嵇碧瑩，徐運(yùn)

卒中成為我國(guó)第一大致殘及致死疾病，近年來(lái)逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。缺血性卒中最終由于血管狹窄或閉塞引起，因此通過(guò)各種手段在有效時(shí)間窗內(nèi)重新恢復(fù)或開(kāi)通病變血管，實(shí)現(xiàn)缺血腦組織的再灌注是治療的關(guān)鍵。靜脈溶栓是目前最為公認(rèn)和有效的治療方案，但由于溶栓時(shí)間窗較窄以及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)大，其臨床應(yīng)用受到限制。而動(dòng)脈溶栓和動(dòng)脈取栓等技術(shù)彌補(bǔ)了靜脈溶栓的部分不足，現(xiàn)將當(dāng)今腦血管再通技術(shù)介紹如下。

1 靜脈溶栓治療

1995年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的研究[1]首次證實(shí)了靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓，可有效地改善急性缺血性卒中預(yù)后，并為美國(guó)卒中協(xié)會(huì)的指南[2]提供證據(jù)，是早期血管再通治療重要的里程碑。當(dāng)時(shí)rt-PA溶栓的治療時(shí)間窗為3 h，2009年歐洲急性卒中多中心研究（the European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS Ⅲ）成功地將治療時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5 h[3]。我國(guó)九五攻關(guān)計(jì)劃研究證明，尿激酶對(duì)急性缺血性腦卒中6 h溶栓有效且安全性好[4]，為我國(guó)的急性腦血管病治療指南所采用[5]，除了rt-PA外，替奈普酶作為rt-PA的突變體，溶栓能力更強(qiáng)，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，具有很好的應(yīng)用前景[6-7]。

靜脈溶栓血管再通率為30%～92%[8]，癥狀性腦出血為1.7%～8.8%[9]。溶栓前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估和溶栓前后是否聯(lián)合腦保護(hù)劑治療是目前研究的重點(diǎn)，目前尚無(wú)公認(rèn)的評(píng)估方法來(lái)指導(dǎo)溶栓[10]，多個(gè)單中心小樣本研究顯示[11-14]，溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療能夠顯著增加血管再通率，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后（早期血管再通率由11.8%提高到56.5%，恢復(fù)良好的比例由45.5%提高到80.1%）。

2 血管內(nèi)治療

雖然靜脈溶栓是急性缺血性卒中治療的重要手段，但由于治療時(shí)間窗窄、存在大血管阻塞或有靜脈溶栓禁忌證等，大部分患者往往不能從中獲益。近年來(lái)隨著介入技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治療提供了一種新的選擇。血管內(nèi)治療分為藥物性再通及機(jī)械性再通，前者包括動(dòng)脈溶栓及動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓，而血管內(nèi)機(jī)械再通治療是近幾年血管再通研究的熱點(diǎn)，從起初的低谷到現(xiàn)在多個(gè)臨床研究的認(rèn)可，血管內(nèi)機(jī)械治療成了急性缺血性卒中治療中最具有前景的治療手段之一，包括血管腔內(nèi)成形術(shù)、支架成形術(shù)、機(jī)械碎栓和橋接治療等。

2.1 藥物性再通

2.1.1 動(dòng)脈溶栓 動(dòng)脈溶栓通過(guò)導(dǎo)管直接將溶栓藥物輸送至栓子內(nèi)部或栓子附近，以達(dá)到提高局部溶栓藥物濃度的目的，能有效地針對(duì)病變血管提高血管再通率。急性大腦中動(dòng)脈閉塞動(dòng)脈內(nèi)使用重組尿激酶研究（Recombinant Pro-urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke，PROACT）Ⅰ/Ⅱ，對(duì)發(fā)病6 h以?xún)?nèi)的急性缺血性卒中患者動(dòng)脈使用rt-PA治療，雖然顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)由2%增加到10%，但溶栓療效明顯增強(qiáng)，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分≤2分的患者由25%增加到40%，血管再通率由18%提高到66%且不增加整體死亡率[15-16]。Lee對(duì)多項(xiàng)動(dòng)脈溶栓相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示動(dòng)脈溶栓的優(yōu)勢(shì)在于能夠降低用藥劑量，提高再通率，改善臨床預(yù)后，并且能減少顱內(nèi)和全身出血并發(fā)癥，雖增加顱內(nèi)出血率但不增加死亡率。由于技術(shù)和設(shè)備要求高，難以在基層醫(yī)院開(kāi)展[17]。

2.1.2 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓是指患者在4.5 h時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療的同時(shí)，行數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）并根據(jù)血管閉塞情況加用動(dòng)脈溶栓的一種治療措施。既能避免單純動(dòng)脈溶栓導(dǎo)致的院內(nèi)時(shí)間延誤，同時(shí)也能增加局部溶栓藥物濃度，更大程度地恢復(fù)血流供應(yīng)。卒中的介入管理（the Interventional Management of Stroke，IMS）Ⅰ研究比較了動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療與單用靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療3個(gè)月時(shí)的巴氏指數(shù)（Barthel Index，BI）明顯改善，IMS Ⅱ是在IMS Ⅰ基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，導(dǎo)管頭端設(shè)有超聲裝置，溶栓效果更佳[18-19]。Mazighi團(tuán)隊(duì)納入15項(xiàng)臨床研究，薈萃分析提示動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的總體再通率（69.6%）及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后（理想預(yù)后率為48.9%）優(yōu)于單純靜脈溶栓，并且不增加死亡率和出血率[20]。與單獨(dú)動(dòng)脈溶栓相同，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療對(duì)硬件要求高，基層醫(yī)院難以開(kāi)展，另外需要卒中治療團(tuán)隊(duì)更加快速與默契的配合。

2.2 機(jī)械性再通 部分動(dòng)脈閉塞的患者，例如大腦中動(dòng)脈的M1段閉塞等，單純采用靜脈溶栓治療血管再通率低，且存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)及一定的禁忌證，機(jī)械取栓可以作為這一部分患者實(shí)現(xiàn)血管再通優(yōu)先考慮的治療方案。機(jī)械取栓是通過(guò)血管介入的手段，將取栓裝置送至血管閉塞處，進(jìn)行機(jī)械性碎栓與取栓，以達(dá)到恢復(fù)血管再通的目的。機(jī)械取栓裝置相繼經(jīng)歷了第一代的Merci取栓裝置、Penumbra吸栓系統(tǒng)和第二代的Solitaire和Trevo支架型復(fù)流取栓裝置。多個(gè)臨床試驗(yàn)[21-22]表明，與Merci裝置相比，Solitaire血管再通率高（93.5%vs75%），Trevo成功率高（86%vs60%）。機(jī)械取栓在機(jī)械性再通中占有重要的地位。除了機(jī)械取栓外，機(jī)械性再通還包括機(jī)械血栓碎裂術(shù)、超聲輔助溶栓和激光溶栓術(shù)等。

2.3 橋接治療 橋接治療是近幾年血管再通治療的主要方向，是指在標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血管內(nèi)取栓，能進(jìn)一步恢復(fù)血管再通并改善最終預(yù)后。然而橋接治療的發(fā)展并非一帆風(fēng)順，2013年幾項(xiàng)關(guān)于橋接治療的臨床研究均提示，與單用靜脈溶栓治療比較無(wú)優(yōu)勢(shì)，這對(duì)卒中橋接治療無(wú)疑是一個(gè)沉重的打擊。隨著這兩年不斷地反思及技術(shù)上的改革，2015國(guó)際卒中大會(huì)上同時(shí)發(fā)布了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，分別是急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)臨床研究（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、小病灶的梗死核心及近端閉塞的缺血性腦卒中研究（Endovascular Treatment for Small Core and Proximal Occlusion Ischemic Stroke，ESCAPE）、延長(zhǎng)急診神經(jīng)功能缺損患者溶栓時(shí)間-動(dòng)脈內(nèi)介入治療研究（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）、血栓切除術(shù)血管內(nèi)治療的支架研究（Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME），一致以充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療較單獨(dú)靜脈溶栓更有利于改善患者預(yù)后，從而開(kāi)啟了橋接治療的新篇章，以下對(duì)這幾項(xiàng)具有跨時(shí)代意義的研究進(jìn)行簡(jiǎn)介。

世界卒中組織（World Stroke Organization，WSO）2014上公布的MR CLEAN研究[23]是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)和開(kāi)放性血管內(nèi)治療缺血性卒中的研究，入組發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性前循環(huán)卒中、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，

NIHSS）評(píng)分≥2分、年齡≥18歲的患者。結(jié)果顯示，急性缺血性卒中患者在發(fā)病6 h內(nèi)（大多數(shù)經(jīng)過(guò)靜脈t-PA溶栓治療）進(jìn)行血管內(nèi)治療獲得良好結(jié)局（3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分）的比例為32.6%（僅靜脈溶栓組為19.1%）。該研究提示，對(duì)于急性缺血性卒中患者，仍應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行靜脈rt-PA溶栓治療，若溶栓效果不好，6 h內(nèi)的前循環(huán)梗死患者建議進(jìn)一步行血管內(nèi)治療。

ESCAPE研究[24]納入前循環(huán)近端顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞，起病時(shí)間小于12 h，小梗死灶及較好的側(cè)支循環(huán)的急性缺血性腦卒中患者共316例，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，并隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)治療組和聯(lián)合血管內(nèi)治療組。該項(xiàng)研究由于兩組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有顯著性而提前終止，提示聯(lián)合血管內(nèi)治療組較標(biāo)準(zhǔn)治療組的神經(jīng)功能恢復(fù)更好（3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分的比例由29.3%增加到53.0%），并使死亡率減半（從19%降低到10.4%）。

EXTEND-IA研究[25]在10個(gè)研究中心共入組患者70例。所有研究者在溶栓前均進(jìn)行頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）灌注評(píng)估，選取頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈都有閉塞，且核心梗死體積小于70 ml的患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組和血管內(nèi)支架取栓組。研究結(jié)果顯示支架取栓組患者預(yù)后明顯優(yōu)于單用rt-PA組（3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分的比例由40%增加到71%），且兩組間死亡或癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無(wú)顯著性，總而言之，血管內(nèi)取栓能夠顯著改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后。

SWIFT PRIME研究[26]納入來(lái)自39個(gè)醫(yī)療中心的196例可在6 h內(nèi)獲得機(jī)械取栓治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)大血管前循環(huán)閉塞的急性缺血性卒中患者聯(lián)合溶栓和Solitaire FR支架取栓術(shù)治療能明顯改善遠(yuǎn)期神經(jīng)功能（3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分的比例由35%增加到60%），并且不增加出血率和死亡率。

這4項(xiàng)具有里程碑意義的血管內(nèi)治療研究的成功，關(guān)鍵在于從發(fā)病到接受治療時(shí)間的縮短，一站式CT掃描對(duì)患者的評(píng)估以及更加先進(jìn)的介入治療設(shè)備和更優(yōu)秀的治療團(tuán)隊(duì)。通過(guò)精確的影像學(xué)技術(shù)選擇合適的、能夠獲益的患者，從而較大程度地提高治療的有效性及改善患者的預(yù)后，這對(duì)于今后介入治療的發(fā)展方向是一個(gè)很重要的提示。未來(lái)對(duì)如何縮短從起病到接受治療的時(shí)間，提高卒中治療團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平與合作性是重要的關(guān)注點(diǎn)。

急性缺血性卒中患者的血管再通，除了指南推薦的使用rt-PA靜脈溶栓之外，其他血管再通方法雖現(xiàn)已取得一定成就，但仍處于探索階段。2015年靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療獲得了里程碑式的突破，這同時(shí)對(duì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的技術(shù)及團(tuán)隊(duì)合作也提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。今后血管再通這一領(lǐng)域會(huì)有更多更先進(jìn)的技術(shù)和更多大型臨床研究結(jié)果值得我們期待。

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