó)、埃及、愛(ài)沙尼亞、日本、拉脫維亞、秘魯、菲律賓、韓國(guó)和美國(guó))的17個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)實(shí)施(其中80%的試驗(yàn)點(diǎn)分布在資源匱乏地區(qū))，共計(jì)納入481例MDR-TB患者。臨床試驗(yàn)期間實(shí)施的能力建設(shè)計(jì)劃包含以下四部分內(nèi)容：(1)臨床試驗(yàn)點(diǎn)確定和需求評(píng)估。臨床試驗(yàn)合作伙伴聯(lián)合成立了一個(gè)由臨床試驗(yàn)管理、公共衛(wèi)生和MDR-TB臨床專(zhuān)家等組成的多學(xué)科現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估組。該評(píng)估組的工作目標(biāo)包括：確定候選臨床試驗(yàn)點(diǎn)，主要是資源匱乏地區(qū)的試驗(yàn)點(diǎn)；通過(guò)分析明確每個(gè)候選試驗(yàn)點(diǎn)特定的能力建設(shè)需求，綜合判定候選試驗(yàn)點(diǎn)成功實(shí)施德拉馬尼臨床試驗(yàn)的可能性，并確定是否入選。(2)確保入選的臨床試驗(yàn)點(diǎn)遵循ICH-GCP規(guī)范開(kāi)展臨床試驗(yàn)。首先，10個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的研究人員缺乏實(shí)施此類(lèi)臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，需要給予額外幫助。第二，所有試驗(yàn)點(diǎn)的人員均需要提高能力和接受培訓(xùn)。為了不影響其常規(guī)臨床工作，額外聘用了醫(yī)生、護(hù)士及管理人員。對(duì)參與臨床試驗(yàn)的所有相關(guān)人員進(jìn)行了ICH-GCP培訓(xùn)。在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，對(duì)各個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的相關(guān)人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)。通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)訪問(wèn)和查閱所有的監(jiān)察督導(dǎo)報(bào)告，在試驗(yàn)全程對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行定期評(píng)估。第三，額外聘用實(shí)驗(yàn)室人員，要求使用相同的實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，按照標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室操作。此外，通過(guò)對(duì)試驗(yàn)點(diǎn)設(shè)施的翻新改造、提供實(shí)驗(yàn)室短缺設(shè)備和物品，以及采取更好的感染控制措施等來(lái)提升試驗(yàn)點(diǎn)的能力。試驗(yàn)點(diǎn)所有相關(guān)人員均接受了使用N95或同等醫(yī)用防護(hù)口罩的培訓(xùn)，并提供了必要的個(gè)人防護(hù)設(shè)備。第四，確保實(shí)施方案要求的特定二線(xiàn)抗結(jié)核藥品的供應(yīng)。(3)建立臨床試驗(yàn)管理團(tuán)隊(duì)。在臨床試驗(yàn)全程，管理團(tuán)隊(duì)與每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)召開(kāi)多次面對(duì)面會(huì)議，對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及個(gè)人進(jìn)行指導(dǎo)。此外，為每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)指派1名具有豐富臨床試驗(yàn)監(jiān)察和項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)的區(qū)域負(fù)責(zé)人，每2周與合作各方召開(kāi)1次電話(huà)會(huì)議。這些措施促進(jìn)了管理團(tuán)隊(duì)與當(dāng)?shù)嘏R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間的溝通，有助于確保不同國(guó)家數(shù)據(jù)的可比性。(4)提升對(duì)全球和地方在藥品監(jiān)管方面的了解。例如，臨床試驗(yàn)方案的審核與批準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)藥品的海關(guān)清關(guān)，以及ICH-GCP標(biāo)準(zhǔn)依從性等。

研究結(jié)果顯示，通過(guò)實(shí)施該能力建設(shè)計(jì)劃，當(dāng)時(shí)被納入該計(jì)劃的所有試驗(yàn)點(diǎn)現(xiàn)均已具備開(kāi)展以新藥注冊(cè)為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)?zāi)芰Γ踩〉昧巳缦陆?jīng)驗(yàn)：第一，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估顯示，滿(mǎn)足MDR-TB管理國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)點(diǎn)很適合做臨床試驗(yàn)。第二，需要在能力建設(shè)方面做出相當(dāng)大的努力，包括在不良事件監(jiān)測(cè)與管理，獲得和維護(hù)完整、準(zhǔn)確、保密的醫(yī)療記錄，以及確保受試患者服用全部劑量研究藥品等方面的培訓(xùn)。第三，加強(qiáng)能力建設(shè)有助于解決MDR-TB臨床和實(shí)施性研究?jī)?yōu)先領(lǐng)域的有關(guān)問(wèn)題。第四，應(yīng)充分了解當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管部門(mén)及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)方案的審批流程。

通過(guò)研究，作者認(rèn)為在資源匱乏地區(qū)開(kāi)展以新藥注冊(cè)為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)，除了傳統(tǒng)意義上的加強(qiáng)研究能力之外，還需要付出更多努力，特別是要在關(guān)鍵步驟上(例如研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)安全和監(jiān)測(cè)、試驗(yàn)實(shí)施和實(shí)驗(yàn)室服務(wù)等)提高試驗(yàn)點(diǎn)的能力，使其達(dá)到ICH-GCP標(biāo)準(zhǔn)，從而建立起持久的新藥評(píng)價(jià)基地。盡管如何使這些經(jīng)驗(yàn)得到廣泛應(yīng)用仍有待商討，但不應(yīng)只看到在這些地區(qū)所面臨的挑戰(zhàn)。正如本次研究所示，將適當(dāng)?shù)哪芰ㄔO(shè)包含在新產(chǎn)品的研發(fā)計(jì)劃之中，可能就會(huì)改變現(xiàn)狀，也為將來(lái)開(kāi)展類(lèi)似工作建立長(zhǎng)期基礎(chǔ)。希望本文針對(duì)MDR-TB新藥研發(fā)所描述的方法，能夠作為在資源匱乏地區(qū)建立高質(zhì)量臨床試驗(yàn)點(diǎn)的可行路線(xiàn)圖。

大冢制藥研發(fā)(北京)有限公司

王雪靜 編譯

(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.003

2016-04-12)